Рак мочевого пузыря (этиология, эпидемиология, морфология, клиника, диагностика, лечение, профилактика)

Тренажёр «Онкология»Прогон вопросов дисциплины с самопроверкой и повторением

Определение

Рак мочевого пузыря — злокачественная опухоль, возникающая из эпителия мочевого пузыря (уротелия). В подавляющем большинстве случаев (90–95 %) представлен уротелиальной (переходноклеточной) карциномой; остальные варианты — плоскоклеточный рак, аденокарцинома, малоклеточная карцинома. Принципиальным является разделение на немышечно-инвазивный (NMIBC, стадии Ta/Tis/T1) и мышечно-инвазивный (MIBC, T2+) рак, поскольку это определяет тактику лечения и прогноз.

МКБ-10: C67.9 — злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточнённое.

Эпидемиология

В мире ежегодно регистрируется около 550 000 новых случаев РМП и ~200 000 смертей от него. Среди мужчин РМП занимает 6-е место по частоте онкологических заболеваний и 10-е по смертности. Соотношение М:Ж составляет 3–4:1, что объясняется более высокой распространённостью курения и профессиональной экспозиции у мужчин. Пик заболеваемости приходится на 65–75 лет; случаи до 35 лет единичны. Заболеваемость в России составляет ~10–12 на 100 000 населения. Около 75 % впервые выявленных случаев относятся к NMIBC, однако именно MIBC определяет онкологическую смертность.

Этиология

Курение — ведущий модифицируемый фактор риска (относительный риск, RR, 3–4×). Табачный дым содержит более 60 доказанных канцерогенов для уротелия: 4-аминобифенил (4-ABP), полициклические ароматические углеводороды, нитрозосоединения, акролеин. Риск снижается через 2–4 года после отказа от курения, однако никогда не достигает уровня никогда не куривших.
Профессиональная экспозиция — ароматические амины (анилин, 2-нафтиламин, бензидин), бензол, хром, мышьяк, хлорированные углеводороды (RR 2–3×). Группы риска: работники химической и резиновой промышленности, маляры, парикмахеры, кожевенная и текстильная отрасли.
Лекарственная экспозиция:
- Циклофосфамид: активный метаболит акролеин токсичен для уротелия; кумулятивная доза >200 мг/м² существенно повышает риск геморрагического цистита и РМП (RR >4×). Обязательная профилактика — месна.
- Облучение малого таза: при лечении рака шейки матки, тела матки, простаты; RR 1,5–2×.
- Фенацетин (исторически, изъят из обращения): нефротоксичность + карциногенез уротелия при длительном применении.
Хронические воспалительные состояния:
- Хроническая инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и уролитиаз — механическое и химическое раздражение уротелия, воспаление → мутации; преимущественно плоскоклеточный рак.
- Длительная катетеризация (нейрогенный мочевой пузырь, spina bifida) — хроническое раздражение и бактериальная колонизация.
- Шистосомоз (Schistosoma haematobium) — хронический гранулематозный цистит → чаще плоскоклеточный рак; RR 2,5–3× (эндемичен в Северной Африке и на Ближнем Востоке).
Прочие факторы: мужской пол, возраст >35 лет, отягощённый семейный анамнез, личный анамнез рака верхних мочевых путей.

Патогенез

РМП развивается через накопление генетических и молекулярных альтераций в уротелиальных клетках. По данным TCGA, мутационная нагрузка опухолей мочевого пузыря составляет ~5,5 мутаций/Мб — один из наиболее высоких показателей среди солидных опухолей.

Ключевые молекулярные альтерации:

FGFR3 (15–50 % — чаще при low-grade Ta): активационные точечные мутации S249C, Y373C → конститутивная пролиферация; маркер «люминального» подтипа с лучшим прогнозом; таргет для эрдафитиниба.
TP53 (30–55 % — преимущественно при MIBC high-grade): потеря контроля апоптоза и G1/S-перехода; маркер «базального» агрессивного подтипа.
RB1 (10–15 %): делеция → нарушение G1/S-перехода.
CDKN2A/p16 (20–30 %): делеция или гиперметилирование промотора → выпадение ингибитора CDK4/6, ускорение клеточного цикла.
PIK3CA (10–15 %): активационные мутации E545K, H1047R → гиперактивация PI3K/AKT.
ERBB2/HER2 (5–10 %): амплификация → усиленная сигнализация, агрессивный рост.
HRAS (5–10 %): активационная мутация G12V → активация MAPK.

Два молекулярных пути канцерогенеза:

«Люминальный» путь — активация FGFR3/HRAS, мутации PIK3CA → неинвазивные папиллярные опухоли (Ta low-grade), хронически рецидивирующие, редко прогрессирующие.
«Базальный» путь — утрата TP53/RB1/CDKN2A → плоскоклеточная дифференцировка, ранняя инвазия, карцинома in situ (CIS) → MIBC, высокая смертность.

Хроническое воспаление и прогрессия: канцерогены (активные формы кислорода и азота, ROS/RNS) → окислительное повреждение ДНК → уротелиальная атрофия → плоскоклеточная метаплазия → дисплазия → карцинома. Маркеры прогрессии: ↑ Ki-67 (маркер пролиферации), ↑ MMP-2/MMP-9 (матриксные металлопротеиназы, инвазия), EMT-факторы (эпителиально-мезенхимальный переход; Snail, Twist).
Иммунный эвазион: экспрессия PD-L1 (комбинированный позитивный балл, CPS ≥10, у 20–30 % по иммуногистохимии) подавляет CD8⁺ Т-клеточный ответ через рецептор PD-1. Это обосновывает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб).

Классификация

Классификация РМП строится по трём независимым осям: гистологический тип, степень дифференцировки (градация) и клинико-морфологическая категория (NMIBC/MIBC) — каждая ось имеет самостоятельное прогностическое и лечебное значение.

Гистологические типы

Уротелиальная карцинома — 90–95 %: папиллярный вариант (~70 %, экзофитные ветвящиеся структуры, чаще low-grade, FGFR3+) и непапиллярный (~30 %, включая CIS — плоская карцинома in situ, высокий риск инвазии). ИГХ: CK7⁺, CK20⁺/⁻, GATA3⁺, uroplakin III⁺, p63⁺.
Плоскоклеточный рак — 3–5 %: ассоциирован с хроническим циститом, шистосомозом, длительной катетеризацией. ИГХ: CK5/6⁺, p40⁺, p63⁺.
Аденокарцинома — <2 %: нередко в области дивертикулов или связана с урахусом. ИГХ: CK20⁺, CDX2⁺, часто виллин⁺; GATA3 и уроплакины (маркёры уротелиальной дифференцировки) обычно отрицательны или утрачены — их позитивность скорее говорит в пользу уротелиальной карциномы, а не истинной аденокарциномы.
Малоклеточная карцинома — <1 %: нейроэндокринная дифференцировка, крайне агрессивна. ИГХ: synaptophysin⁺, chromogranin A⁺, CD56⁺.

Степень злокачественности (WHO/ISUP 2004)

PUNLMP — папиллярное новообразование с низким злокачественным потенциалом.
Low-grade — умеренная ядерная атипия, редкие митозы; рецидивирует, но редко прогрессирует (<5 %).
High-grade — выраженная анаплазия, частые митозы; высокий риск мышечной инвазии и метастазирования.

Клинико-морфологические категории

NMIBC (немышечно-инвазивный): Ta (неинвазивная папиллярная карцинома — ограничена уротелием), Tis (CIS — плоская, неинвазивная, но биологически агрессивная), T1 (инвазия в подслизистую соединительную ткань / lamina propria). Лечится эндоскопически с адъювантной внутрипузырной терапией. MIBC (мышечно-инвазивный): T2–T4 (инвазия в мышечный слой детрузора и глубже). Требует системного подхода: неоадъювантная ХТ + цистэктомия или органосохраняющая ХЛТ.

Стадирование

Система TNM (AJCC 8-е издание / UICC 2017):

T	Описание
Ta	Неинвазивная папиллярная карцинома
Tis	Карцинома in situ («плоская опухоль»)
T1	Инвазия в subepithelial connective tissue (lamina propria)
T2a	Инвазия во внутреннюю половину мышцы детрузора
T2b	Инвазия в наружную половину мышцы детрузора
T3a	Микроскопическая инвазия в перипузырную клетчатку
T3b	Макроскопическая инвазия в перипузырную клетчатку
T4a	Инвазия в простату, матку или влагалище
T4b	Инвазия в стенку таза или переднюю брюшную стенку

N0 — регионарные лимфоузлы без метастазов; N1 — один перивезикальный/обтураторный/подвздошный/крестцовый узел; N2 — несколько регионарных узлов в малом тазу; N3 — общие подвздошные лимфоузлы.
M0 — без отдалённых метастазов; M1a — лимфоузлы выше уровня общих подвздошных артерий; M1b — нелимфогенные метастазы (лёгкие, печень, кости и др.).

Группировка по стадиям (стадия I–IV):

Стадия	T	N	M
0a	Ta	N0	M0
0is	Tis	N0	M0
I	T1	N0	M0
II	T2a–T2b	N0	M0
IIIA	T3a–T4a	N0	M0
	T1–T4a	N1	M0
IIIB	T1–T4a	N2–N3	M0
IVA	T4b	N0–N3	M0
	Любая T	Любая N	M1a
IVB	Любая T	Любая N	M1b

Клиническая картина

Безболезненная гематурия

Ведущий симптом у 80–90 % пациентов. Классическая черта — интермиттирующий характер (кровь в моче то появляется, то самостоятельно исчезает), что нередко приводит к откладыванию обращения. Макрогематурия — видимая примесь крови, цвет мочи от розового до тёмно-красного («мясные помои»), может сопровождаться сгустками с явлениями обструкции уретры. Микрогематурия — ≥3 эритроцита/поле зрения (×400) при микроскопии осадка мочи; часто случайная находка при скрининге или диспансеризации. Любая необъяснимая гематурия у пациента старше 35 лет при наличии факторов риска — облигатное показание для урологического обследования.

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП)

Особенно характерны при карциноме in situ (CIS), вызывающей диффузное поражение слизистой: учащённое мочеиспускание, выраженные ургентные позывы, дизурия, жжение, тенезмы мочевого пузыря, ощущение неполного опорожнения. Сочетание гематурии + СНМП при отсутствии бактериальной ИМП — сильное показание к срочной цистоскопии. СНМП нередко имитируют банальный цистит, простатит или ДГПЖ и служат причиной диагностических задержек.

Симптомы прогрессирования

По мере местного роста и отдалённого метастазирования появляется боль в пояснице или боку (обструкция мочеточника → гидронефроз), боль в тазу и промежности (T3–T4), отёки нижних конечностей (компрессия тазовых лимфатических или венозных сосудов). При костных метастазах — боль в костях, патологические переломы. Системные (В-подобные) симптомы: потеря веса, анорексия, общая слабость — признаки диссеминированного процесса. Редко — пальпируемая масса в надлобковой области при массивных T4-опухолях.

Диагностика

Лабораторные исследования

Общий анализ мочи и уриноцитология. Выявление гематурии (эритроциты ≥3 в поле зрения ×400) — первичный скрининговый тест. Лейкоцитурия может указывать на сопутствующую ИМП. Цитология мочи: чувствительность 40–80 % в зависимости от степени дифференцировки (при CIS и high-grade — до 90 %); специфичность 90–95 %; отрицательный результат не исключает РМП, особенно low-grade. Рекомендуется исследовать 3 порции мочи (первая утренняя менее информативна из-за дегенерации клеток).
Мочевые биомаркеры (при отрицательной цистоскопии или дополнительная стратификация риска):
- NMP22 (ядерный матриксный белок 22, nuclear matrix protein 22) >10 U/mL: чувствительность ~68 %, специфичность ~80 %.
- BTA (антиген опухоли мочевого пузыря, bladder tumor antigen) >14 U/mL: чувствительность ~70 %.
- UroVysion FISH (флуоресцентная гибридизация in situ: полисомия хромосом 3, 7, 17 и делеция 9p21): чувствительность ~73 %, специфичность ~85 %.
Кровь: общий анализ крови (ОАК) — анемия при хронической гематурии (гемоглобин ↓, средний объём эритроцита MCV ↓, ферритин ↓); биохимия (креатинин, скорость клубочковой фильтрации eGFR — оценка функции почек до назначения цисплатин-содержащей химиотерапии; билирубин, АЛТ/АСТ); C-реактивный белок (CRP) — неспецифический маркер системного воспаления при распространённом процессе.

Визуализация

УЗИ — неинвазивный первичный метод: чувствительность 70–80 % для опухолей ≥5 мм. Трансабдоминально (наполненный мочевой пузырь) и трансректально/трансвагинально при необходимости. Признаки РМП: утолщение стенки >5 мм, полиповидная эхогенная масса с цветовым допплеровским сигналом, гидронефроз при обструкции мочеточника. Недостаток — низкая чувствительность при опухолях <5 мм и выраженной зависимости от оператора.
КТ-урография (мультифазная) — метод выбора для комплексной оценки всего уротелиального тракта; чувствительность 90–95 %, специфичность 85–90 %. Контраст иопамидол 1,5 мл/кг в/в (≤150 мл). Признаки: полиповидная масса с контрастным усилением, утолщение стенки, расширение мочеточника, лимфоузлы >1 см. При нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации, eGFR, <30 мл/мин) — низкодозовый протокол или МРТ без контраста.
МРТ малого таза (мультипараметрическая, mpMRI: T2-взвешенные изображения + диффузионно-взвешенные DWI + динамическое контрастирование DCE) — превосходит КТ по оценке глубины мышечной инвазии (T-стадии); чувствительность 92–96 %, специфичность 88–92 %. Контраст гадобутрол 0,1 мл/кг в/в. Низкий измеряемый коэффициент диффузии (ADC ≤0,9×10⁻³ мм²/с) по DWI — маркер высокодифференцированной агрессивной опухоли. Метод выбора для уточнения T2 vs T3 (сохранение органа vs цистэктомия).
ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ (позитронно-эмиссионная томография с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой) — при подозрении на метастатическое поражение, противоречивых данных, рецидиве после цистэктомии; максимальный стандартизированный уровень захвата (SUVmax) >2,5 — метаболически активный очаг. Чувствительность 80–85 % при метастатическом РМП.

Цистоскопия

Золотой стандарт диагностики; чувствительность >95 %. Проводится гибким (12–14 Fr) или жёстким цистоскопом. Местная анестезия: лидокаин 2 % 10–20 мл интрауретрально (при необходимости — фентанил 0,5–1 мкг/кг IV). Обязателен полный осмотр всей слизистой оболочки. При выявлении образования описывают: локализацию, количество, размер, характер роста (экзофитный/плоский/смешанный), состояние устьев мочеточников и уретры.

Если опухоль уже обнаружена на КТ/МРТ, диагностическую цистоскопию можно совместить с ТУР. При биопсии: 2–4 образца ≥5 мм с захватом мышечного слоя детрузора — обязательное условие для корректной pT-стадии.

Поиск отдалённых метастазов

Остеосцинтиграфия (при жалобах на боль в костях, ↑ ЩФ).
МРТ головного мозга (при неврологической симптоматике).
ПЭТ/КТ (при высоком риске или противоречивых данных КТ/МРТ).

Молекулярный профиль (при метастатическом РМП)

NGS для определения FGFR2/3-статуса (эрдафитиниб), PD-L1 (CPS ≥5–10 % — ИЦТ), Nectin-4 (энфортумаб-ведотин), Trop-2 (сацитузумаб-говитекан).

Диагноз

Диагноз РМП устанавливается гистологически по результатам ТУР или биопсии. Алгоритм диагностического поиска:

Гематурия у пациента ≥35 лет (или СНМП при отсутствии ИМП) → анализ мочи + цитология.
КТ-урография (при макрогематурии или среднем/высоком риске) → оценка уротелиального тракта и стадирование.
Цистоскопия → при выявлении образования → ТУР-биопсия с захватом детрузора.
Гистология: тип опухоли (уротелиальная/плоскоклеточная/аденокарцинома/малоклеточная), степень (low-grade/high-grade/PUNLMP), pT-стадия (Ta/Tis/T1/T2+), лимфоваскулярная инвазия (LVI), вариантная гистология.
При MIBC: КТ органов грудной клетки + КТ/МРТ брюшной полости и малого таза для N- и M-стадирования.
NGS при метастатическом РМП: FGFR2/3, PD-L1 (CPS), Nectin-4, Trop-2.

Дифференциальная диагностика

Инфекция мочевыводящих путей (цистит/уретрит): лейкоцитурия, нитриты, положительный посев мочи; симптомы разрешаются после АБТ; цистоскопия без образований.
Мочекаменная болезнь: типичная почечная колика, конкременты на КТ/УЗИ; гематурия и дизурия связаны с отхождением камня.
ДГПЖ / простатит у мужчин: обструктивные симптомы, увеличение простаты на УЗИ; ПСА-тест; цистоскопия без образований в мочевом пузыре.
Уротелиальная карцинома верхних мочевых путей (почечная лоханка, мочеточник): схожая морфология; дифференцируется при КТ-урографии и уретероскопии.
Туберкулёз мочевого пузыря: КУБ в моче или ПЦР на МБТ; характерные гранулёмы в биоптате; анамнез контакта с туберкулёзом.
Эндометриоз мочевого пузыря: циклическая гематурия, связь с менструальным циклом.
Рак простаты с инвазией в мочевой пузырь: ПСА, биопсия простаты.

Лечение

Выбор тактики лечения рака мочевого пузыря

1
Первый шаг для всех — ТУР мочевого пузыря (ТУРМП) — с захватом мышечного слоя для корректной pT-стадии.
- обнаружен T2 при ТУРпереход к протоколу MIBC
- неполная резекция или нет мышечных волокон в биоптатеповторная ТУР через 4-6 недель
2
Немышечно-инвазивный (NMIBC: Ta, Tis, T1) — стратификация риска по AUA определяет дальнейшую тактику.
- низкий рисктолько наблюдение
- промежуточный рискБЦЖ-терапия ×1 год или внутрипузырная химиотерапия (митомицин С)
- высокий рискБЦЖ-терапия до 3 лет
- очень высокий риск (BCG-рефрактерность, pT1 G3 + CIS уретры)радикальная цистэктомия
Мышечно-инвазивный (MIBC, T2-T4a N0-N3 M0) — → неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина → радикальная цистэктомия с лимфодиссекцией (либо органосохраняющая триммодальная терапия при отказе/противопоказаниях к операции).
Метастатический процесс (M1) — → системная терапия первой линии (химиотерапия ± иммунотерапия по PD-L1-статусу), при прогрессировании — иммунотерапия/энфортумаб-ведотин во второй линии.

Немышечно-инвазивный РМП (NMIBC: Ta, Tis, T1)

Стандарт первого шага — ТУР мочевого пузыря (ТУРМП). Цель: полная резекция с захватом мышечного слоя детрузора для корректной pT-стадии. При неполной резекции или отсутствии мышечных волокон в биоптате → повторная ТУР через 4–6 недель. При обнаружении T2 → переход к протоколу MIBC. Немедленная послеоперационная инстилляция (в течение 6 ч, но не позднее 24 ч): снижает риск рецидива. Противопоказана при перфорации мочевого пузыря.

Препарат (МНН)	Доза	Путь	Кратность	Длительность
митомицин С (mitomycin C)	40 мг в 40 мл стерильного р-ра	интравезикально	1 раз после ТУР	Однократно (6–24 ч)
доксорубицин (doxorubicin)	30 мг в 30 мл	интравезикально	1 раз после ТУР	Однократно

Стратификация риска и дальнейшая тактика (по AUA 2016):

Низкий риск (солитарная low-grade Ta ≤3 см, PUNLMP): только наблюдение — цистоскопия через 3 мес, затем ежегодно ×3 года.
Промежуточный риск (low-grade T1 или >3 см или мультифокальная; солитарная high-grade Ta ≤3 см): БЦЖ-терапия ×1 год или внутрипузырная ХТ (митомицин С еженедельно ×6–8 инстилляций).
Высокий риск (CIS, high-grade T1 >3 см или мультифокальная): БЦЖ-терапия до 3 лет; цистоскопия + цитология через 3 мес.
Очень высокий риск (BCG-рефрактерность, варианты гистологии, LVI, pT1 G3 + CIS уретры): радикальная цистэктомия. Схема БЦЖ-терапии:

Препарат (МНН)	Доза	Путь	Режим
БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin)	81 мг (~10⁸ CFU) в 50 мл	интравезикально	Индукция: 1 р/нед ×6 нед → Поддержка: 1 р/нед ×6 нед через 3 мес паузу → далее q3 мес до 1–3 лет

Нежелательные эффекты БЦЖ (5–15 %): цистит >48 ч, ургентность, гематурия, редко — гранулематозный простатит, эпидидимоорхит, «БЦЖ-сепсис» (системная диссеминация). Системные осложнения требуют противотуберкулёзной терапии (изониазид + рифампицин).

Мышечно-инвазивный РМП (MIBC: ≥T2, N0M0)

Стандарт: неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) + радикальная цистэктомия + двусторонняя тазовая лимфодиссекция. По результатам рандомизированного исследования VESPER ddMVAC превосходит GC по показателю выживаемости без прогрессии (PFS) и считается предпочтительной схемой НАХТ. Периоперационные режимы химиотерапии:

Схема	Препараты	Дозы (IV)	Цикл	Число циклов
ddMVAC (предпочтительная)	метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин	MTX 30 мг/м² д1; VBL 3 мг/м² д2; DOX 30 мг/м² д2; CDDP 70 мг/м² д2 + Г-КСФ д4–10	q14d	4–6
MVAC	те же	те же дозы	q21d	3–4
GC	гемцитабин + цисплатин	GEM 1000 мг/м² д1+2; CDDP 70 мг/м² д2	q21d	4
PCG	паклитаксел + цисплатин + гемцитабин	PTX 175 мг/м² д1; CDDP 70 мг/м² д2; GEM 1000 мг/м² д2	q21d	3–4

Критерии отбора для цисплатин-содержащей НАХТ: статус по шкале ECOG ≤2, клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин. При CrCl 45–59 мл/мин — рассмотреть GCarbo (гемцитабин + карбоплатин AUC 4–5).

Органосохраняющий подход (при невозможности цистэктомии): трёхмодальная терапия — максимальная ТУРМП + конкурентная химиолучевая терапия (66 Гр / 33 фракции + цисплатин 40 мг/м²/нед). При рецидиве — «сальважная» цистэктомия. Адъювантная терапия (при pT3–T4 или pN+ без предшествующей НАХТ):

Химиотерапия: GC 4 цикла или ddMVAC 4–6 циклов.
Иммунотерапия: ниволумаб 240 мг IV q2w или атезолизумаб 1200 мг IV q3w — до 12 мес (при невозможности цисплатин-содержащей ХТ).

Местно-распространённый РМП (IIIb/IVa)

При нерезектабельных формах — сочетанная ХЛТ или индукционная ХТ (MVAC/GC) с последующей цистэктомией либо ХЛТ. При стабилизации или ответе на первую линию ХТ:

Препарат (МНН)	Доза	Путь	Кратность	Длительность	Показания
авелумаб (avelumab)	10 мг/кг	IV	q2w	до 12 мес или прогрессии	После индукционной ХТ без прогрессии (JAVELIN Bladder 100)

Метастатический РМП (IVB: M1b)

Первая линия — системная химиотерапия:

Схема	Ключевые дозы	Цикл
GC	GEM 1000 мг/м² д1+2 + CDDP 70 мг/м² д2	q21d
ddMVAC	MTX 30/VBL 3/DOX 30/CDDP 70 мг/м² + Г-КСФ	q14d
MVAC	те же дозы	q21d
GCarbo (при CrCl <60)	GEM 1000 мг/м² д1+2 + Carbo AUC 4–5	q21d

После стабилизации или ответа → поддерживающий авелумаб 10 мг/кг IV q2w (JAVELIN Bladder 100 — Powles T. et al., 2020, класс доказательности 1, NCCN категория 1). Альтернатива первой линии при цисплатин-непригодных + CPS≥10: пембролизумаб 200 мг IV q3w (Примечание: атезолизумаб добровольно отозван с первой линии с ноября 2022 г. — IMvigor130 не показал превосходства по OS).

Вторая линия:

Пембролизумаб (pembrolizumab) 200 мг IV q3w — предпочтительная (KEYNOTE-045 — Bellmunt J. et al., 2017: превосходит ХТ 2-й линии по OS).
Ниволумаб (nivolumab) 240 мг IV q2w — при отсутствии ИЦТ в первой линии.
Монохимиотерапия: винфлунин 320 мг/м² q3w, паклитаксел 175 мг/м² q3w, доцетаксел 75 мг/м² q3w, пеметрексед 500 мг/м² q3w, гемцитабин 1000 мг/м² q3w. Таргетная терапия (при соответствующем молекулярном профиле):

Препарат (МНН)	Таргет	Доза	Путь	Кратность	Показания
эрдафитиниб (erdafitinib)	FGFR2/3-мутант	8 мг/сут (↑ до 9 мг при неэффективности)	перорально	ежедневно	После ≥1 линии при подтверждённой FGFR2/3-мутации (NGS)
энфортумаб-ведотин (enfortumab vedotin)	Nectin-4	1,25 мг/кг	IV	д1, 8, 15 q4w	После ≥1 линии ХТ и ИЦТ
сацитузумаб-говитекан (sacituzumab govitecan)	Trop-2	10 мг/кг	IV	д1, 8 q3w	После ≥2 линий

Осложнения

Обструкция мочеточника → гидронефроз → ОПП: опухоль сдавливает устье мочеточника → нарушение оттока → боль в пояснице, снижение eGFR, гиперкалиемия. Степени гидронефроза: I (диаметр чашки 1,0–1,5 см, eGFR ↓ ≤10 %), II (1,5–2,5 см, ↓ 10–30 %), III (>2,5 см, ↓ >30 %). Лечение: нефростомия (10–12 Fr под УЗ-контролем) или ретроградное стентирование (Дж-стент 6–8 Fr, замена каждые 4–6 нед).
Острая задержка мочи: обструкция шейки пузыря опухолью или сгустками крови. Лечение: немедленная катетеризация (16–18 Fr); при небольших опухолях (≤3 см) — ТУР для восстановления проходимости.
Пузырно-прямокишечный / пузырно-влагалищный свищ: при T4-инвазии → выделение мочи через прямую кишку или влагалище, рецидивирующие ИМП. Диагностика: цистография с контрастом, МРТ таза, колоноскопия. Лечение: радикальная цистэктомия с резекцией поражённого органа + АБТ (ципрофлоксацин 400 мг IV 2 р/сут + метронидазол 500 мг PO 3 р/сут ×10–14 дн).
Геморрагический цистит: массивная гематурия (при распаде опухоли, после ХТ/лучевой). Лечение: промывание мочевого пузыря физиологическим раствором через 3-ходовой катетер; инстилляция квасца или нитрата серебра при рефрактерном кровотечении; эмболизация пузырных артерий; в крайних случаях — цистэктомия.
Железодефицитная анемия от хронической кровопотери: Hb ↓, MCV ↓ (70–80 фл), ферритин <30 нг/мл, трансферрин-сатурация <20 %. Лечение: ферросульфат 325 мг PO 1–3 р/сут ×3–6 мес; при непереносимости per os — железо-сукроз 200 мг IV 1 р/нед ×5–10 введений; при Hb <8 г/дл или клинической гипоксии — трансфузия эритроцитарной массы.
Уросепсис: при гнойном пиелонефрите на фоне обструкции. Неотложное дренирование + пиперациллин/тазобактам 4,5 г IV 3 р/сут или меропенем 1–2 г IV 3 р/сут ×7–14 дн.

Профилактика

Первичная профилактика:

Отказ от курения — наиболее действенная мера; риск начинает снижаться через 2–4 года после отказа.
Снижение профессиональной экспозиции: СИЗ при работе с ароматическими аминами, красителями, бензолом; смена вида деятельности при длительном контакте.
Достаточная гидратация: ≥2 л жидкости в сутки снижает концентрацию канцерогенов в моче.
При применении циклофосфамида: обязательна месна + форсированный диурез. Скрининг при микрогематурии (AUA):
Низкий риск (возраст <50 лет, <10 пачка-лет, 3–10 эр/п.з.): повторный ОАМ через 6 мес; цистоскопия — по согласованию.
Средний риск (50–59 лет, 10–30 пачка-лет, 11–25 эр/п.з. или 1 фактор риска): цистоскопия + УЗИ почек.
Высокий риск (≥60 лет, >30 пачка-лет, >25 эр/п.з., известные факторы риска): цистоскопия + КТ-урография или МРТ. Наблюдение после лечения:
NMIBC низкого риска: цистоскопия в 3 мес → 12 мес → ежегодно ×3 года.
NMIBC высокого риска: цистоскопия + цитология q3 мес ×2 года → q6 мес ×2 года → ежегодно.
После радикальной цистэктомии: КТ органов грудной клетки + брюшной полости + малого таза q6 мес ×2 года, затем ежегодно.

Прогноз

5-летняя общая выживаемость по стадиям (SEER 2010–2020):

Стадия	5-летняя ОВ	Медиана ОВ
Ta / Tis (неинвазивные)	90–95 %	>120 мес
T1 (инвазия в lamina propria)	70–80 %	80–100 мес
T2 (мышечный слой)	50–60 %	50–70 мес
T3 (перипузырная клетчатка)	30–40 %	30–45 мес
T4 (соседние органы)	10–20 %	12–24 мес
N+ (регионарные лимфоузлы)	30–40 %	24–36 мес
M1 (отдалённые метастазы)	<5 %	<12 мес

Неблагоприятные прогностические факторы:

Высокая степень злокачественности (high-grade, G3), вариантная гистология.
Лимфоваскулярная инвазия (LVI).
Гидронефроз при первичной диагностике.
Мутации TP53, RB1 (базальный молекулярный подтип).
Возраст >70 лет, ECOG ≥2.
Анемия (Hb <10 г/дл), гипоальбуминемия (<35 г/л).
Высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) >3 и отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) >150.

Благоприятные маркеры: FGFR3-мутация (при low-grade опухолях — люминальный подтип, медленное течение), CPS <10 % (меньшая вероятность иммунного эвазиона).

Прогностические шкалы:

EORTC (риск рецидива после ТУР): 0–5 баллов → низкий (~15 %); 6–10 → средний (~30 %); 11–15 → высокий (~50 %).
CUETO (риск прогрессии при NMIBC): учитывает T-стадию, градацию (G), LVI, возраст >70 лет.

Связи

Lynch syndrome — наследственный синдром (мутации MMR-генов MLH1/MSH2/MSH6/PMS2), повышает риск уротелиальной карциномы (до 20 % для носителей мутации MSH2); ESMO (2023) рекомендует скрининг цитологией мочи и УЗИ.
Cowden syndrome — герминальные мутации PTEN, повышенный риск уротелиальной карциномы наряду с раком молочной железы, щитовидной железы, эндометрия.
Retinoblastoma — герминальная мутация RB1, повышенный риск вторичных злокачественных новообразований, включая уротелиальный рак.
Schistosomiasis — инфекция Schistosoma haematobium, ведущий этиологический фактор плоскоклеточного рака мочевого пузыря в эндемичных регионах (Северная Африка, Ближний Восток).
Urinary tract stones — хроническое механическое раздражение уротелия повышает риск плоскоклеточного рака; гематурия требует дифференциации от опухоли.
Neurogenic bladder — длительная катетеризация (травма спинного мозга, spina bifida) повышает риск плоскоклеточного рака за счёт хронического раздражения и рецидивирующих ИМП.
Benign prostatic hyperplasia — не фактор риска РМП, но СНМП могут маскировать симптомы опухоли, требуя дифференциальной диагностики.
Chronic kidney disease — особенно на диализе, повышенный риск уротелиальной карциномы верхних путей и мочевого пузыря.
Cyclophosphamide — метаболит акролеин уротоксичен; кумулятивная доза >200 мг/м² повышает риск РМП, профилактика месной.
Radiation therapy — облучение малого таза (рак простаты/шейки матки/прямой кишки) — фактор риска вторичного РМП с латентным периодом 5–20 лет.
Phenacetin — изъятый анальгетик, длительное применение ассоциировано с уротелиальной карциномой.
Pioglitazone — тиазолидиндион, небольшое, но значимое повышение риска РМП при длительном применении (предупреждения FDA/EMA).
Prostate Cancer — смежная урологическая опухоль, общие факторы риска и перекрывающиеся симптомы обструкции.
Kidney Tumors — уротелиальная карцинома верхних мочевых путей требует дифференциации от РМП при КТ-урографии.
Uterine Body Cancer — общая радиационная этиология (облучение малого таза → вторичный РМП).
Non-Small Cell Lung Cancer — общий фактор риска (курение), дифференциальный диагноз при метастазировании.

Источники

European Association of Urology (EAU) Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. (2023). EAU Guidelines Office. Доступно по адресу: https://uroweb.org/guidelines/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic
European Association of Urology (EAU) Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer. (2023). EAU Guidelines Office. Доступно по адресу: https://uroweb.org/guidelines/non-muscle-invasive-bladder-cancer
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Bladder Cancer, Version 1.2024. (2024). NCCN. Доступно по адресу: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf
American Urological Association (AUA) / Society of Urologic Oncology (SUO) Guideline on Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (2020, amended 2023). AUA. Доступно по адресу: https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/non-muscle-invasive-bladder-cancer-guideline
American Urological Association (AUA) / Society of Urologic Oncology (SUO) Guideline on Muscle-Invasive Bladder Cancer (2017, amended 2020). AUA. Доступно по адресу: https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/muscle-invasive-bladder-cancer-guideline
World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs (5th edition). (2022). International Agency for Research on Cancer (IARC).
Kamat, A. M., Sylvester, R. J., Bohle, A., et al. (2016). Definitions, End Points, and Clinical Trial Designs for Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Recommendations From the International Bladder Cancer Group. Journal of Clinical Oncology, 34(16), 1935-1944. PMID: 26811532
Lamm, D. L., Blumenstein, B. A., Crawford, E. D., et al. (1991). A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guerin for transitional-cell carcinoma of the bladder. New England Journal of Medicine, 325(17), 1205-1209. PMID: 1922207
Balar, A. V., Kamat, A. M., Kulkarni, G. S., et al. (2021). Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncology, 22(7), 919-930. PMID: 34051177
Powles, T., Park, S. H., Voog, E., et al. (2020). Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 383(13), 1218-1230. (JAVELIN Bladder 100 trial) PMID: 32945632
Bellmunt, J., de Wit, R., Vaughn, D. J., et al. (2017). Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine, 376(11), 1015-1026. (KEYNOTE-045 trial) PMID: 28212060
Loriot, Y., Matsubara, N., Park, S. H., et al. (2023). Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 389(21), 1961-1971. (THOR trial) PMID: 37870920
Powles, T., Rosenberg, J. E., Sonpavde, G. P., et al. (2021). Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 384(12), 1125-1135. (EV-301 trial) PMID: 33577729
Powles, T., Csoszi, T., Ozguroglu, M., et al. (2021). Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncology, 22(7), 931-945. PMID: 34051178
Bajorin, D. F., Witjes, J. A., Gschwend, J. E., et al. (2021). Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 384(22), 2102-2114. (CheckMate 274 trial) PMID: 34077643
International Collaboration of Trialists (Griffiths, G., et al.). (2011). International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Journal of Clinical Oncology, 29(16), 2171-2177. (BA06 30894 trial) PMID: 21502557
Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. (2003). Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 361(9373), 1927-1934. PMID: 12801735
Seiler, R., Ashab, H. A. D., Erho, N., et al. (2017). Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy. European Urology, 72(4), 544-554. PMID: 28390739
Burger, M., Catto, J. W., Dalbagni, G., et al. (2013). Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. European Urology, 63(2), 234-241. PMID: 22877502
Antoni, S., Ferlay, J., Soerjomataram, I., et al. (2017). Bladder Cancer Incidence and Mortality: A Global Overview and Recent Trends. European Urology, 71(1), 96-108. PMID: 27370177