Ретинобластома у детей

Определение и генетика

Ретинобластома — самая частая злокачественная внутриглазная опухоль детского возраста, возникающая из клеток-предшественников сетчатки вследствие биаллельной инактивации гена-супрессора опухолей RB1 (локус 13q14.2); реже (~1–2%) — за счёт амплификации MYCN при интактном RB1. Ведущий симптом — лейкокория; заболевание практически всегда диагностируется в первые 5 лет жизни, а раннее распознавание определяет выживаемость, сохранение глаза и зрения.

• Генетическая основа. Ген RB1 (13q14, 27 экзонов, ~180 кб) — первый идентифицированный ген-супрессор опухолей; кодирует белок pRB, который связывает транскрипционные факторы E2F и подавляет переход G1→S клеточного цикла. Для инициации опухоли необходима потеря функции обоих аллелей (~95% случаев); ~1,4–2% ретинобластом обусловлены амплификацией MYCN при сохранном RB1.
• Теория Кнудсона «двух ударов» (1971). Кнудсон на основании разницы в возрасте манифестации одно- и двусторонних форм постулировал, что для развития опухоли необходимы два мутационных события. При наследственной форме первый удар (M1) — конституциональная (герминальная) мутация, присутствующая во всех клетках; второй (M2) — соматический, происходит в клетке сетчатки. При спорадической форме оба удара соматические, в одной клетке — статистически более редкое событие, отсюда более поздний возраст и, как правило, односторонняя унифокальная опухоль. Вторым ударом часто служит потеря гетерозиготности 13q14 (показана Cavenee в 1983 г.).

УвеличитьContributions of Retinoblastoma Research to Our Understanding of Human Tumorigenesis Источник: Cobrinik D. Retinoblastoma Origins and Destinations. N Engl J Med. 2024;390(15):1408-1419.

• Наследственная vs спорадическая форма. Наследственная форма составляет ~30–45% случаев, наследуется аутосомно-доминантно; проявляется двусторонне (~80%), односторонне (~15%) или трилатерально (~5%). Все двусторонние случаи наследственные; ~10–15% односторонних случаев несут герминальную/мозаичную мутацию RB1. Большинство наследственных случаев — de novo мутации у детей от здоровых родителей; лишь ~6–10% пациентов имеют положительный семейный анамнез.
• Пенетрантность. Классические патогенные варианты RB1 обладают высокой пенетрантностью (~90–95% носителей развивают опухоль); ~1% носителей остаются непоражёнными («здоровые носители»), но передают мутацию 50% потомства. Отдельно выделяют низкопенетрантные (гипоморфные) варианты (миссенс- или мутации в N-/C-концевых доменах pRB, in-frame делеции): пенетрантность ~50–64%, чаще односторонняя манифестация, старший возраст, преобладание отцовского наследования.

Эпидемиология

• Частота — постоянна в мире, 1 случай на ~15 000–20 000 живорождённых (~8000–9000 новых случаев ежегодно); составляет ~3% всех злокачественных опухолей детского возраста; расовых и половых предрасположенностей нет.
• Возраст дебюта — практически все случаи до 5 лет. Средний возраст: ~24 месяца при односторонней и ~12–15 месяцев при двусторонней/наследственной форме (двусторонние диагностируются раньше, так как требуют лишь одного соматического удара).
• Частота билатеральных форм — ~30–40% всех случаев; ~60–70% односторонние.
• Резкое географическое неравенство исходов: летальность 3–5% в странах с высоким доходом против 40–70% в Азии и Африке — за счёт поздней диагностики.

Патогенез

Потеря функции pRB снимает репрессию E2F, вызывая неконтролируемое деление и геномную нестабильность; изолированная потеря RB1 даёт доброкачественную ретиному/ретиноцитому, для малигнизации требуются дополнительные генетические события. Клеткой происхождения считается созревающий предшественник колбочек, что объясняет тканевую специфичность опухоли, несмотря на убиквитарную роль pRB.

Модели роста (важны для дифференциальной диагностики и стадирования): эндофитный (рост в стекловидное тело с витреальными отсевами), экзофитный (в субретинальное пространство, с отслойкой сетчатки), смешанный и диффузно-инфильтративный. Характерная черта — кальцификаты вследствие некроза, ключевой диагностический признак на УЗИ. Опухоль распространяется по зрительному нерву в ЦНС, через оболочки/склеру в орбиту и гематогенно (кости, костный мозг).

Классификация

Существует несколько параллельных систем, что затрудняет сравнение результатов между центрами.

Международная классификация интраокулярной ретинобластомы (IIRC, Murphree, 2005) и её модификация ICRB (Shields, 2006) — группы A–E по размеру, локализации, наличию отсевов и отслойки; отражают вероятность сохранения глаза при системной химиотерапии:

Группа	Критерии (ICRB/Murphree)	Ориентировочная выживаемость глаза
A (очень низкий риск)	Опухоли ≤3 мм, только в сетчатке, >3 мм от фовеолы и >1,5 мм от диска	~98%
B (низкий риск)	Опухоли >3 мм, либо макулярная/юкстапапиллярная локализация, либо субретинальная жидкость ≤3 мм от края без отсевов	~93–94%
C (умеренный риск)	Локализованные субретинальные и/или витреальные отсевы ≤3 мм от опухоли; до 1 квадранта субретинальной жидкости	~90–92%
D (высокий риск)	Диффузные субретинальные и/или витреальные отсевы >3 мм от опухоли; обширная отслойка	~47–60%
E (очень высокий риск)	Массивная опухоль >50% объёма глаза, неоваскулярная глаукома, непрозрачные среды из-за кровоизлияния, инвазия постламинарного зрительного нерва/хориоидеи (>2 мм)/склеры/переднего сегмента	~14–24%

Существуют три версии классификации A–E (Лос-Анджелес/Murphree, Филадельфия/Shields, COG), различающиеся главным образом определением групп C/D/E (например, порог отсевов 3 мм против 6 мм), что делает прямое сравнение центров некорректным.

УвеличитьDifferent classification schemes for intraocular retinoblastoma confound comparison of outcomes Источник: Manrique M, Akinbolue D, Madigan WP, Bregman J. Update on the Treatment of Retinoblastoma. NeoReviews. 2021;22(7):e423-e437.

Стадирование экстраокулярного распространения (IRSS, Chantada): стадия 0 (консервативное лечение, интраокулярная) → I (энуклеация, полная резекция) → II (микроскопический остаток) → III (регионарное/орбитальное распространение, лимфоузлы) → IV (гематогенные/ЦНС-метастазы).

TNM 8-я редакция AJCC (Mallipatna, 2017) — применяется к каждому глазу (cT1–cT4), стадия пациента — по наиболее поражённому глазу; впервые введена наследственная категория H (H0 — нет наследственного признака; H1 — двусторонняя ретинобластома, интракраниальная срединная опухоль (трилатеральная), семейный анамнез или подтверждённая герминальная мутация; HX — неизвестно). Разделение на интра- и экстраокулярную формы остаётся принципиальным для прогноза: интраокулярная — курабельна с высокой выживаемостью, экстраокулярная — резко ухудшает прогноз.

Клиническая картина и дифференциальная диагностика лейкокории

• Лейкокория (белый зрачковый рефлекс) — самый частый первый симптом (~50–75% случаев, ведущий признак вне зависимости от уровня дохода страны); отражает свет от белой опухоли, часто замечается родителями при вспышке фотоаппарата. Любая лейкокория требует срочного расширенного осмотра глазного дна для исключения ретинобластомы.
• Косоглазие — второй по частоте признак (при вовлечении макулы и потере центрального зрения).
• Другие проявления: снижение зрения, «красный глаз», гетерохромия/изменение цвета радужки, гифема, неоваскулярная глаукома; при запущенном заболевании — проптоз, орбитальный целлюлит, орбитальная масса (ассоциированы с поздними стадиями и худшим прогнозом).

Дифференциальная диагностика лейкокории у детей:

• Болезнь Коутса — идиопатическая ретинальная телеангиэктазия с липопротеиновым субретинальным экссудатом; отличается ксантокорией (жёлто-оранжевый рефлекс), без кальцификатов.
• Персистирующее гиперпластическое первичное стекловидное тело / персистирующее фетальное сосудистое русло (ПГПСТ/PHPV) — обычно односторонний врождённый процесс с микрофтальмом, тубулярной структурой от хрусталика к диску по ходу гиалоидного канала.
• Врождённая катаракта.
• Токсокароз — гранулематозная реакция в стекловидном теле/увеоретинальной оболочке.
• Также: ретинопатия недоношенных, отслойка сетчатки, увеит, астроцитарная гамартома (часто при туберозном склерозе), семейная экссудативная витреоретинопатия, колобома, физиологическая фотолейкокория (рефлекс от зрительного нерва).
• Ключ к дифференциации — кальцификаты в опухоли нормального по размеру глаза на УЗИ (патогномоничны для ретинобластомы).

Диагностика

• Диагноз клинический, без биопсии — биопсия противопоказана из-за риска обсеменения и экстраокулярного распространения.
• Осмотр глазного дна под наркозом (EUA) с непрямой офтальмоскопией, склеральной депрессией, широкопольной фотодокументацией — основной метод диагностики, картирования всех очагов и стадирования; дополняется оптической когерентной томографией (выявление субклинических очагов) и флуоресцентной ангиографией.
• УЗИ глаза (B-scan) — измерение размеров, оценка стекловидного тела и выявление внутриопухолевых кальцификатов (диагностический признак).
• МРТ орбит и головного мозга с контрастированием — обязательна для оценки инвазии зрительного нерва, экстраокулярного/орбитального распространения и исключения трилатеральной ретинобластомы (пинеобластомы). По обновлённым рекомендациям ERIC/ERG (2025), высокоразрешающая контрастная МРТ выполняется в течение ~2 недель от диагноза, под наркозом, по стандартизированному протоколу.
• КТ не рекомендуется — ионизирующее излучение повышает риск вторичных опухолей у носителей RB1. При необходимости выявления кальцинатов используют SWI/T2*-градиентные последовательности МРТ.
• При крупных опухолях с факторами риска экстраокулярного распространения — аспирация костного мозга и исследование ликвора.
• Генетическое тестирование RB1 (кровь и ткань опухоли при энуклеации; секвенирование Sanger/NGS, MLPA, анализ метилирования) — классификация риска H0/H1/HX, определение тактики наблюдения, консультирование семьи и репродуктивные опции. Двусторонние случаи почти всегда имеют герминальную мутацию; при односторонних ~15% несут герминальный/мозаичный дефект.

Лечение по стадии

Цели в порядке приоритета: сохранить жизнь → сохранить глаз → сохранить зрение; ведение осуществляется мультидисциплинарной командой (офтальмоонколог, детский онколог, интервенционный радиолог, генетик, радиотерапевт). За последние десятилетия произошёл сдвиг от энуклеации и наружной лучевой терапии к органосохраняющим методам.

• Фокальная терапия (лазерная фотокоагуляция/транспупиллярная термотерапия 810 нм диодным лазером, криотерапия) — для малых опухолей групп A/B как самостоятельный метод или консолидация после химиотерапии.
• Системная (внутривенная) химиотерапия (хеморедукция) — базовые схемы винкристин + этопозид + карбоплатин (VEC/CEV); показана при двусторонней и распространённой болезни, а также как адъювант при высокорисковых гистологических признаках после энуклеации. Токсичность: миелосупрессия, ототоксичность карбоплатина, риск вторичных опухолей.
• Интраартериальная химиотерапия (ИАХ) в глазную артерию (мелфалан ± топотекан ± карбоплатин; в среднем ~3 цикла с интервалом ~4 недели) — высокоэффективна при продвинутой интраокулярной болезни (группы C/D и отобранные E), при минимальной системной токсичности; во многих референс-центрах — первая линия при односторонней группе D. По данным многоцентрового исследования (n=1566), при односторонней cT3b/cT3c ИАХ обеспечивает более высокое сохранение глаза, чем внутривенная химиотерапия, без ухудшения выживаемости.
• Интравитреальная химиотерапия (мелфалан/топотекан) — при витреальных отсевах; в метаанализе (1082 глаза) общая частота энуклеации составила 24,7%, лучший результат — при сочетании ИАХ с интравитреальным введением; ограничение мелфалана — ретинальная токсичность (пигментная ретинопатия ~37% против ~2% у топотекана).
• Брахитерапия (эписклеральные аппликаторы, рутений-106/йод-125) — при небольших остаточных/рецидивных опухолях; в отличие от наружной лучевой терапии не повышает существенно риск вторичных опухолей.
• Энуклеация — при группе E, крупных опухолях с высоким риском экстраокулярного распространения (неоваскулярная глаукома, буфтальм, инвазия переднего сегмента/зрительного нерва), а также при неэффективности органосохраняющего лечения; остаётся отличным методом спасения жизни при односторонней запущенной болезни. При выявлении высокорисковых гистологических признаков (массивная инвазия хориоидеи ≥3 мм, ретроламинарная/до края резекции инвазия зрительного нерва, инвазия переднего сегмента, склеры) — адъювантная химиотерапия, снижающая орбитальный рецидив, метастазы и смертность (особенно при pT3–pT4).
• Наружная дистанционная лучевая терапия (EBRT) — исключается из первой линии при интраокулярной ретинобластоме, поскольку у носителей RB1 (особенно на первом году жизни) резко повышает риск вторичных злокачественных опухолей в поле облучения; сохраняет ограниченную роль как терапия спасения последнего глаза при неэффективности всех прочих методов.

Осложнения

Вторичные злокачественные опухоли (ВЗО) при наследственной форме. У носителей герминальной RB1-мутации резко повышен пожизненный риск ВЗО: стандартизованный коэффициент заболеваемости (SIR) ~17–20 против ~1,2–1,9 у ненаследственной формы. Наиболее часты остеосаркома (см. Osteosarcoma), саркомы мягких тканей, меланома, опухоли ЦНС и полости носа, позднее — эпителиальные раки (лёгкого, мочевого пузыря, молочной железы). Кумулятивная частота ВЗО достигает ~28–36% через 40–50 лет при наследственной форме против ~5–6% при ненаследственной.

Роль облучения и химиотерапии. Лучевая терапия дополнительно повышает риск ВЗО у носителей (примерно в 3 раза), особенно наружная лучевая терапия; сочетание химио- и лучевой терапии усиливает эффект (40-летняя кумулятивная частота до ~54% при EBRT+ХТ). Алкилирующие агенты повышают риск сарком костей и лейомиосаркомы (особенно при применении на первом году жизни). У пациентов с наследственной формой рекомендуется избегать облучения (в том числе КТ) и других ДНК-повреждающих воздействий.

УвеличитьExternal beam radiotherapy increases the incidence of second cancers in survivors of heritable retinoblastoma Источник: Temming P, Arendt M, Viehmann A, et al. Incidence of Second Cancers After Radiotherapy and Systemic Chemotherapy in Heritable Retinoblastoma Survivors. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(1):71-80.

Трилатеральная ретинобластома (пинеобластома). Сочетание наследственной (обычно двусторонней) ретинобластомы с интракраниальной срединной нейробластической опухолью, чаще пинеальной области (реже суб-/параселлярной). Риск ~3,5–5% при наследственной/двусторонней форме. Исторически прогноз плохой: медиана выживаемости ~9–12 мес, 5-летняя выживаемость ~15–18%, однако улучшается при бессимптомном раннем выявлении и использовании высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией. Развитие пинеальной опухоли не зависит от возраста диагностики ретинобластомы; период риска — преимущественно до ~40 месяцев; исходная МРТ пропускает большинство поздних пинеобластом, что обосновывает повторные МРТ-скрининги.

Наблюдение и генетическое консультирование

• Офтальмологическое наблюдение. Носители герминальной мутации (H1): осмотры (у младенцев — под наркозом) каждые 3–4 недели до 6 мес, каждые 2 мес до 3 лет, каждые 3–6 мес до 7 лет, ежегодно до 10 лет, затем каждые 2 года. При односторонней ретинобластоме без выявленной герминальной мутации (H0): клинический осмотр + УЗИ каждые 3–6 мес до 7 лет, далее каждые 2 года.
• Скрининг сиблингов и родственников из группы риска: офтальмологическое наблюдение детей с родственником 1–2-й степени, болевшим ретинобластомой; при выявлении мутации риск близок к 100%.
• Скрининг трилатеральной ретинобластомы/ВЗО: обсуждаются повторные МРТ головного мозга у H1-пациентов; пожизненная настороженность в отношении ВЗО с быстрым обследованием при появлении симптомов.
• Генетическое консультирование обязательно для всех пациентов: аутосомно-доминантное наследование, риск передачи 50% потомству носителя, ~1% непоражённых носителей, репродуктивные опции (пренатальная/преимплантационная диагностика, ранние роды на 37–38 нед с немедленным осмотром сетчатки новорождённого). Тестирование RB1 в крови и ткани опухоли уточняет наследственный статус, особенно при односторонней болезни и мозаицизме.

Прогноз

• Общая выживаемость при интраокулярной ретинобластоме превышает 95–99% в странах с высоким доходом при современном мультимодальном лечении; при экстраокулярной/метастатической болезни прогноз резко ухудшается.
• По стадии (AJCC 8-я редакция, метастаз-ассоциированная выживаемость): 5-летняя выживаемость — 100% для cT1a, ~98% для cT1b/cT2a, 96% для cT2b, 89% для cT3, 45% для cT4. Патологическая классификация: смертность от опухоли 2% (pT1), 4% (pT2), 13% (pT3), 59% (pT4).
• Сохранение глаза снижается с ростом стадии: 2-/5-летнее сохранение без EBRT ~97/96% (cT1a), ~94/88% (cT1b), ~68/60% (cT2a), ~66/57% (cT2b), ~32/25% (cT3). По группам ICRB частота сохранения глаза составляет ~98% (A), ~83–94% (B), ~73–92% (C), ~40–60% (D), ~14–24% (E).
• Прогностические факторы: стадия/группа, наличие отсевов и высокорисковых гистологических признаков, задержка диагностики, рецидив (независимый неблагоприятный фактор), социально-экономический доступ к помощи. Наследственная форма ассоциирована с несколько худшей отдалённой общей выживаемостью за счёт ВЗО.
• Сохранение зрения достижимо при ранней болезни и органосохраняющем лечении: в проспективном исследовании AIEOP RTB 012 среди двусторонних пациентов ~43% имели остроту зрения ≥20/30 хотя бы на одном глазу; при cT3b/cT3c до ~65–79% сохранённых глаз удерживают минимум светоощущение.

Позиция клинических рекомендаций РФ и ВОЗ

Специфических клинических рекомендаций Минздрава России по ретинобластоме в источниках, использованных при подготовке этой статьи, обнаружено не было — раздел лечения опирается на международный консенсус (COG, IIRC/ICRB, AJCC 8-я редакция, GeneReviews), положения которого в целом согласуются с российской клинической практикой (мультидисциплинарный подход, приоритет органосохраняющих методов, отказ от рутинной наружной лучевой терапии как терапии первой линии). При формулировке терапевтической тактики целесообразно сверяться с действующей версией отечественных клинических рекомендаций.