Рак легкого (этиология, эпидемиология, морфология, клиника, диагностика, лечение, профилактика)

Определение

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ, non-small cell lung cancer, NSCLC) — собирательное понятие для группы эпителиальных злокачественных опухолей лёгкого (аденокарцинома, плоскоклеточный рак, крупноклеточная карцинома и более редкие гистотипы), объединённых общим происхождением из бронхиального/альвеолярного эпителия и противопоставленных мелкоклеточному раку по биологическому поведению: НМРЛ растёт медленнее, метастазирует позже и, в отличие от мелкоклеточного рака, на ранних стадиях потенциально излечим хирургически.

Эпидемиология

Рак лёгкого — второй по частоте среди мужчин (после рака простаты) и среди женщин (после рака молочной железы), с оценкой около 1,37 млн новых случаев в мире в 2020 г. (GLOBOCAN). Кумулятивный пожизненный риск составляет 3,8 % у мужчин и 1,8 % у женщин. НМРЛ формирует около 85 % всех случаев рака лёгкого, оставшиеся 15 % приходятся на мелкоклеточный гистотип. Заболеваемость и структура гистотипов существенно изменились за последние 30 лет: доля плоскоклеточного рака (исторически ассоциированного с курением) снижается, а доля аденокарциномы растёт — отчасти из-за смены состава сигарет (фильтры, поверхностное вдыхание сдвигают канцерогенное воздействие к периферии лёгкого), отчасти из-за роста доли НМРЛ у никогда не куривших.

Этиология и факторы риска

Курение остаётся ведущим и наиболее значимым фактором — на него приходится большая часть случаев, риск нарастает дозозависимо со стажем и интенсивностью курения (индекс пачка-лет = число пачек в день × число лет курения). Относительный риск растёт от 1,2–1,5 при индексе <10 пачка-лет до ≥5,0 при индексе >30; даже пассивное курение повышает риск (ОР ≈1,24). Остальные факторы вносят значительно меньший, но подтверждённый вклад и часто действуют синергично с курением, а не независимо от него:

Фактор	Механизм / источник экспозиции	Относительный риск
Радон	Радиоактивный газ в почве и зданиях	1,5–2,0 при концентрации ≥150 Бк/м³; второй по значимости фактор после курения
Асбест	Волокна в строительных материалах	3–4× у курящих (мультипликативное взаимодействие с курением); также причина мезотелиомы плевры
Мышьяк, хром (VI), никель, кадмий, бериллий	Профессиональная пылевая экспозиция (металлургия, аэрокосмическая промышленность)	1,2–1,8 в зависимости от вещества и дозы
ХОБЛ, эмфизема, лёгочный фиброз	Хроническое воспаление, нарушение репарации эпителия, снижение локального иммунного надзора	1,3–2,0 в зависимости от заболевания, независимо от статуса курения
Отягощённый семейный анамнез	Полиморфизмы генов метаболизма канцерогенов (CYP1A1, GSTM1), усиливающие чувствительность к табачному дыму	1,5–2,0× при поражении родственника первой степени

Патогенез

Курение запускает канцерогенез каскадом: канцерогены табачного дыма (полициклические ароматические углеводороды, нитрозамины) метаболически активируются системой цитохрома P450 → образуют ДНК-аддукты → накапливаются мутации в ключевых генах-супрессорах и онкогенах, наиболее характерна инактивация TP53 и эпигенетическое подавление CDKN2A (p16) метилированием промотора, что снимает контроль клеточного цикла и апоптоза. Табачный дым дополнительно активирует NF-κB-зависимые провоспалительные и проинвазивные пути. У некурящих (и примерно в 45 % случаев НМРЛ независимо от статуса курения) опухоль чаще возникает по другому пути — за счёт первичной драйверной мутации (EGFR, ALK, ROS1 и др.), которая сама по себе активирует пролиферативные сигнальные каскады (MAPK, PI3K/AKT) без предшествующей канцероген-индуцированной мутационной нагрузки; именно поэтому такие опухоли отвечают на таргетную блокаду одного драйвера, а не на цитотоксическую химиотерапию.

Классификация

Гистологическая классификация ВОЗ (5-е издание, 2021) делит НМРЛ на 5 основных групп:

1. Аденокарцинома (≈40–50 % случаев) — лепидическая, ацинарная, папиллярная, микропапиллярная, солидная, муцинозная, коллоидная, фетальная и энтеральная подтипы, различающиеся архитектурой роста и молекулярным профилем.
2. Плоскоклеточная карцинома (≈20–30 %) — кератинизирующая, некератинизирующая, базалоидная.
3. Крупноклеточная карцинома (≈3–5 %) — диагноз исключения при недостаточной дифференцировке для отнесения к первым двум группам.
4. Аденосквамозная карцинома (<5 %) — оба компонента должны составлять не менее 10 % опухоли.
5. Саркоматоидные карциномы (<3 %) — плеоморфная, гигантоклеточная, веретеноклеточная карцинома, карциносаркома; отдельно от них по WHO 2021 выделена NUT-карцинома (перестройка NUTM1) — не саркоматоидная, а самостоятельная крайне агрессивная опухоль.

Иммуногистохимия разграничивает подтипы там, где морфология неоднозначна: TTF-1⁺/Napsin A⁺ подтверждает аденокарциному, p40⁺/p63⁺/CK5-6⁺ — плоскоклеточный рак; отрицательный результат по обеим панелям при высокой злокачественности характерен для крупноклеточной карциномы.

Драйверные мутации по подтипу

Гистотип / подтип	Частые драйверы	Клиническое значение
Лепидическая, папиллярная аденокарцинома	EGFR (del19, L858R), ALK	Чувствительность к EGFR-/ALK-ингибиторам
Ацинарная, солидная аденокарцинома	KRAS, BRAF V600E, STK11, KEAP1	STK11/KEAP1 — предикторы слабого ответа на иммунотерапию
Муцинозная аденокарцинома	KRAS, редко NRG1-перестройка	NRG1-перестройка — таргет для зенокутузумаба (в рамках клинических исследований)
Фетальная аденокарцинома	Мутации CTNNB1 (β-катенин)	Редкий подтип, генетически отличается от остальной аденокарциномы; ALK/ROS1-перестройки характерны для других подтипов (см. ниже)
Плоскоклеточный рак	FGFR1-амплификация, PIK3CA, TP53	Драйверные таргетируемые мутации встречаются реже, чем в аденокарциноме
Крупноклеточная карцинома	TP53, KRAS	Прогноз хуже, чем у аденокарциномы того же размера

Диагностический алгоритм (кратко)

Диагноз проходит последовательно: КТ грудной клетки с контрастом (локализация, размер, инвазия) → ПЭТ-КТ (метаболическая активность, SUVmax >2,5 типичен для НМРЛ) → биопсия (бронхоскопическая или чрескожная под КТ/ЭБУЗИ-контролем) → ИГХ-панель для подтверждения гистотипа → NGS-панель на драйверные мутации (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, HER2, NTRK) и PD-L1 (ИГХ) при неплоскоклеточном или распространённом процессе.

УвеличитьГистологическая картина: плоскоклеточный рак лёгкого — роговые жемчужины — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

Стадирование и прогноз

Границы T-категорий заданы конкретными пороговыми размерами не произвольно, а потому что каждый порог (1, 2, 3, 5, 7 см) в проспективных когортах AJCC/IASLC статистически значимо разделял пациентов по выживаемости — классификация построена эмпирически на исходах, а не морфологически. N-категория определяется не количеством поражённых узлов, а их анатомической зоной (перибронхиальные/N1 vs медиастинальные ипсилатеральные/N2 vs контралатеральные или надключичные/N3), поскольку локализация, а не число узлов, определяет резектабельность и выбор между хирургией и химиолучевой терапией.

Классификация TNM (8-е издание)

Категория	Определение
T1a/b/c	≤1 см / 1–2 см / 2–3 см, без инвазии главного бронха
T2a/b	3–4 см / 4–5 см, либо любой размер с инвазией висцеральной плевры, главного бронха или ателектазом до ворот лёгкого
T3	5–7 см либо инвазия грудной стенки, диафрагмы, перикарда или отдельный узел в той же доле
T4	>7 см либо инвазия средостения, сердца, крупных сосудов, трахеи, пищевода, тел позвонков, карины, либо отдельный узел в другой доле того же лёгкого
N0 / N1 / N2 / N3	Нет / перибронхиальные и ипсилатеральные прикорневые / ипсилатеральные медиастинальные или субкаринальные / контралатеральные медиастинальные, любые лестничные или надключичные
M0 / M1a / M1b / M1c	Нет / внутригрудные метастазы (контралатеральное лёгкое, плевральный/перикардиальный выпот) / единичный внегрудной метастаз / множественные внегрудные метастазы

Группировка по стадиям и 5-летняя выживаемость

Стадия	TNM	5-летняя ОВ
0	Tis N0 M0	—
IA1–IA3	T1a–c N0 M0	≈90 %
IB	T2a N0 M0	≈75 %
IIA/IIB	T2b N0 или T1–2 N1 или T3 N0, M0	≈60 %
IIIA	T1–2 N2, T3 N1, T4 N0–1, M0	≈37 %
IIIB/IIIC	T1–2 N3, T3–4 N2–3, M0	≈20–30 %
IVA/IVB	Любой T, любой N, M1a–c	≈8 % (медиана ОВ существенно выше при наличии таргетируемого драйвера)

Помимо стадии, на прогноз независимо влияют общее состояние (ECOG), гистотип, наличие таргетируемой драйверной мутации (улучшает прогноз за счёт эффективной таргетной терапии даже на стадии IV), уровень ЛДГ и статус курения на момент диагноза.

УвеличитьTNM-стадирование немелкоклеточного рака лёгкого: анатомическое распространение опухоли — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Клиническая картина

Симптоматика делится на три группы: локальный рост опухоли, паранеопластические синдромы и отдалённые метастазы (см. «Осложнения»). Локальные симптомы неспецифичны и часто расцениваются как признаки инфекции, что задерживает диагностику:

• Кашель (у большинства пациентов) — раздражение слизистой центральных дыхательных путей, чаще при плоскоклеточном гистотипе с центральной локализацией.
• Кровохарканье — разрыв опухолевых сосудов; требует бронхоскопии даже при однократном эпизоде у курильщика старше 40 лет.
• Боль в груди — прорастание плевры, грудной стенки или средостения.
• Одышка — обструкция бронха, ателектаз, плевральный или перикардиальный выпот.
• Осиплость голоса — паралич возвратного гортанного нерва при опухолях левого лёгкого/аортопульмонального окна — самостоятельный признак местнораспространённого процесса, требующий ларингоскопии.

Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы при НМРЛ встречаются значительно реже, чем при мелкоклеточном раке, но имеют диагностическое значение, поскольку иногда предшествуют выявлению самой опухоли:

Синдром	Патогенез	Ключевые находки
Гуморальная гиперкальциемия	Секреция PTHrP опухолью (классически — плоскоклеточный рак)	Ca²⁺ >2,9 ммоль/л, ПТГ подавлен, ПТГ-рп повышен
Гипертрофическая остеоартропатия (синдром Пьера Мари — Бамбергера)	Избыточная продукция VEGF/факторов роста → периостальная реакция	Боли и отёк суставов, симптом «барабанных палочек», периостит на рентгене
Дерматомиозит/полимиозит	Аутоиммунная перекрёстная реакция на опухолевые антигены	КФК ↑, анти-Jo-1, проксимальная мышечная слабость
Паранеопластическая неврологическая дегенерация	Антинейрональные антитела (анти-Hu и др.)	Мозжечковая атаксия, энцефалопатия при отсутствии метастазов на МРТ

Диагностика

Визуализация начинается с КТ грудной клетки с контрастом (чувствительность 85–95 %) — оценивает размер, локализацию, инвазию средостения и грудной стенки; подозрительные признаки — неровные спикулообразные края, отсутствие кальцинатов, ассоциированный ателектаз или обструктивная пневмония, не разрешающаяся на антибиотиках. ПЭТ-КТ с ¹⁸F-ФДГ уточняет метаболическую активность первичной опухоли и стадирует N/M одним исследованием (SUVmax >2,5 характерен для злокачественного процесса, но не абсолютен — воспалительные очаги дают ложноположительный сигнал). При подозрении на метастазы дополнительно выполняют КТ/МРТ головного мозга с контрастом (множественные контрастные очаги с перифокальным отёком) и остеосцинтиграфию либо ПЭТ-КТ при костных симптомах.

Стадирование N проводится по нарастающей инвазивности: эндобронхиальное УЗИ с трансбронхиальной пункцией (ЭБУЗИ-ТБП) — метод первой линии при подозрении на N2/N3, минимально инвазивен и одновременно даёт материал для молекулярного тестирования; медиастиноскопия резервируется для случаев с неинформативной пункцией.

Гистологическая верификация: бронхоскопия с трансбронхиальной биопсией — для центральных опухолей; чрескожная биопсия под КТ- или ЭБУЗИ-контролем (чувствительность ≈90 %) — для периферических. При плевральном выпоте — торакоцентез с цитологией и обязательным исключением мезотелиомы по иммуногистохимии. Опухолевые маркеры (РЭА, CYFRA 21-1) неспецифичны для первичной диагностики, но их исходное повышение полезно для последующего мониторинга ответа на лечение.

Оценка функции лёгких перед планируемой резекцией: ОФВ1 и DLCO ≥80 % от должного не требуют дополнительной оценки; при более низких значениях рассчитывается прогнозируемый послеоперационный ОФВ1 (ppoОФВ1) — значение <40 % является противопоказанием к анатомической резекции того объёма и требует пересмотра плана (менее объёмная резекция, SBRT вместо операции).

УвеличитьКТ грудной клетки: опухоль верхней доли правого лёгкого с прорастанием в грудную стенку — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

Лечение

Тактика определяется резектабельностью, которая, в свою очередь, определяется стадией: I–II операбельны первично, IIIA — условно (хирургия в составе комбинированного лечения), IIIB–C обычно неоперабельны и лечатся химиолучевым методом, IV — системная терапия, подбираемая по молекулярному профилю опухоли.

Выбор тактики лечения по стадии

1. 1

   Стадия I–II — резектабельность определяется функцией лёгких (ОФВ1/DLCO) и операционным риском

   • Резектабельна→анатомическая резекция + лимфодиссекция
   • Резекция невозможна (функция лёгких/операционный риск)→SBRT
2. 2

   После резекции: IB высокого риска или выше — адъювантная терапия

   • IB высокого риска и выше→адъювантная ХТ ± осимертиниб при EGFR+
   • Ниже порога→наблюдение
3. 3

   Стадия IIIA, потенциально резектабельна — неоадъювантная ХТ/химиоиммунотерапия, операция, адъювантная терапия

4. 4

   Стадия IIIB–IIIC, нерезектабельна — конкурентная химиолучевая терапия, затем консолидация дурвалумабом

5. 5

   Стадия IV — молекулярный профиль EGFR/ALK/ROS1/BRAF/MET/NTRK, PD-L1

   • Драйвер найден→таргетная терапия 1-й линии
   • Драйвера нет, PD-L1 ≥50%→пембролизумаб монотерапия
   • Драйвера нет, PD-L1 <50%→иммунохимиотерапия

I–II: хирургия ± адъювантная терапия

Стандарт — анатомическая резекция (лобэктомия предпочтительна перед сублобарной резекцией при сохранной функции лёгких) с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией; торакоскопический (VATS) доступ равноценен открытому при клинической стадии I. Сублобарная (сегментарная) резекция оправдана только при периферических опухолях ≤2 см и сниженном лёгочном резерве.

Адъювантная терапия добавляется по стадии и молекулярному статусу:

• Стадия II и выше — платиносодержащая химиотерапия 4 цикла (цисплатин 75–80 мг/м² в/в в день 1 + винорелбин 25–30 мг/м² в/в в дни 1, 8 — цикл 21 день, 4 цикла; при противопоказаниях к цисплатину — карбоплатин AUC 5–6); при стадии IB рассматривается только при наличии факторов высокого риска (низкая дифференцировка, сосудистая инвазия, атипичная резекция, опухоль >4 см).
• EGFR-положительная опухоль, стадия IB–IIIA после резекции — адъювантный осимертиниб 80 мг/сут внутрь до 3 лет (ADAURA: снижение риска рецидива или смерти, HR 0,27) PMID: 32955177, независимо от того, проводилась ли адъювантная химиотерапия.
• Пациентам, не подходящим для радикальной операции при стадии I–II — стереотаксическая лучевая терапия (SBRT), 54–60 Гр за 3–5 фракций.

УвеличитьЛобэктомия лёгкого с лимфодиссекцией при немелкоклеточном раке лёгкого — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

IIIA (условно операбельная)

Комбинированное лечение: неоадъювантная химиотерапия (или химиоиммунотерапия) → хирургия при достижении резектабельности → адъювантная терапия. Cхема периоперационной химиотерапии — та же платиносодержащая пара (цисплатин + винорелбин либо цисплатин + пеметрексед при неплоскоклеточном гистотипе), 3–4 цикла до операции. При невозможности радикальной R0-резекции без пневмонэктомии предпочтение отдаётся дефинитивной химиолучевой терапии без операции (см. ниже).

IIIB–IIIC (неоперабельная местнораспространённая)

Стандарт — конкурентная химиолучевая терапия: лучевая терапия 60–66 Гр (2 Гр/фракция, IMRT/VMAT с IGRT-контролем для снижения дозы на здоровые ткани) одновременно с химиотерапией на основе цисплатина (цисплатин 50 мг/м² в дни 1, 8, 29, 36 + этопозид 50 мг/м² в дни 1–5 и 29–33 — классическая схема EP, либо еженедельный карбоплатин AUC 2 + паклитаксел 45 мг/м²). После завершения ХЛТ без прогрессирования — консолидирующая иммунотерапия дурвалумабом 10 мг/кг в/в каждые 2 недели до 12 мес (снижает риск прогрессирования и смерти по исследованию PACIFIC). При тяжёлом общем состоянии (ECOG ≥2) химиотерапию и лучевую терапию проводят последовательно, а не одновременно, чтобы снизить токсичность.

IV: системная терапия по молекулярному профилю

Первый шаг — определение статуса EGFR/ALK/ROS1/BRAF/MET/NTRK/HER2 и PD-L1 (TPS): при наличии таргетируемого драйвера таргетная терапия предпочтительнее химиотерапии по переносимости и глубине ответа, назначается до прогрессирования.

Драйвер	Препарат первой линии	Доза	Ключевое обоснование
EGFR (del19, L858R)	Осимертиниб	80 мг/сут внутрь	FLAURA: медиана ВБП 18,9 vs 10,2 мес против ИТК I поколения PMID: 29151359
ALK-перестройка	Алектиниб	600 мг 2 р/сут внутрь	Активность в отношении метастазов ЦНС выше, чем у кризотиниба
ROS1-перестройка	Кризотиниб или энтректиниб	Кризотиниб 250 мг 2 р/сут внутрь	Энтректиниб предпочтителен при метастазах в ЦНС
BRAF V600E	Дабрафениб + траметиниб	Дабрафениб 150 мг 2 р/сут + траметиниб 2 мг 1 р/сут внутрь	Комбинация превосходит монотерапию дабрафенибом
MET exon 14 skipping	Капматиниб	400 мг 2 р/сут внутрь	—
NTRK-перестройка	Ларотректиниб	100 мг 2 р/сут внутрь	Гистология-независимое показание
PD-L1 TPS ≥50 %, без драйвера	Пембролизумаб монотерапия	200 мг в/в каждые 3 нед	KEYNOTE-024: ОВ выше, чем на платиносодержащей ХТ (HR 0,63) PMID: 27718847
PD-L1 <50 % или неизвестен, без драйвера	Пембролизумаб + платиносодержащая ХТ	Пембролизумаб 200 мг + карбоплатин/цисплатин + пеметрексед (неплоскоклеточный) каждые 3 нед	KEYNOTE-189: медиана ОВ 22,0 vs 10,7 мес против ХТ PMID: 29658856

При прогрессировании на ИТК первой линии проводится повторная биопсия/жидкостная биопсия для выявления механизма резистентности (например, T790M при ИТК EGFR I–II поколения — переход на осимертиниб, если он не использовался ранее). При исчерпании таргетной и иммунотерапии или отсутствии драйвера у PD-L1-негативных опухолей — платиносодержащая химиотерапия дуплетом (карбоплатин + паклитаксел ± бевацизумаб при неплоскоклеточном гистотипе без кровохарканья и центральной локализации), при прогрессировании — доцетаксел ± ниволумаб (CheckMate 017 для плоскоклеточного PMID: 26028407, CheckMate 057 для неплоскоклеточного гистотипа PMID: 26412456) либо доцетаксел + рамуцирумаб. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и без противопоказаний к бевацизумабу схема атезолизумаб + бевацизумаб + карбоплатин + паклитаксел (IMpower150) — опция первой линии независимо от PD-L1, включая опухоли с EGFR/ALK-перестройками после прогрессирования на таргетной терапии PMID: 29863955.

Токсичность требует активного мониторинга: иммунные нежелательные явления (пневмонит, колит, эндокринопатии) — глюкокортикоиды при степени ≥2 и отмена препарата при степени ≥3; для ИТК EGFR/ALK — контроль ЭКГ (удлинение QT для некоторых ALK-ингибиторов), функции печени и, для осимертиниба, кардиальной функции.

Осложнения

Синдром верхней полой вены — отёк лица/шеи/верхних конечностей, расширение вен грудной стенки, плетора, одышка; развивается при компрессии или прорастании ВПВ опухолью или поражёнными лимфоузлами средостения. Купируется лечением основной опухоли (химиотерапия при химиочувствительном гистотипе, лучевая терапия) в сочетании с дексаметазоном для уменьшения отёка; при тяжёлой симптоматике без ответа на консервативную терапию — эндоваскулярное стентирование ВПВ.

Синдром Панкоста — опухоль верхушки лёгкого прорастает плечевое сплетение и симпатический ствол: боль в плече и руке по ходу C8–T1, атрофия мышц кисти, синдром Горнера (птоз, миоз, ангидроз половины лица). Лечение при потенциально резектабельной опухоли — неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей резекцией верхушки лёгкого и грудной стенки; при нерезектабельности — дефинитивная химиолучевая терапия.

Метастатическое поражение — наиболее частые локализации: кости (боль, патологические переломы, гиперкальциемия; золедроновая кислота или деносумаб снижают частоту костных событий), головной мозг (головная боль, очаговый неврологический дефицит, судороги; локальный контроль — стереотаксическая радиохирургия при ограниченном числе очагов или тотальное облучение мозга при множественном поражении, дексаметазон для контроля перитуморозного отёка), надпочечники (чаще бессимптомны, редко приводят к надпочечниковой недостаточности даже при одностороннем поражении) и печень (повышение трансаминаз, желтуха при массивном поражении или компрессии желчных путей).

Профилактика и скрининг

Отказ от курения — единственная мера первичной профилактики с доказанным влиянием на смертность, превосходящим эффект скрининга. Скрининг низкодозной КТ (НДКТ) показан ежегодно пациентам 50–80 лет с анамнезом курения ≥20 пачка-лет, которые курят в настоящее время или бросили ≤15 лет назад, при ожидаемой продолжительности жизни ≥10 лет — по данным NLST снижает смертность от рака лёгкого на 20 % [53 454 участника, 55–74 года, ≥30 пачка-лет], по данным NELSON — на 26 % [15 822 участника, 50–75 лет, ≥15 пачка-лет]. Основные риски скрининга — ложноположительные находки, ведущие к ненужным инвазивным процедурам, и кумулятивная лучевая нагрузка при ежегодных сканах; узлы классифицируются по системе Lung-RADS с дифференцированной тактикой наблюдения.

Связи

• Small Cell Lung Cancer — основной дифференциальный диагноз, отличается мелкоклеточной морфологией, ранним метастазированием и чувствительностью к терапии.
• Metastases — частое осложнение НМРЛ, поражает преимущественно мозг, кости, печень, надпочечники.
• Basic Principles of Chemotherapy — базовые принципы системной химиотерапии, применяемой при НМРЛ.
• Oncology — Properties of Tumor Tissue — патогенетические особенности опухолевой ткани, влияющие на рост и метастазирование.
• Mediastinal Tumors — соседние опухоли, входят в дифференциальную диагностику при медиастинальной локализации.
• Tumor Lysis Syndrome — редкое осложнение интенсивной терапии при большом объёме опухоли.
• Stages of Carcinogenesis — общая модель этапов канцерогенеза, применимая к прогрессии НМРЛ.
• Mesothelioma — основной дифференциальный диагноз при поражении плевры, требует иммуногистохимической дифференциации.
• Paraneoplastic Syndromes — общий обзор паранеопластических синдромов при солидных опухолях.

Источники

1. WHO Classification of Tumours: Thoracic Tumours, 5-е издание. IARC, 2021.
2. AJCC Cancer Staging Manual, 8-е издание, 2017.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2024.
4. ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up: Non-Small Cell Lung Cancer, 2023.
5. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. (KEYNOTE-024) PMID: 27718847
6. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092. (KEYNOTE-189) PMID: 29658856
7. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. (FLAURA) PMID: 29151359
8. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. (ADAURA) PMID: 32955177
9. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135. (CheckMate 017) PMID: 26028407
10. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-1639. (CheckMate 057) PMID: 26412456
11. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018;378(24):2288-2301. (IMpower150) PMID: 29863955
12. National Lung Screening Trial Research Team. Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. (NLST) PMID: 21714641
13. de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503-513. (NELSON) PMID: 31995683

Определение

Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ, Small Cell Lung Cancer) — это высокозлокачественная нейроэндокринная опухоль, которая составляет приблизительно 14% всех случаев рака легкого. Считается, что МКРЛ происходит из нейроэндокринных клеток (APUD-клеток), известных как клетки Кульчицкого (или Фейртера), расположенных в бронхиальном эпителии. Опухоль характеризуется агрессивным течением, высоким индексом пролиферации и склонностью к раннему метастазированию. Несмотря на высокую чувствительность к химиотерапии и лучевой терапии на начальных этапах, быстрое развитие резистентности приводит к крайне неблагоприятному прогнозу.

Эпидемиология

Заболеваемость МКРЛ в последние десятилетия снижается. В европейской популяции заболеваемость составляет около 1-5 случаев на 100 000 человек в год, что позволяет классифицировать МКРЛ как орфанное заболевание. МКРЛ исторически чаще встречается у мужчин, хотя разрыв сокращается по мере изменения структуры курения.

Этиология и факторы риска

Развитие МКРЛ является результатом многолетней стимуляции пролиферации и онкогенеза, вызванной воздействием различных канцерогенов.

• Курение: Является основным и наиболее значимым фактором риска. МКРЛ крайне редко встречается у некурящих людей.
• Другие канцерогены:
  • Радон
  • Асбест
  • Уран
  • Бериллий
  • Мышьяк

Патоморфология и молекулярная биология

Патоморфология

МКРЛ является нейроэндокринной карциномой высокой степени злокачественности. Гистологически характеризуется следующими признаками:

• Клетки Кульчицкого: Маленькие, темно-синие нейроэндокринные клетки с гиперхроматическими ядрами (характерный вид «соли и перца») и скудным количеством цитоплазмы.
• Высокая митотическая активность: Большое количество митотических фигур (более 10 митозов на поле площадью 2 мм²), что свидетельствует о высокой степени злокачественности и быстром росте опухоли.
• Некрозы: Часто присутствуют обширные зоны некроза.
• Артефакты: Из-за хрупкости клеток часто наблюдаются артефакты раздавливания и феномен «азурофильной пыли» (фрагменты ядер).

Иммуногистохимические маркеры

Для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки используются следующие маркеры:

• Хромогранин А (chromogranin A)
• Синаптофизин (synaptophysin)
• CD56 (NCAM)
• Нейрон-специфическая энолаза (NSE)

Молекулярная биология

При изучении молекулярных альтераций в клетках МКРЛ выявлено множество генетических дефектов, некоторые из которых играют ключевую роль в онкогенезе:

• Мутации TP53 и потеря функции RB1: Обнаруживаются почти во всех опухолях МКРЛ (до 90-100% случаев). Эти гены являются ключевыми супрессорами опухолевого роста.
• Амплификация семейства MYC: Члены семейства MYC (MYCL1 и MYCN) амплифицируются приблизительно в 20% случаев МКРЛ, что ассоциировано с агрессивным течением.
• Другие часто мутированные гены:
  • Гомолог фосфатазы и тензина (PTEN)
  • Рецепторы NOTCH
  • Хроматиновый регуляторный CREB-связывающий белок (CREBBP)
  • Лизин-метилтрансфераза гистонов (KMT2D)
• Редкие мутации EGFR и KRAS: В отличие от немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), мутации в онкогенах EGFR и KRAS, а также аномалии p16, встречаются редко.
  • Трансформация EGFR-мутированных аденокарцином в МКРЛ: Это известный механизм приобретенной резистентности у пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Встречается у 3-5% пациентов, особенно при наличии сопутствующих мутаций RB1 и TP53. Пациенты с EGFR-мутированным НМРЛ и потерей опухолевых белков p53 и Rb имеют повышенный риск такой трансформации.

УвеличитьГистологическая картина: Мелкоклеточный рак легкого — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 2.0

Классификация

МКРЛ классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как нейроэндокринная опухоль высокой степени злокачественности.

Классификация ВОЗ / WHO Classification of Tumours (5‑е издание, 2021) нейроэндокринных опухолей легких

Тип опухоли	Степень злокачественности	Характеристики
Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ)	Высокая	Малые клетки, скудная цитоплазма, гиперхроматические ядра, высокий митотический индекс (>10 митозов/2 мм²), некрозы.
Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома легкого (LCNEC)	Высокая	Крупные клетки с обильной цитоплазмой, выраженным ядрышком, высоким митотическим индексом, нейроэндокринная дифференцировка.
Комбинированный МКРЛ	Высокая	Состоит преимущественно из МКРЛ с участками немелкоклеточного рака легкого (например, аденокарциномы или плоскоклеточного рака).
Атипичный карциноид	Промежуточная	Нейроэндокринные клетки, умеренный митотический индекс (2-10 митозов/2 мм²), фокальные некрозы.
Типичный карциноид	Низкая	Нейроэндокринные клетки, низкий митотический индекс (<2 митозов/2 мм²), отсутствие некрозов.

Клиническая классификация (стадирование)

Традиционно для МКРЛ используется двухстадийная система классификации, разработанная Veterans Administration Lung Study Group (VALSG), которая имеет важное прогностическое и терапевтическое значение:

Стадия	Описание
Ограниченная стадия (Limited Stage, LS-SCLC)	Опухоль ограничена одной половиной грудной клетки и может быть включена в одно поле лучевой терапии. Включает первичную опухоль, ипсилатеральные медиастинальные, ипсилатеральные надключичные и контрлатеральные медиастинальные лимфатические узлы. Злокачественный плевральный выпот (в т.ч. ипсилатеральный) исключает ограниченную стадию; классификация небольшого, немалигнизированного ипсилатерального выпота остаётся предметом дискуссии между исследователями.
Распространенная стадия (Extensive Stage, ES-SCLC)	Опухоль выходит за пределы, определенные для ограниченной стадии. Включает злокачественный плевральный или перикардиальный выпот (любой стороны), контрлатеральные надключичные лимфатические узлы, отдалённые метастазы.

Стадирование

Для более точного определения распространенности заболевания и в исследовательских целях используется система стадирования TNM (8-е издание AJCC/UICC).

Категории TNM

• T (Tumor — первичная опухоль):
  • Tx: Первичную опухоль невозможно оценить, или опухоль выявлена только по цитологическому исследованию мокроты/бронхиальных смывов, но не визуализируется.
  • T0: Нет признаков первичной опухоли.
  • Tis: Карцинома in situ (формальная категория общей TNM-системы рака лёгкого; на практике при МКРЛ практически не встречается ввиду изначально инвазивного характера опухоли).
  • T1: Опухоль ≤ 3 см в наибольшем измерении.
    • T1a: Опухоль ≤ 1 см.
    • T1b: Опухоль > 1 см, но ≤ 2 см.
    • T1c: Опухоль > 2 см, но ≤ 3 см.
  • T2: Опухоль > 3 см, но ≤ 5 см; или опухоль любого размера, прорастающая в главный бронх (независимо от расстояния до карины), или прорастающая в висцеральную плевру, или сопровождающаяся ателектазом/обструктивным пневмонитом, распространяющимся до ворот легкого, но не на все легкое.
    • T2a: Опухоль > 3 см, но ≤ 4 см.
    • T2b: Опухоль > 4 см, но ≤ 5 см.
  • T3: Опухоль > 5 см, но ≤ 7 см; или опухоль любого размера, прорастающая в грудную стенку (включая опухоли Панкоста), диафрагму, медиастинальную плевру, париетальный перикард; или опухоль, ассоциированная с отдельными опухолевыми узлами в той же доле легкого.
  • T4: Опухоль > 7 см; или опухоль любого размера, прорастающая в средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тела позвонков, карину; или опухоль, ассоциированная с отдельными опухолевыми узлами в ипсилатеральной доле, отличной от той, где расположена первичная опухоль.
• N (Nodes — регионарные лимфатические узлы):
  • Nx: Регионарные лимфатические узлы невозможно оценить.
  • N0: Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.
  • N1: Метастазы в ипсилатеральных перибронхиальных и/или ипсилатеральных лимфатических узлах ворот легкого, включая интрапульмональные узлы.
  • N2: Метастазы в ипсилатеральных медиастинальных и/или субкаринальных лимфатических узлах.
  • N3: Метастазы в контрлатеральных медиастинальных, контрлатеральных лимфатических узлах ворот легкого, ипсилатеральных или контрлатеральных надключичных или лестничных лимфатических узлах.
• M (Metastasis — отдаленные метастазы):
  • M0: Нет отдаленных метастазов.
  • M1: Есть отдаленные метастазы.
    • M1a: Отдельные опухолевые узлы в контрлатеральном легком; плевральные или перикардиальные узлы; злокачественный плевральный или перикардиальный выпот.
    • M1b: Один отдаленный метастаз в одном органе (исключая M1a).
    • M1c: Множественные отдаленные метастазы в одном или нескольких органах.

Группировка стадий по TNM

Стадия	T	N	M
IA	T1a, T1b, T1c	N0	M0
IB	T2a	N0	M0
IIA	T2b	N0	M0
IIB	T1a-c, T2a-b	N1	M0
	T3	N0	M0
IIIA	T1a-c, T2a-b	N2	M0
	T3	N1, N2	M0
	T4	N0, N1	M0
IIIB	T1a-c, T2a-b	N3	M0
	T3, T4	N2	M0
IIIC	T3, T4	N3	M0
IV	Любая T	Любая N	M1a, M1b, M1c

Клиническая картина

Клинические проявления МКРЛ могут быть разнообразными и зависят от локализации первичной опухоли, степени ее инвазии, наличия регионарных и отдаленных метастазов, а также развития паранеопластических синдромов.

Общие (конституциональные) симптомы

• Потеря веса
• Слабость, утомляемость
• Боли в костях и мышцах (из-за интоксикации или метастазов)
• Анорексия

Симптомы, обусловленные ростом опухоли в грудной клетке

• Кашель: Наиболее частый симптом, может быть сухим или с мокротой.
• Кровохарканье: При изъязвлении опухоли или прорастании в сосуды.
• Одышка: Вследствие частичной или полной обструкции бронхов, ателектаза, плеврального выпота или лимфангита.
• Лихорадка: Может быть обусловлена обструктивной пневмонией дистальнее опухоли.
• Боль в грудной клетке: При прорастании опухоли в плевру или грудную стенку.

Симптомы, обусловленные инвазией опухолью или регионарными метастазами

• Осиплость/охриплость: Инвазивное повреждение возвратного гортанного нерва или сдавление его увеличенными лимфатическими узлами в аортопульмональном окне.
• Паралич половины диафрагмы: Сдавление или инвазия диафрагмального нерва, что приводит к подъему купола диафрагмы и одышке.
• Дисфагия: Сдавление пищевода увеличенными лимфатическими узлами средостения или прямой инвазией опухоли.
• Синдром верхней полой вены (СВПВ): Сдавление или инвазия верхней полой вены, проявляется:
  • Отеком лица, шеи и верхних конечностей.
  • Расширенными венами шеи и выраженным венозным рисунком на груди.
  • Плеторой (покраснением лица).
  • Головной болью, головокружением, спутанностью сознания.
• Выпот в перикард: Сдавление сердца, возможно с тампонадой.
• Увеличение шейных или надключичных лимфатических узлов: Пальпируемые метастазы.
• Синдром Горнера: Птоз, миоз, энофтальм и ангидроз на ипсилатеральной стороне лица при поражении симпатического ствола (чаще при опухолях Панкоста).

Симптомы, связанные с внегрудными (гематогенными) метастазами

МКРЛ характеризуется ранним и обширным метастазированием. Наиболее частые локализации метастазов: головной мозг, печень, кости, надпочечники.

• Метастазы в головной мозг:
  • Головная боль, тошнота, рвота.
  • Очаговая неврологическая симптоматика: слабость или онемение конечностей, афазия, атаксия, судороги.
  • Изменения психического статуса, спутанность сознания.
  • Лептоменингеальный карциноматоз (редко).
• Метастазы в спинной мозг: Компрессионный синдром спинного мозга при вертебральных метастазах:
  • Боль в спине.
  • Мышечная слабость, гипестезия, парестезии.
  • Нарушение функции тазовых органов (недержание мочи/кала).
• Метастазы в печень:
  • Тяжесть или боль в правом верхнем квадранте живота.
  • Желтуха (при массивном поражении или обструкции желчных протоков).
  • Усталость, анорексия.
  • Гепатомегалия.
• Метастазы в кости:
  • Локализованные боли в костях.
  • Патологические переломы.
  • Гиперкальциемия.
• Метастазы в надпочечники: Часто бессимптомны, недостаточность надпочечников встречается редко.

Паранеопластические синдромы

Клетки МКРЛ обладают нейроэндокринной дифференцировкой и могут эктопически продуцировать различные гормоны и антитела, вызывая паранеопластические синдромы.

Неврологические паранеопластические синдромы

Вызваны выработкой антител, которые перекрестно реагируют с антигенами опухоли и белками нервной ткани.

• Миастенический синдром Ламберта-Итона (LEMS): Антитела против пресинаптических потенциал-зависимых кальциевых каналов. Проявляется слабостью в проксимальных отделах конечностей, дисфункцией автономной нервной системы (сухость во рту, импотенция).
• Энцефаломиелит: Выработка антител ANNA-1 (anti-Hu). Проявляется измененным уровнем сознания, деменцией, судорогами, мозжечковой атаксией.
• Сенсорная нейропатия: Антитела против дорсальных корешковых ганглиев. Проявляется болью, потерей чувствительности (онемение, парестезии).
• Подострая церебеллярная дегенерация: Anti-Yo антитела. Проявляется атаксией, дизартрией, нистагмом.
• Опухоль-ассоциированная ретинопатия: Anti-recoverin антитела. Проявляется потерей зрения, фоточувствительностью.

Эндокринологические паранеопластические синдромы

• Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH): Избыточная секреция вазопрессина (АДГ) приводит к нормоволемической гипонатриемии.
  • Симптомы: тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, судороги, кома.
  • Лабораторно: гипонатриемия (<135 ммоль/л), низкая осмоляльность плазмы (<280 мОсм/кг), высокая осмоляльность мочи (>100 мОсм/кг), высокая концентрация натрия в моче (>20 ммоль/л).
• Синдром Кушинга (эктопическая секреция АКТГ): Гиперстимуляция пучковой зоны коры надпочечников.
  • Симптомы: лунообразное лицо, ожирение по абдоминальному типу, стрии, мышечная слабость, гиперпигментация кожи.
  • Лабораторно: гипернатриемия, гипокалиемия, метаболический алкалоз (из-за альдостерон-подобного эффекта высоких концентраций кортизола), повышенный уровень АКТГ и кортизола в крови.

Гематологические паранеопластические синдромы

• Анемия хронических заболеваний: Наиболее частый синдром.
• Лейкемоидная реакция: Выраженный лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов) без признаков лейкемии.
• Синдром Труссо (мигрирующий тромбофлебит): Повышенный риск тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии.

УвеличитьИммуногистохимия: мелкоклеточный вариант рака лёгкого, окраска на p63 — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 2.0

Диагностика

Диагностика МКРЛ включает комплексный подход, направленный на подтверждение диагноза, определение гистологического типа, стадирование и выявление паранеопластических синдромов.

Лабораторные исследования

• Общий анализ крови:
  • Анемия (нормохромная, нормоцитарная) — при анемии хронических заболеваний.
  • Лейкоцитоз — при лейкемоидной реакции или инфекционных осложнениях.
  • Тромбоцитоз — при паранеопластическом синдроме.
• Биохимический анализ крови:
  • Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — часто коррелирует с опухолевой нагрузкой и плохим прогнозом.
  • Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) и билирубина — при метастазах в печень.
  • Повышение уровня кальция — при метастазах в кости или паранеопластической гиперкальциемии.
  • Изменения электролитов (натрий, калий) — при SIADH (гипонатриемия) или синдроме Кушинга (гипернатриемия, гипокалиемия).
• Опухолевые маркеры:
  • Нейрон-специфическая энолаза (NSE): Повышен у 60-80% пациентов с МКРЛ, коррелирует с опухолевой массой и эффективностью лечения. Референсные значения: <12.5 нг/мл.
  • Прогастрин-высвобождающий пептид (ProGRP): Более специфичен для МКРЛ, чем NSE. Повышен у 70-90% пациентов. Референсные значения: <50 пг/мл.
  • Хромогранин А (CgA): Может быть повышен, но менее специфичен, чем NSE и ProGRP.

Визуализация опухоли и стадирование

1. Рентгенография органов грудной клетки:
   • Показания: Первичное визуализирующее исследование при подозрении на рак легкого.
   • Характерные находки: Объемное образование в области корня легкого (часто), расширение средостения, ателектазы, обструктивная пневмония, плевральный выпот.
2. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки с внутривенным контрастированием:
   • Показания: Всем пациентам с патологией на рентгенограмме или подозрением на рак легкого. Является основным методом для оценки первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов.
   • Характерные находки:
     • Крупное центрально расположенное образование в области главных бронхов.
     • Объемная лимфаденопатия средостения и ворот легкого.
     • Неровные, нечеткие края опухоли.
     • Признаки инвазии в соседние структуры (грудная стенка, средостение, крупные сосуды).
     • Ателектазы, обструктивный пневмонит.
     • Плевральный выпот (особенно односторонний).
3. Поиск отдаленных метастазов:
   • КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием: Рекомендовано всем пациентам для выявления метастазов в печень, надпочечники, забрюшинные лимфатические узлы.
   • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием:
     • Показания: Рекомендуется для всех пациентов с ограниченной стадией МКРЛ, а также для пациентов с распространенной стадией, которые являются кандидатами на профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ) или имеют неврологические симптомы.
     • Характерные находки: Очаги, накапливающие контраст, часто множественные, расположенные в различных отделах головного мозга.
   • Остеосцинтиграфия:
     • Показания: Проводится при наличии симптомов костного метастатического поражения (боли в костях, повышение щелочной фосфатазы) или при подозрении на метастазы по данным других исследований.
     • Характерные находки: Очаги повышенного накопления радиофармпрепарата в костях.
   • Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ) с 18F-ФДГ:
     • Показания: При недостаточности данных, полученных более простыми методами, для уточнения стадирования (особенно при ограниченной стадии) и определения объема лучевой терапии. Не является обязательным исследованием для стадирования при ограниченной стадии, но рекомендуется для определения объема ЛТ (исследование CONVERT). Результаты ПЭТ, изменяющие решение о лечении, должны быть подтверждены патоморфологически.
     • Характерные находки: Очаги патологического накопления ФДГ в первичной опухоли, лимфатических узлах и отдаленных метастазах.
   • Аспирация/биопсия красного костного мозга:
     • Показания: В лимитированных случаях при изменениях в общем анализе крови (например, цитопения) с подозрением на вовлечение костного мозга.

Гистологическое и цитологическое исследование опухоли

Получение образца ткани для морфологического подтверждения диагноза является обязательным. Предпочтение отдается наименее инвазивным методикам. Гистологическое исследование более информативно, чем цитологическое.

• Методики получения материала:
  • Бронхоскопия с трансбронхиальной биопсией (ТББ): Для центральных опухолей легких.
  • Трансторакальная пункционная биопсия под контролем КТ или УЗИ: Для периферических опухолей легких.
  • Эндоскопическая ультрасонография с тонкоигольной аспирационной биопсией (ЭУС-ТАБ) или эндобронхиальная ультрасонография с тонкоигольной аспирационной биопсией (ЭБУС-ТАБ): Для биопсии лимфатических узлов средостения и ворот легкого.
  • Торакоцентез с цитологическим исследованием плеврального выпота: При наличии плеврального выпота.
  • Чрескожная биопсия доступных метастазов: Например, метастазов в печень, лимфатические узлы.
  • Медиастиноскопия, видео-ассистированная торакоскопия (ВАТС): При недоступности очагов для менее инвазивных методов или при необходимости получения большего объема ткани.
• Гистологическая картина: Описана в разделе "Патоморфология".
• Цитологическая картина: В бронхоальвеолярном лаваже или плевральном выпоте обнаруживаются скопления злокачественных эпителиальных клеток с плеоморфными, гиперхроматическими ядрами с вкраплениями хроматина и небольшим количеством цитоплазмы.

Диагностика паранеопластических синдромов

• Неврологические синдромы: При подозрении на неврологические паранеопластические синдромы рекомендуется проведение комплексного анализа на паранеопластические антитела (например, anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, антитела к потенциал-зависимым кальциевым каналам).
• Эндокринологические синдромы: Диагностика проводится в соответствии с рекомендациями эндокринологов:
  • SIADH: Измерение уровней натрия, калия, осмоляльности плазмы и мочи, натрия в моче.
  • Синдром Кушинга: Измерение уровней АКТГ, кортизола в крови и суточной моче, проведение дексаметазоновых проб.

УвеличитьКТ грудной клетки, аксиальный срез на уровне верхушек лёгких — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз МКРЛ включает другие злокачественные и некоторые доброкачественные заболевания легких.

Заболевание	Ключевые отличия от МКРЛ
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)	Гистологически: крупные клетки, более выраженная цитоплазма, менее выраженный митотический индекс. Иммуногистохимически: отсутствие нейроэндокринных маркеров (или их слабая экспрессия), наличие маркеров аденокарциномы (TTF-1, Napsin A) или плоскоклеточного рака (p40, CK5/6). Более медленное прогрессирование, другие схемы лечения.
Лимфома легкого	Гистологически: лимфоидная инфильтрация, отсутствие эпителиального компонента. Иммуногистохимически: экспрессия CD45, CD20 (В-клеточная) или CD3 (Т-клеточная).
Метастазы других опухолей в легкие	Анамнез первичной опухоли. Гистологически: морфология соответствует первичной опухоли.
Туберкулез легких	Клиника: длительный кашель, лихорадка, ночная потливость, потеря веса. Диагностика: обнаружение микобактерий туберкулеза в мокроте, положительная реакция Манту/Диаскинтест, характерные изменения на КТ (каверны, инфильтраты, лимфаденопатия с некрозом).
Саркоидоз	Клиника: кашель, одышка, лихорадка, кожные проявления. Диагностика: двусторонняя симметричная лимфаденопатия корней легких на КТ, некротизирующие гранулемы без казеоза при биопсии, повышение уровня АПФ.
Пневмония	Клиника: острое начало, лихорадка, кашель с мокротой, лейкоцитоз. Диагностика: инфильтративные изменения на рентгенограмме/КТ, быстрый ответ на антибактериальную терапию.
Доброкачественные опухоли легких (например, гамартома)	Медленный рост, отсутствие инвазии и метастазов. Гистологически: доброкачественная морфология.

Лечение

Лечение МКРЛ зависит от стадии заболевания, общего состояния пациента (PS по шкале ECOG) и наличия сопутствующих заболеваний.

Выбор тактики лечения МКРЛ

1. 1

   Очень ранняя стадия (cT1-2N0M0) после полного стадирования — → хирургическая резекция (не менее лобэктомии) + обязательная адъювантная химиотерапия; при R1-R2 или N2 — химиотерапия совместно с лучевой терапией.

2. 2

   Ограниченная стадия (Limited Stage), PS 0-1 — → одновременная химиолучевая терапия (ЕР или CP, 4 цикла) + лучевая терапия с 1-2 цикла химиотерапии.

   • PS хуже или высокий объём поражения→последовательная ХЛТ вместо одновременной
   • полный/частичный ответ, PS 0-1→профилактическое облучение головного мозга (25 Гр)
3. 3

   Распространённая стадия (Extensive Stage), PS 0-1, без противопоказаний к иммунотерапии — → химиоиммунотерапия: платина + этопозид + атезолизумаб или дурвалумаб (4 цикла), затем поддерживающая монотерапия иммунопрепаратом.

   • противопоказания к иммунотерапии→химиотерапия без ИКТ (EP/CP, 4-6 циклов)
   • плохой прогноз→гемцитабин + карбоплатин
   • ответ на химиотерапию, PS 0-2→лучевая терапия на остаточную опухоль (30 Гр)
   • нет метастазов в мозг, доступен регулярный МРТ-контроль→ПОГМ не показано; иначе — профилактическое облучение
4. 4

   Рецидив — тактика по TFI (интервал без лечения).

   • TFI < 3 мес (платинорезистентный)→клиническое исследование, BSC, топотекан, CAV или лурбинектедин
   • TFI ≥ 3 мес (платиночувствительный)→повторное применение платиносодержащей схемы

Общие принципы

• МКРЛ является системным заболеванием, поэтому химиотерапия является основой лечения на всех стадиях.
• Лучевая терапия играет важную роль в локальном контроле при ограниченной стадии и в паллиативном лечении.
• Хирургическое лечение имеет ограниченное применение при очень ранних стадиях.
• Иммунотерапия показала эффективность при распространенных стадиях.

Ограниченный МКРЛ (Limited Stage, LS-SCLC)

Лечение ограниченной стадии МКРЛ направлено на достижение максимального локального и системного контроля.

1. Хирургическое вмешательство

• Показания: Пациенты с очень ранними стадиями (cT1-2N0M0) после тщательного стадирования, включая медиастинальные лимфоузлы (медиастиноскопия, ЭБУС-ТАБ, ВАТС).
• Цель: Достижение полной резекции (R0).
• Объем операции: Не менее лобэктомии. Лимфаденэктомия обязательна.
• Послеоперационная терапия: После хирургической резекции МКРЛ обязательно проводится адъювантная химиотерапия. При наличии резекции R1-R2 или позитивных медиастинальных лимфатических узлов (N2) адъювантная химиотерапия должна сочетаться с лучевой терапией, предпочтительно одновременно.

2. Одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ)

Является стандартом лечения для большинства пациентов с ограниченной стадией МКРЛ с хорошим общим состоянием (PS 0-1).

• Схемы химиотерапии:
  • Предпочтительная: Цисплатин (cisplatin) + Этопозид (etoposide)
  • Альтернативная (при противопоказаниях к цисплатину): Карбоплатин (carboplatin) + Этопозид (etoposide)
• Режим ХЛТ:
  • Химиотерапия: 4 цикла.
  • Лучевая терапия: Должна быть начата как можно раньше, с первого или второго цикла химиотерапии. Если PS пациента или облучение на «органы риска» не позволяют начать торакальную ЛТ в ранние сроки, ее можно отложить до начала третьего цикла ХТ. Рекомендуется селективное облучение лимфоузлов (т.е. вовлеченных узлов, определяемых как FDG-авидные на ПЭТ-КТ, увеличенные на КТ и/или положительные при биопсии).
  • Доза ЛТ: Обычно 45 Гр в 30 фракциях (дважды в день) или 60-70 Гр в 30-35 фракциях (один раз в день).
• Последовательная ХЛТ: Является вариантом для пациентов, которые не являются кандидатами на одновременную ХЛТ из-за плохого PS, сопутствующих заболеваний и/или объема заболевания.

Схема химиотерапии для ограниченной стадии МКРЛ

Схема	Препараты	Разовая доза	Путь введения	День введения	Цикл	Количество циклов
EP	Цисплатин (cisplatin)	75 мг/м²	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4
	Этопозид (etoposide)	100 мг/м²	Внутривенно	Дни 1-3	Каждые 21 день	4
CP	Карбоплатин (carboplatin)	AUC 5-6	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4
	Этопозид (etoposide)	100 мг/м²	Внутривенно	Дни 1-3	Каждые 21 день	4

3. Профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ) при ограниченной стадии

• Показания: Пациенты с ограниченной стадией МКРЛ, достигшие полного или частичного ответа после ХЛТ и имеющие PS 0-1.
• Цель: Снижение риска метастазирования в головной мозг.
• Рекомендуемая схема: 25 Гр в 10 фракциях.
• Ограничения: Роль ПОГМ четко не определена у пациентов с I-II стадиями МКРЛ, а также у пациентов в возрасте > 70 лет.

4. Консолидирующая иммунотерапия

• Роль консолидирующей иммунотерапии после ХЛТ у пациентов с нерезектабельной стадией МКРЛ не определена из-за недостатка данных или отсутствия выигрыша (например, ниволумаб (nivolumab) + ипилимумаб (ipilimumab) в исследовании STIMULI).

Распространенный МКРЛ (Extensive Stage, ES-SCLC)

Лечение распространенной стадии МКРЛ направлено на системный контроль заболевания и улучшение качества жизни.

1. Первая линия химиотерапии

• Схемы лечения: 4-6 циклов.
  • Предпочтительная: Препараты платины + Этопозид. Цисплатин предпочтителен, но может быть заменен на карбоплатин при противопоказаниях.
  • Альтернативные варианты: Цисплатин (cisplatin) + Иринотекан (irinotecan) или Карбоплатин (carboplatin) + пероральный Топотекан (topotecan).
  • Для пациентов с плохим прогнозом: Гемцитабин (gemcitabine) + Карбоплатин (carboplatin).

Схемы химиотерапии для распространенной стадии МКРЛ (первая линия)

Схема	Препараты	Разовая доза	Путь введения	День введения	Цикл	Количество циклов
EP	Цисплатин (cisplatin)	75 мг/м²	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4-6
	Этопозид (etoposide)	100 мг/м²	Внутривенно	Дни 1-3	Каждые 21 день	4-6
CP	Карбоплатин (carboplatin)	AUC 5-6	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4-6
	Этопозид (etoposide)	100 мг/м²	Внутривенно	Дни 1-3	Каждые 21 день	4-6
IP	Иринотекан (irinotecan)	60 мг/м²	Внутривенно	Дни 1, 8, 15	Каждые 28 дней	4-6
	Цисплатин (cisplatin)	30 мг/м²	Внутривенно	Дни 1, 8, 15	Каждые 28 дней	4-6

2. Иммунотерапия

• Показания: Пациенты с IV стадией МКРЛ и PS 0-1 без противопоказаний к иммунотерапии.
• Режим: Анти-PD-L1 ингибитор (Атезолизумаб (atezolizumab) или Дурвалумаб (durvalumab)) в комбинации с четырьмя циклами препаратов платины и этопозида. После завершения химиотерапии продолжается поддерживающая монотерапия иммунопрепаратом до прогрессирования или непереносимой токсичности. Добавление дурвалумаба подтверждено исследованием CASPIAN (Paz-Ares et al., 2019, PMID: 31590988, 537 пациентов): общая выживаемость 13,0 против 10,3 мес по сравнению с одной химиотерапией (HR 0,73; p = 0,0047).
• Пембролизумаб (pembrolizumab): Показал увеличение двухлетней общей выживаемости по сравнению с проведением только химиотерапии.

Схемы иммунохимиотерапии для распространенной стадии МКРЛ (первая линия)

Схема	Препараты	Разовая доза	Путь введения	День введения	Цикл	Количество циклов
EP + Atezolizumab	Цисплатин (cisplatin)	75 мг/м²	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4
	Этопозид (etoposide)	100 мг/м²	Внутривенно	Дни 1-3	Каждые 21 день	4
	Атезолизумаб (atezolizumab)	1200 мг	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4 (затем монотерапия)
CP + Durvalumab	Карбоплатин (carboplatin)	AUC 5-6	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4
	Этопозид (etoposide)	100 мг/м²	Внутривенно	Дни 1-3	Каждые 21 день	4
	Дурвалумаб (durvalumab)	1500 мг	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день	4 (затем монотерапия)

3. Лучевая терапия на остаточную первичную опухоль

• Показания: Пациенты с распространенной стадией МКРЛ, достигшие ответа после химиотерапии и имеющие PS 0-2.
• Цель: Локальный контроль остаточной опухоли.
• Доза ЛТ: 30 Гр в 10 фракциях.

4. Профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ) при распространённой стадии

• Показания: При отсутствии метастазов в головной мозг ПОГМ не показано, если возможен регулярный контроль с помощью МРТ каждые 3 месяца. При отсутствии возможности регулярного выполнения МРТ, допустима профилактическая лучевая терапия на головной мозг.

Рецидив заболевания

Несмотря на высокую чувствительность к начальной химиотерапии, у большинства пациентов с МКРЛ в течение 6 месяцев наступает рецидив. Выбор второй линии лечения зависит от показателя TFI (treatment-free interval — интервал без лечения) и ответа на индукционную терапию производными платины.

1. TFI < 3 месяцев (платинорезистентный МКРЛ)

• Прогноз: Плохой.
• Рекомендации: Участие в клиническом исследовании или наилучшая поддерживающая терапия (BSC).
• Альтернативные варианты:
  • Пероральный или внутривенный Топотекан (topotecan).
  • Режим CAV (Циклофосфамид (cyclophosphamide), Доксорубицин (doxorubicin), Винкристин (vincristine)).
  • Лурбинектедин (lurbinectedin) (селективный ингибитор РНК-полимеразы II) является вариантом лечения пациентов, прогрессирующих на фоне или после первой линии химиотерапии на основе платины.

Схемы химиотерапии при платинорезистентном рецидиве МКРЛ

Схема	Препараты	Разовая доза	Путь введения	День введения	Цикл
Топотекан (в/в)	Топотекан (topotecan)	1.5 мг/м²	Внутривенно	Дни 1-5	Каждые 21 день
Топотекан (перорально)	Топотекан (topotecan)	2.3 мг/м²	Перорально	Дни 1-5	Каждые 21 день
CAV	Циклофосфамид (cyclophosphamide)	1000 мг/м²	Внутривенно	День 1	Каждые 21 дня
	Доксорубицин (doxorubicin)	45 мг/м²	Внутривенно	День 1	Каждые 21 дня
	Винкристин (vincristine)	1 мг/м²	Внутривенно	День 1	Каждые 21 дня
Лурбинектедин	Лурбинектедин (lurbinectedin)	3.2 мг/м²	Внутривенно	День 1	Каждые 21 день

2. TFI ≥ 3 месяцев (платиночувствительный МКРЛ)

• Рекомендации: Можно рассмотреть речеллендж (повторное назначение) платины + этопозид, либо топотекан, либо режим CAV.

3. EGFR-мутированный МКРЛ (трансформация НМРЛ в МКРЛ)

• Лечение: Платина и этопозид или таксаны. Ретроспективный анализ показал частоту ответа на платину и этопозид 54%, медиана выживаемости без прогрессирования 3.4 месяца. Иммунотерапия в этих случаях показала низкую эффективность.

Осложнения и токсичность

Осложнения при МКРЛ могут быть связаны как с самим заболеванием, так и с проводимым лечением.

Осложнения, связанные с опухолью

• Паралич диафрагмы: Вследствие сдавления или инвазии диафрагмального нерва.
• Гидроторакс: Плевральный выпот, часто злокачественный.
• Венозные тромбозы: Повышенный риск тромбоэмболических осложнений (синдром Труссо).
• Легочное кровотечение: Вследствие прорастания опухоли в бронхи и сосуды.
• Синдром верхней полой вены: Сдавление верхней полой вены, требующее экстренного лечения.
• Компрессия спинного мозга: При метастазах в позвонки.

Осложнения, связанные с лечением

• Миелосупрессия: Нейтропения, тромбоцитопения, анемия (наиболее частые осложнения химиотерапии). Может приводить к фебрильной нейтропении, кровотечениям, инфекциям.
• Тошнота и рвота: Часто при химиотерапии, особенно с цисплатином.
• Нефротоксичность: Цисплатин.
• Ототоксичность: Цисплатин.
• Нейропатия: Цисплатин, винкристин.
• Мукозит: Этопозид, иринотекан.
• Диарея: Иринотекан.
• Пневмонит: Лучевая терапия, иммунотерапия.
• Кардиотоксичность: Доксорубицин.
• Лучевой эзофагит: Лучевая терапия на грудную клетку.
• Иммуноопосредованные нежелательные явления: При иммунотерапии (колит, гепатит, эндокринопатии, пневмонит).

Прогноз

Прогноз при МКРЛ крайне неблагоприятный из-за агрессивного течения и раннего метастазирования.

• Общая 5-летняя выживаемость: Около 8% для женщин и 6% для мужчин.
• Показатели выживаемости при МКРЛ зависят от многих факторов: стадия заболевания, возраст, общее состояние пациента (PS), а также эффективность проводимого лечения.

Общая 5-летняя выживаемость по стадиям

Стадия (по VALSG)	5-летняя выживаемость
Локализованная форма (I-IIA по TNM)	30%
Местнораспространенный процесс (IIB-IIIC по TNM)	18%
При наличии отдаленных метастазов (IV по TNM)	3%

Прогностические факторы

• Общее состояние пациента (PS по ECOG): Плохой PS ассоциирован с худшим прогнозом.
• Уровень ЛДГ: Повышенный уровень ЛДГ является неблагоприятным прогностическим фактором.
• Наличие метастазов в головной мозг: Ухудшает прогноз.
• Потеря веса: Значительная потеря веса (>10%) ассоциирована с худшим прогнозом.
• Пол: Женщины имеют несколько лучший прогноз, чем мужчины.
• Ответ на первую линию терапии: Полный или частичный ответ ассоциирован с лучшим прогнозом.

Скрининг и профилактика

• Скрининг: Скрининг с помощью низкодозной компьютерной томографии (НДКТ) не улучшает выживаемость при МКРЛ, что было продемонстрировано в исследованиях, таких как National Lung Screening Trial. Возможные причины включают агрессивное течение МКРЛ как интервального рака (диагностированного между двумя скринингами) и изначально позднюю стадию диагностики.
• Профилактика: Поскольку МКРЛ сильно связан с табакокурением, профилактика курения или отказ от курения являются наиболее эффективными стратегиями снижения заболеваемости и дальнейших клинических последствий этого заболевания.

Связи

• Non-Small Cell Lung Cancer — дифференциальный диагноз, отличается по молекулярным мутациям и подходам к терапии.
• Metastases — частое осложнение МКРЛ, раннее распространение в отдалённые органы.
• Mediastinal Tumors — локализация лимфатических узлов при ограниченной стадии МКРЛ.
• Basic Principles of Chemotherapy — основа системной терапии МКРЛ (платиновые препараты, этопозид).
• Tumor Lysis Syndrome — потенциальное осложнение интенсивной химиотерапии при МКРЛ.

Источники

• NCCN Guidelines for Small Cell Lung Cancer (актуальная версия)
• ESMO Clinical Practice Guidelines for Small Cell Lung Cancer (актуальная версия)
• UpToDate: "Small cell lung cancer: Epidemiology, pathology, and pathogenesis"
• UpToDate: "Small cell lung cancer: Clinical features and diagnosis"
• UpToDate: "Small cell lung cancer: Initial management of limited stage disease"
• UpToDate: "Small cell lung cancer: Initial management of extensive stage disease"
• Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN). Lancet. 2019;394(10212):1929-1939. PMID: 31590988
• DeVita's Cancer: Principles & Practice of Oncology (11th ed.)
• WHO Classification of Tumours, 5th Edition: Thoracic Tumours (2021)