Саркома Юинга. Этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение, исходы, реабилитация

Определение и эпидемиология

Саркома Юинга — мелкокруглоклеточная опухоль кости и мягких тканей, определяемая слиянием гена EWSR1 с геном семейства ETS (чаще FLI1). Вторая по частоте злокачественная опухоль кости у детей (10–15 %); около 4,5 на миллион детей, пик 15 лет, мальчики чаще (1,6:1); почти в 10 раз чаще у европейцев, чем у африканцев. 80 % — в кости (таз, бедро, большеберцовая кость, рёбра), 20 % — вне кости. 20–25 % имеют метастазы при диагнозе (лёгкие ~50 %, кости ~25 %, костный мозг 13–20 %).

Этиопатогенез

Транслокация t(11;22)(q24;q12) EWSR1-FLI1 (~85 %), t(21;22) EWSR1-ERG (~10 %); почти нет других мутаций; слитный белок — аберрантный транскрипционный фактор, перепрограммирующий хроматин. Клетка происхождения — мезенхимальная стволовая или нервного гребня. Анатомия: саркома Юинга растёт в диафизе, где в костномозговом канале лежит красный костный мозг; отсюда системные признаки (лихорадка, лейкоцитоз) и псевдовоспалительное течение.

Классификация

Клиническая стратификация: локализованная (5-летняя ОВ ~70–78 %), лёгочные метастазы (~50 %), внелёгочные (<30 %); в Европе учитывают объём опухоли (порог 200 мл), резектабельность, гистологический ответ. «Юинг-подобные» саркомы (CIC-перестроенная, BCOR-изменённая) ВОЗ 2020 г. выделяет отдельно.

Клиническая картина

• Боль (~61–64 %), припухлость; патологический перелом 10–15 %.
• Волнообразное течение — усиление боли с фебрильной температурой, лейкоцитозом, повышением СОЭ; маскируется под острый гематогенный остеомиелит.
• Повышение ЛДГ. Разрушение кости с лихорадкой у подростка — исключать саркому Юинга до начала «лечения остеомиелита».

Диагностика

• Рентгенография: диафиз; «изъеденность молью»; «луковичный» (слоистый) периостит; большой мягкотканный компонент; остеоида нет.
• МРТ с контрастом до биопсии (вся кость); КТ грудной клетки (золотой стандарт для лёгочных метастазов); ПЭТ/КТ предпочтительна; трепан-биопсия костного мозга при метастазах; ЛДГ, СОЭ.
• Морфология: CD99 (мембранный), NKX2.2, PAX7; FISH на разрыв EWSR1, RT-PCR/NGS.
• Правила биопсии: те же, что при остеосаркоме (центр, где будут оперировать; продольный разрез по оси конечности через один футляр; трепан-биопсия; без тонкоигольной аспирации; дренаж в линии разреза).
• Дифференциальный диагноз: остеомиелит (особенно с лихорадкой и «луковичным» периоститом), гистиоцитоз из клеток Лангерганса, остеосаркома, метастазы нейробластомы, лимфома кости, рабдомиосаркома.

Лечение

Лечение саркомы Юинга

1. 1

   Обследование — рентген, МРТ всей кости, КТ грудной клетки, ПЭТ/КТ; ЛДГ, СОЭ.

2. 2

   Консилиум — , биопсия в центре, где будут оперировать.

3. 3

   Верификация — CD99, NKX2.2 + FISH *EWSR1*.

4. 4

   Неоадъювантная химиотерапия VDC/IE — интервально-сжатый режим каждые 2 недели (14 циклов).

5. 5

   Реоценка — МРТ и КТ.

6. 6

   Локальный контроль — радикальная операция (R0) и/или лучевая терапия.

7. 7

   Адъювантная химиотерапия.

8. 8

   Наблюдение.

• Химиотерапия VDC/IE с интервальной компрессией (каждые 2 недели): VDC — винкристин 2 мг/м² (макс. 2 мг), доксорубицин 75 мг/м², циклофосфамид 1,2 г/м²; IE — ифосфамид 9 г/м², этопозид 500 мг/м²; месна, филграстим. 5-летняя безрецидивная выживаемость 73 % против 65 % при трёхнедельном интервале; предпочтительно 14 циклов. При высоком риске локализованной формы (плохой ответ или объём ≥200 мл) в Европе консолидация бусульфан-мелфалан улучшила 3-летнюю безсобытийную выживаемость с 56,7 до 69,0 %.
• Локальный контроль: саркома Юинга радиочувствительна — возможны операция и/или облучение. Хирургия: органосохраняющая резекция с негативными краями (запас здоровой кости 2–3 см, тракт биопсии единым блоком, реконструкция эндопротезом, аллотрансплантатом, малоберцовой костью, ротационная пластика Ван Несса); ампутация — при невозможности R0, вовлечении сосудисто-нервного пучка. Тазовые опухоли — комбинация операции и облучения.
• Лучевая терапия: дефинитивное облучение 45 Гр на объём + 1 см до 55,8 Гр (50,4 Гр на позвонки); эскалация до 64,8 Гр при объёме ≥200 мл; после R1 — 50,4 Гр, после R0 не облучают; облучение всех лёгких (12 Гр до 6 лет, 15 Гр старше) при лёгочных метастазах.
• Метастазы и рецидив: рецидив у 30–40 % при локализованной и 60–80 % при метастатической болезни; медиана ОВ после рецидива 9 месяцев; режимы — высокодозный ифосфамид, циклофосфамид/топотекан, иринотекан/темозоломид.
• Особенности у детей: резекция физы — укорочение; сохранение фертильности до химиотерапии.

Осложнения и прогноз

Химиотерапия: кардиотоксичность, миелосупрессия, синдром Фанкони (ифосфамид), бесплодие; поздние: вторые опухоли (10–20 % к 30 годам), нарушения роста и опорно-двигательного аппарата, сердечная недостаточность. Прогноз: локализованная 5-летняя ОВ 75–87 %; лёгочные метастазы — ~56 %; внелёгочные — ~28 %. Неблагоприятно: объём ≥200 мл, таз, возраст >14 лет, мутации STAG2 и TP53, 1q+, 16q−. Наблюдение: осмотр и рентген/МРТ очага, КТ грудной клетки каждые 3 месяца первые 1–2 года, затем реже; пожизненно ЭхоКГ, аудиограмма, функция почек.

Запомнить

• Диафиз, «луковичный» периостит, лихорадка — похоже на остеомиелит; биопсия обязательна.
• CD99, NKX2.2 и FISH EWSR1; VDC/IE каждые 2 недели.
• Радиочувствительна: локальный контроль — операция и/или облучение.