Остеосаркома и саркома Юинга у детей

Определение

Остеосаркома — злокачественная опухоль, клетки которой вырабатывают опухолевый остеоид. Саркома Юинга — мелкокруглоклеточная опухоль кости и мягких тканей, определяемая слиянием гена EWSR1 с геном семейства ETS (чаще FLI1). Это два главных злокачественных поражения костей у детей и подростков.

Ключевые положения

• Остеосаркома — около 56 % злокачественных опухолей кости у детей; саркома Юинга — вторая по частоте (10–15 %). Пик у обеих — подростковый (быстрый рост кости).
• Ведущий симптом — боль, часто принимаемая за травму, «боли роста» или тендинит; средняя задержка диагноза — 9 недель и больше. При остеомиелите-подобном течении с лихорадкой думайте о саркоме Юинга.
• Рентгенография: остеосаркома — метафиз, «солнечные лучи», козырёк (треугольник) Кодмана, склероз и литика; саркома Юинга — диафиз, «луковичный» периостит, «изъеденность молью», крупный мягкотканный компонент.
• До биопсии — МРТ всей кости (от сустава до сустава). Биопсию делает центр, где будут оперировать, продольным разрезом по оси конечности; тонкоигольная аспирация не годится.
• Лечение: неоадъювантная химиотерапия → радикальная операция (R0) → адъювантная. Остеосаркома — MAP; саркома Юинга — интервально-сжатый VDC/IE (14 циклов).
• В 80–95 % возможна органосохраняющая операция (эндопротез, растущий протез, аллотрансплантат, фибула, ротационная пластика Ван Несса). Ампутация — при невозможности R0 или вовлечении сосудисто-нервного пучка.
• 5-летняя выживаемость при локализованной остеосаркоме 60–75 %, саркоме Юинга — 70–78 % (до 87 % в современных протоколах); при метастазах — около 20–30 %.

Эпидемиология

• Остеосаркома: 3–4,5 случая на миллион детей в год; бимодальное распределение (подростки 10–30 лет и старше 60). Пик у девочек 10–14 лет, у мальчиков 15–19. Мальчики чаще (1,3–1,4:1). Локализация: дистальный отдел бедра (~30 %), проксимальный отдел большеберцовой кости (~15 %), проксимальный отдел плечевой (10–15 %); область колена — более 50 %, таз ~8 %.
• Саркома Юинга: около 4,5 на миллион детей, пик 15 лет, мальчики чаще (1,6:1); почти в 10 раз чаще у европейцев, чем у африканцев. 80 % — в кости (таз, бедро, большеберцовая кость, рёбра), 20 % — вне кости. 20–25 % имеют метастазы при диагнозе (лёгкие ~50 %, кости ~25 %, костный мозг 13–20 %).

Этиология и факторы риска

• Остеосаркома: связь с пубертатным ростом и высоким ростом; ионизирующее излучение (до 3 %, латентность 7–15 лет), алкилирующие препараты; болезнь Педжета у пожилых; 18–28 % несут герминальные варианты генов предрасположенности. Синдромы: Ли–Фраумени (TP53), наследственная ретинобластома (RB1), Ротмунд–Томсон (RECQL4, около 30 %), Вернера, Блума, Даймонда–Блэкфена. Опухоль генетически хаотична (хромотрипсис 74–77 %, TP53 >90 %, потеря RB1 до 30 %, амплификация MYC ~17 %).
• Саркома Юинга: транслокация t(11;22)(q24;q12) EWSR1-FLI1 (~85 %), t(21;22) EWSR1-ERG (~10 %); почти нет других мутаций; около 13 % носят герминальные варианты репарации ДНК. Клетка происхождения — мезенхимальная стволовая или клетка нервного гребня.

Эмбриология и анатомия

Кость растёт за счёт эпифизарной пластинки (физы): зона размножающегося хряща, выше которой лежит метафиз — самая васкуляризированная и быстро ремоделирующаяся часть. Поэтому остеосаркома развивается в метафизе вблизи зон роста — около колена, где расположены самые активные пластинки роста; потеря физы означает прогрессирующее укорочение конечности к концу роста. Саркома Юинга растёт в диафизе, где в костномозговом канале лежит красный костный мозг; отсюда системные признаки (лихорадка, лейкоцитоз) и псевдовоспалительное течение.

Хирургическая анатомия: кость разделена на компартменты (фасциальные футляры мышц); опухоль, прорвавшая кортикал и надкостницу, переходит во внекомпартментное пространство. Сосудисто-нервный пучок (бедренная артерия и вена, седалищный нерв, подколенные сосуды) лежит рядом с метафизами бедра и голени — именно его вовлечение определяет возможность сохранения конечности.

Патогенез

Остеосаркома: нарушение дифференцировки остеобластов; опухоль продуцирует остеоид (диагностический критерий) и метастазирует гематогенно, главным образом в лёгкие (15–20 % при диагнозе), реже в кости; skip-метастазы — отдельные очаги в той же кости. Саркома Юинга: слитный белок EWSR1-FLI1 — аберрантный транскрипционный фактор, перепрограммирующий хроматин (микросателлиты GGAA); метастазы в лёгкие, кости, костный мозг.

Классификация

Остеосаркома (ВОЗ): конвенциональная (70–80 %; остеобластическая, хондробластическая, фибробластическая), телеангиэктатическая, мелкоклеточная, низкозлокачественная центральная, параоссальная (низкая степень), периостальная (промежуточная), высокозлокачественная поверхностная. Свыше 90 % детских остеосарком — высокой степени (G3).

Стадирование Enneking/MSTS: IA/IB — низкая степень; IIA/IIB — высокая степень (внутри- и внекомпартментно); III — метастазы. Большинство больных поступают со стадией IIB. AJCC (8-е изд.): T1 ≤8 см, T2 >8 см, T3 — прерывистые очаги в той же кости; IVA — лёгкие, IVB — другие метастазы.

Саркома Юинга: клиническая стратификация — локализованная (5-летняя ОВ ~70–78 %), лёгочные метастазы (~50 %), внелёгочные (<30 %); в Европе учитывают объём опухоли (порог 200 мл), резектабельность, гистологический ответ. «Юинг-подобные» саркомы (CIC-перестроенная, BCOR-изменённая) ВОЗ 2020 г. выделяет отдельно.

Клиническая картина

• Боль (~74 % при остеосаркоме, ~61–64 % при саркоме Юинга) — перемежающаяся, связанная с нагрузкой, затем ночная и постоянная; часто приписывается травме.
• Припухлость (48 % при остеосаркоме), плотная, фиксированная к кости, возможно тёплая, с расширенными подкожными венами; ограничение движений в суставе, хромота.
• Патологический перелом — 6–10 % (остеосаркома), 10–15 % (саркома Юинга).
• Саркома Юинга: волнообразное течение — усиление боли с фебрильной температурой, лейкоцитозом, повышением СОЭ; маскируется под острый гематогенный остеомиелит.
• Остеосаркома — лихорадки и потери массы обычно нет. Повышены щелочная фосфатаза (61 % при локализованной, 92 % при метастатической) и ЛДГ (неблагоприятный признак).

Осмотр: пошагово

1. Расспросить о боли: ночная ли, связана ли с нагрузкой, как давно, была ли травма (травма часто лишь привлекает внимание к уже существующему очагу).
2. Осмотреть и сравнить обе конечности: контур, отёк, венозный рисунок, цвет и температура кожи, мышечную атрофию.
3. Измерить окружность и длину конечностей; пальпировать зону — плотность, фиксированность, болезненность (осторожно: опухоль хрупкая).
4. Проверить движения в соседних суставах, походку; оценить пульс, чувствительность и мышечную силу дистальнее опухоли.
5. Осмотреть лимфоузлы, лёгкие (дыхание), живот; искать признаки синдромов (пойкилодермия, катаракта).
6. Не выполнять насильственных движений в поражённом сегменте — риск патологического перелома.

Диагностика

Метод	Остеосаркома	Саркома Юинга
Рентгенография	метафиз; смешанное литико-склеротическое поражение; «солнечные лучи», треугольник Кодмана; агрессивная периостальная реакция (~75 %); мягкотканный компонент	диафиз; «изъеденность молью»; «луковичный» (слоистый) периостит; большой мягкотканный компонент; без остеоида
МРТ с контрастом — до биопсии	вся кость с суставами (skip-очаги); граница по мягким тканям, сосудистой и суставной вовлечённости	то же; DWI с низким ADC
КТ грудной клетки	обязательна (метастазы 15–20 %)	обязательна; золотой стандарт для лёгочных метастазов
ПЭТ/КТ с ФДГ (или остеосцинтиграфия)	скелетное стадирование (по NCCN)	предпочтительна; костный мозг
Лаборатория	ЩФ, ЛДГ	ЛДГ, СОЭ; трепан-биопсия костного мозга при метастазах
Морфология	остеоид; SATB2	CD99 (мембранный), NKX2.2, PAX7; FISH на разрыв EWSR1, RT-PCR/NGS

Дифференциальный диагноз: остеомиелит (особенно с лихорадкой и «луковичным» периоститом), гистиоцитоз из клеток Лангерганса, остеоид-остеома, аневризмальная костная киста, гигантоклеточная опухоль, метастазы нейробластомы, лимфома кости, рабдомиосаркома, хондросаркома, оссифицирующий миозит. Разрушение кости с лихорадкой у подростка — повод исключать саркому Юинга до начала «лечения остеомиелита».

Биопсия: правила

1. Предбиопсийная МРТ выполнена до вмешательства (отёк и кровоизлияние искажают оценку).
2. Биопсию выполняет тот же центр и желательно тот же хирург, который будет оперировать.
3. Продольный разрез строго по оси конечности, непосредственно над опухолью, через один мышечный футляр, кратчайшим путём; поперечные и косые разрезы запрещены.
4. Не вскрывать межмышечные перегородки, не обнажать сосудисто-нервные пучки, не проводить дренаж через новый разрез (трубку выводят в линии разреза).
5. Трепан-биопсия под визуальным контролем (диагностичность до 98 %): не менее 5–7 столбиков при поражении внутри кости и 15–20 при мягкотканном компоненте; открытая инцизионная — при неудаче. Отверстие в кортикале закрывают костным воском или гемостатической губкой (чтобы не образовалась гематома с опухолевыми клетками), гемостаз тщательный.
6. Забрать свежую ткань для молекулярных исследований; метку (татуировка/клипса) оставить — тракт будет иссечён единым блоком с опухолью.

Тонкоигольная аспирация недопустима. Нерадикальная («неудачная») биопсия — частая причина вынужденной ампутации.

Лечение

1. 1

   Рентген и МРТ всей кости; КТ грудной клетки; ПЭТ/КТ; ЩФ, ЛДГ.

2. 2

   Мультидисциплинарный консилиум; сохранение фертильности; биопсия в центре, где будут оперировать.

3. 3

   Верификация (остеосаркома: остеоид; саркома Юинга: CD99, NKX2.2 + FISH EWSR1).

4. 4

   Неоадъювантная химиотерапия: остеосаркома — MAP 2 цикла (~10 недель); саркома Юинга — VDC/IE каждые 2 недели.

5. 5

   Реоценка МРТ и КТ; планирование границ резекции.

6. 6

   Радикальная операция с негативными краями (R0): органосохраняющая или ампутация; метастазэктомия.

7. 7

   Гистологический ответ (некроз ≥90 % = хороший).

8. 8

   Адъювантная химиотерапия; лучевая терапия при R1/R2 или нерезектабельности (саркома Юинга — по показаниям).

9. 9

   Наблюдение: МРТ/рентген очага и КТ грудной клетки по графику.

Химиотерапия

Остеосаркома — режим MAP (международный стандарт, категория 1 NCCN до 40 лет): высокодозный метотрексат 12 г/м² (4-часовая инфузия, лейковорин, гидратация, ощелачивание мочи, контроль концентрации; при задержке выведения — глюкарпидаза), доксорубицин 75 мг/м² на цикл, цисплатин 120 мг/м². Схема: 2 цикла перед операцией (~10 недель), операция примерно на 11-й неделе, 4 цикла после (всего ~29 недель). EURAMOS-1 (2260 больных): ифосфамид/этопозид при плохом ответе и интерферон при хорошем не улучшили выживаемость — MAP остаётся стандартом. Мифамуртид (одобрен в ЕС, не в США) повышал 6-летнюю выживаемость с 70 до 78 %.

Саркома Юинга — VDC/IE с интервальной компрессией (каждые 2 недели): VDC — винкристин 2 мг/м² (макс. 2 мг), доксорубицин 75 мг/м², циклофосфамид 1,2 г/м²; IE — ифосфамид 9 г/м², этопозид 500 мг/м²; месна, филграстим. 5-летняя безрецидивная выживаемость 73 % против 65 % при трёхнедельном интервале; 14 циклов — предпочтительно (17 цикловых режимов дают больше вторых опухолей без пользы). При высоком риске локализованной формы (плохой ответ или объём ≥200 мл) в Европе консолидация бусульфан-мелфалан улучшила 3-летнюю БСВ с 56,7 до 69,0 %.

Гистологический ответ (Хувос)

Степень некроза в препарате: I (<50 %) и II (50–90 %) — плохой ответ; III (90–99 %) и IV (100 %) — хороший. Хорошие респондеры: 5-летняя ОВ 68–84 %, плохие — 41–49 %. Изменение терапии при плохом ответе у остеосаркомы выживаемость не улучшает.

Операция: органосохраняющая резекция по шагам

Выполняется у 80–95 % больных с опухолями конечностей после индукции.

1. Планирование по МРТ и КТ: определить уровень опила (запас здоровой кости обычно 2–3 см от границы по Т1-режиму), границу по мягким тканям (мышечно-фасциальный футляр, чистый край R0), отношение к сосудисто-нервному пучку, суставу, физе; заранее заказать типоразмер эндопротеза.
2. Положение и доступ: продольный разрез по оси конечности, эллипс кожи вокруг рубца биопсии и всего тракта — тракт и опухоль удаляются единым блоком; кожных лоскутов не формируют.
3. Широкая резекция в футляре (en bloc): опухоль не обнажают, вместе с ней удаляют окружающие мышцы и фасции в пределах здоровых тканей; кортикальный дефект и мягкотканный компонент остаются покрытыми псевдокапсулой. При прилежании надкостницы или фасции — удалять в одном блоке.
4. Сосудисто-нервный пучок: выделить на силиконовые держалки вне зоны инфильтрата; при вовлечении артерии — сегментарная резекция с реконструкцией аутовеной (подкожная вена бедра) или протезом; нерв — по возможности сохраняют.
5. Остеотомия осцилляторной пилой под рентген-контролем на выбранном уровне; интраоперационная гистология края костного мозга (замороженный срез) для подтверждения R0.
6. Реконструкция (см. таблицу).
7. Закрытие: укрыть протез мышечным лоскутом (например, медиальная головка икроножной мышцы при реконструкции коленного сустава), активный дренаж через отдельный прокол, послойное ушивание; давящая повязка, возвышенное положение, контроль перфузии дистальнее.
8. Препарат ориентируют нитями-маркёрами и описывают края для патоморфолога.

Реконструкция	Показания	Плюсы	Минусы
Модульный эндопротез	чаще всего, зрелый скелет	быстрая нагрузка	инфекция, расшатывание, ограниченный срок
Растущий (раздвижной) эндопротез	незрелый скелет	дозированное удлинение без операций (механически или магнитно)	не совместим с МРТ, предел удлинения
Костный аллотрансплантат	диафиз	восстанавливает костную массу	инфекция, несращение, перелом, долгая разгрузка
Аллопротезный композит	проксимальная часть плеча, бедра, голени	восстановление сухожильного аппарата	инфекция, долгая реабилитация
Васкуляризированный малоберцовый аутотрансплантат	молодые пациенты	биологическое сращение, потенциал роста	долгая разгрузка, ущерб донорской зоны
Ротационная пластика Ван Несса	дети до 5–8 лет; саркома дистального отдела бедра	высокая активность, нет фантомных болей	косметический аспект

Ротационная пластика Ван Несса

Показана при саркоме дистальной части бедра или проксимальной части голени у маленьких, активных детей, когда эндопротез приведёт к значительному неравенству длин. 1) резекция коленного сустава с сегментами бедра и голени единым блоком с сохранением седалищного и большеберцового нервов и сосудов; 2) дистальный отдел (голень со стопой) поворачивают на 180° вокруг продольной оси; 3) остеосинтез бедренной и большеберцовой костей пластиной или штифтом; 4) голеностопный сустав, развёрнутый пяткой вперёд, функционирует как коленный, и ребёнок пользуется протезом голени. Долговременные результаты: лучшая функция и меньше боли, чем при трансфеморальной ампутации.

Ампутация и экзартикуляция

Показания: невозможность R0 при сохранении конечности, вовлечение сосудисто-нервного пучка, прогрессирование опухоли на химиотерапии, неудачная биопсия с загрязнением нескольких футляров, нефункциональная конечность. Выполняют выше поражённого компартмента: при опухоли дистальной части бедра — на уровне верхней трети бедра или экзартикуляция в тазобедренном суставе; при саркоме голени — на уровне нижней-средней трети бедра. Патологический перелом ранее считался абсолютным показанием к ампутации; при хорошем ответе на химиотерапию возможна органосохраняющая операция.

Метастазэктомия

Показана при контроле первичного очага, ответе или стабилизации метастазов на химиотерапии и возможности полного удаления с сохранением функции лёгких. Для остеосаркомы предпочтителен открытый доступ (торакотомия или стернотомия): только пальпация позволяет найти субплевральные и внутрипаренхиматозные очаги, не видимые на КТ; выполняют экономные клиновидные резекции с обеих сторон. Полная резекция при олигометастазах обеспечивает длительную выживаемость до 40 %.

Особенности у детей

• Резекция физы означает укорочение: используют растущие протезы или резекцию с сохранением физы, если запас от опухоли до пластинки >1–2 см; планируют уравнивание длин.
• Родителям и ребёнку нужен психологический разбор выбора между протезом, ротационной пластикой и ампутацией.
• Сохранение фертильности до начала химиотерапии.

Лучевая терапия

Остеосаркома радиорезистентна: облучение — при позитивных краях (55 Гр + буст), нерезектабельных и паллиативно. Саркома Юинга радиочувствительна: дефинитивное облучение 45 Гр на объём + 1 см до 55,8 Гр (50,4 Гр на позвонки); эскалация до 64,8 Гр при объёме ≥200 мл; после R1 — 50,4 Гр, после R0 не облучают; облучение всех лёгких (12 Гр до 6 лет, 15 Гр старше) при лёгочных метастазах. Тазовые опухоли — комбинация операции и облучения даёт лучший локальный контроль.

Метастазы и рецидив

Остеосаркома: метастазы при диагнозе у 10–20 %, 5-летняя ОВ ~30 %; рецидив у 30–50 %, чаще в первые 3 года, в лёгких (~80 %); основа — полная хирургическая резекция; препараты второй линии — этопозид/ифосфамид, регорафениб (категория 1), сорафениб, кабозантиниб. Саркома Юинга: рецидив у 30–40 % при локализованной и 60–80 % при метастатической болезни; медиана ОВ после рецидива 9 месяцев; режимы — высокодозный ифосфамид, циклофосфамид/топотекан, иринотекан/темозоломид, кабозантиниб.

Типичные ошибки

• Задержка диагноза: боль «после травмы» без рентгенографии; «остеомиелит» с лихорадкой у подростка без МРТ и биопсии.
• Биопсия до МРТ, в другом учреждении, поперечным разрезом или через несколько футляров.
• Тонкоигольная аспирация; недостаточный объём материала.
• Нерадикальная операция («вылущивание» опухоли) вне онкоцентра.
• Попытка органосохранения без R0; ампутация без исчерпания возможностей.
• Переливание метотрексата без контроля его концентрации и ощелачивания.
• Отказ от открытой метастазэктомии из-за «малоинвазивности».
• Отсутствие пожизненного наблюдения (кардио- и ототоксичность).

Осложнения

• Операции: инфекция эндопротеза, асептическое расшатывание, перелом, несращение, нейропатия, некроз кожи, неравенство конечностей, рецидив при R1.
• Химиотерапия: кардиотоксичность доксорубицина (дексразоксан при дозе ≥250 мг/м²), ототоксичность и нефротоксичность цисплатина (клубочковая — 60–80 %), синдром Фанкони от ифосфамида, миелосупрессия, мукозит; бесплодие.
• Поздние: вторые опухоли (остеосаркома — кумулятивно до 14 % к 35 годам; саркома Юинга — 10–20 % к 30 годам), сердечная недостаточность, нарушения слуха, нарушения роста и опорно-двигательного аппарата (96 % при локальной терапии саркомы Юинга).

Прогноз

• Остеосаркома: локализованная — 5-летняя ОВ ~60–75 %; метастатическая — 20–30 %; плато выживаемости с 1980-х. Факторы: метастазы (самый сильный), локализация (осевые и тазовые хуже: 10-летняя ОВ 29 % против 62 %), размер, полнота резекции (неполная — 10-летняя ОВ 15 % против 65 %), гистологический ответ, ЩФ и ЛДГ.
• Саркома Юинга: локализованная 5-летняя ОВ 75–87 %; лёгочные метастазы — около 56 %; внелёгочные — около 28 %. Неблагоприятно: объём ≥200 мл, таз, возраст >14 лет, STAG2 и TP53, 1q+, 16q−, ctDNA.
• Рецидив: 5-летняя выживаемость остеосаркомы 17–23 %, саркомы Юинга 10–25 % (35–49 % при рецидиве позднее 2 лет).

Наблюдение: осмотр и рентген/МРТ очага, КТ грудной клетки каждые 3 месяца первые 1–2 года, каждые 4 месяца на третьем, каждые 6 месяцев на 4–5-м, затем ежегодно. Пожизненно — ЭхоКГ, аудиограмма, функция почек, ортопедический контроль протеза.

Профилактика

Специфической профилактики нет. Значимы настороженность врачей (рентген при боли в кости >2 недель, особенно ночной и вне травмы), раннее направление в онкоортопедический центр, генетическое консультирование при синдромах предрасположенности, пожизненный мониторинг выживших.