Определение
Рак предстательной железы — злокачественная опухоль, в подавляющем большинстве случаев аденокарцинома, развивающаяся из железистого эпителия простаты. Это самое частое злокачественное новообразование у мужчин в развитых странах, но клинически заболевание крайне неоднородно: у одних пациентов оно годами протекает индолентно и не влияет на продолжительность жизни, у других агрессивно прогрессирует и метастазирует — поэтому вся диагностика и стадирование построены вокруг того, чтобы отличить одно от другого и не лечить избыточно тех, кому лечение не нужно.
Эпидемиология
| Показатель | Значение |
|---|---|
| Место среди онкозаболеваний у мужчин | 1-е по заболеваемости в большинстве развитых стран |
| Средний возраст на момент диагноза | 65-74 года; до 40 лет — редкость |
| Географические различия | Заболеваемость выше в Северной Америке и Западной Европе, ниже в Азии — отчасти за счёт различий в интенсивности PSA-скрининга, отчасти за счёт истинных различий в биологии и диете |
| Этнические различия | У афроамериканцев заболеваемость и смертность выше, а возраст на момент диагноза в среднем на 5-6 лет ниже, чем у европеоидов |
Этиология и факторы риска
Возраст — самый сильный немодифицируемый фактор риска: заболеваемость растёт экспоненциально после 50 лет. Среди наследственных причин наибольший относительный риск дают герминальные мутации в генах репарации гомологичной рекомбинации (HRR) — прежде всего BRCA2, в меньшей степени BRCA1 и ATM; носители BRCA2 не только чаще заболевают, но и чаще имеют агрессивные формы. Менее 1% случаев ассоциировано с синдромом Линча (микросателлитная нестабильность), что клинически значимо, поскольку такие опухоли отвечают на иммунотерапию.
| Фактор | Уточнение | Значение |
|---|---|---|
| Возраст | Экспоненциальный рост заболеваемости после 50 лет | Пик — 65-74 года |
| BRCA2 (герминальная мутация) | Дефект гомологичной рекомбинации (HRD) | Повышенный риск, чаще агрессивные формы, определяет доступность PARP-ингибиторов |
| BRCA1, ATM | Тот же путь репарации ДНК, слабее выражено | Умеренное повышение риска |
| Синдром Линча | Микросателлитная нестабильность (MSI-H) | < 1% случаев; значим для доступности иммунотерапии |
| Раса | Афроамериканское происхождение | Выше заболеваемость и агрессивность |
Патогенез
В основе большинства аденокарцином простаты — не одна инициирующая мутация, а сеть взаимоусиливающих нарушений, действие которых катализируется андрогеновым сигналингом: потеря опухолевого супрессора PTEN растормаживает путь PI3K-AKT-mTOR и усиливает пролиферацию → утрата экспрессии NKX3.1 снимает контроль над AR-рецепторами и через MDM2-опосредованную деградацию TP53 повышает геномную нестабильность → хромосомная транслокация TMPRSS2-ERG ставит ERG-онкоген под контроль андроген-чувствительного промотора, обеспечивая опухоли постоянный сигнал роста, зависимый от AR. Именно эта AR-зависимость — ключевая терапевтическая мишень: андроген-депривационная терапия эффективна ровно потому, что опухоль остаётся зависимой от андрогенового сигналинга даже на поздних стадиях.
Отдельный, значительно более редкий и агрессивный путь — нейроэндокринная трансдифференцировка: одновременная утрата RB1 и TP53 в сочетании с гиперэкспрессией AURKA (стабилизирующей c-MYC) переводит опухоль в AR-независимое состояние. Это принципиально важно клинически: такая опухоль перестаёт отвечать на антиандрогенную терапию, часто с параллельным падением PSA (уровень которого зависит от AR-сигналинга) при явном прогрессировании болезни — «ложно-нормальный» PSA на фоне ухудшения является красным флагом нейроэндокринной трансформации.
Классификация
Классификация по гистологическому подтипу выделяет аденокарциному как доминирующий тип (≈95% случаев); редкие неацинарные подтипы (протоковый, уротелиальный, плоскоклеточный, нейроэндокринный рак) отличаются другим иммунопрофилем и, как правило, худшим ответом на стандартную гормональную терапию.
Внутри аденокарциномы решающее прогностическое значение имеет степень гистологической злокачественности по шкале Глисона: два наиболее распространённых в образце паттерна роста (первичный и вторичный) оцениваются от 1 до 5 баллов каждый, их сумма — Gleason score. Историческая проблема этой системы в том, что сумма 7 может складываться из 3+4 (менее агрессивный, преобладает паттерн 3) или 4+3 (более агрессивный) — прогноз этих комбинаций различается, хотя сумма одинакова. Введённая ISUP в 2014 году система Grade Group устраняет эту неоднозначность, разводя 3+4 и 4+3 по разным группам:
| Gleason score | Grade Group (ISUP) | Клиническое значение |
|---|---|---|
| 6 (3+3) | 1 | Низкий риск прогрессии, часто активное наблюдение |
| 7 (3+4) | 2 | Промежуточный риск, преобладает менее агрессивный паттерн |
| 7 (4+3) | 3 | Промежуточный риск, преобладает более агрессивный паттерн — прогноз хуже, чем у 3+4 при той же сумме |
| 8 (4+4, 3+5, 5+3) | 4 | Высокий риск |
| 9-10 | 5 | Очень высокий риск |
Стадирование
Стадия по TNM (AJCC 8-е издание) описывает анатомическое распространение опухоли; на её основе вместе с Gleason/ISUP и уровнем PSA строится стратификация по группам риска, которая и определяет тактику лечения.
| T | Определение |
|---|---|
| T1 | Неосязаемая опухоль, не видна при визуализации |
| T1a/T1b | Случайная находка при операции по поводу ДГПЖ (≤5% / >5% резецированной ткани) |
| T1c | Выявлена только пункционной биопсией по поводу повышенного PSA |
| T2a/T2b/T2c | Пальпируемая опухоль, ограниченная простатой: ≤половины одной доли / >половины одной доли / обе доли |
| T3a | Экстрапростатическое распространение (одно- или двустороннее) |
| T3b | Инвазия семенных пузырьков |
| T4 | Опухоль фиксирована или инвазирует соседние структуры, кроме семенных пузырьков (наружный сфинктер, прямая кишка, мочевой пузырь, мышцы тазового дна, стенка таза) |
Для рака простаты (в отличие от колоректального рака) N-категория не подразделяется — любое поражение регионарных (тазовых) лимфоузлов классифицируется как N1, вне зависимости от числа и размера узлов:
| N | Определение |
|---|---|
| N0 | Регионарные лимфоузлы не поражены |
| N1 | Метастазы в регионарных (тазовых) лимфоузлах |
M-категория различает нерегионарные лимфоузлы, кости и другие органы — потому что костные метастазы (самая частая локализация) ведут себя и лечатся иначе, чем висцеральные:
| M | Определение |
|---|---|
| M0 | Нет отдалённых метастазов |
| M1a | Метастазы в нерегионарных лимфоузлах |
| M1b | Метастазы в костях |
| M1c | Метастазы в других органах, с поражением костей или без него |
Группировка по стадиям объединяет T/N/M с Gleason/ISUP и PSA (упрощённо: стадия I — T1-T2a N0 M0 при низком Gleason и PSA; стадия II — локализованная опухоль с более высоким Gleason или объёмом; стадия III — местное распространение за пределы капсулы (T3-T4) при N0 либо поражение лимфоузлов (N1) без отдалённых метастазов; стадия IV — любые T/N при M1).
Группы риска
Для выбора тактики локализованного и местно-распространённого рака простаты используется NCCN-стратификация по группам риска — она комбинирует клиническую T-стадию, Gleason/ISUP, уровень PSA и данные биопсии точнее, чем одна лишь TNM-стадия.
| Группа риска | Критерии | Типичная тактика |
|---|---|---|
| Очень низкий / низкий | T1c-T2a, ISUP 1 (Gleason 6), PSA < 10 нг/мл | Активное наблюдение — приоритетная опция |
| Промежуточный благоприятный | ISUP 2 (3+4), ограниченный объём поражения | Локальная терапия (простатэктомия или лучевая ± короткая АДТ) |
| Промежуточный неблагоприятный | ISUP 3 (4+3) или ≥2 факторов промежуточного риска | Лучевая терапия + АДТ 4-6 мес, либо простатэктомия с лимфодиссекцией |
| Высокий / очень высокий | T3-T4 и/или ISUP 4-5 и/или PSA > 20 нг/мл | Мультимодальная терапия: лучевая + длительная АДТ (1,5-3 года) ± абиратерон, либо простатэктомия |
Клиническая картина
На ранних стадиях заболевание почти всегда протекает бессимптомно и выявляется по повышенному PSA — именно поэтому скрининг и биопсия, а не жалобы, являются основным путём диагностики локализованного рака. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (учащённое мочеиспускание, никтурия, затруднённое мочеиспускание) неспецифичны и чаще связаны с сопутствующей доброкачественной гиперплазией простаты, чем с самой опухолью. Боли в костях, патологические переломы и признаки компрессии спинного мозга — проявления уже метастатического процесса, а не локализованного заболевания.
| Симптом | Стадия, когда типичен | Комментарий |
|---|---|---|
| Бессимптомное течение | Локализованный рак | Большинство случаев на момент выявления |
| Симптомы нижних мочевых путей | Локализованный/местно-распространённый | Неспецифичны, часто маскируются сопутствующей ДГПЖ |
| Гематурия, гематоспермия | Местно-распространённый | Редко, < 5% |
| Боли в костях | Метастатический | 30-70% пациентов с метастазами в кости |
| Компрессия спинного мозга | Метастатический | Неотложное состояние, требует экстренной МРТ |
Диагностика
Диагностический путь начинается с PSA и пальцевого ректального исследования, продолжается мультипараметрической МРТ простаты для локализации подозрительного очага (шкала PI-RADS) и завершается биопсией — таргетированной на очаг при PI-RADS ≥ 3, дополненной системными столбиками ткани.
Лабораторные показатели
| Показатель | Отклонение | Референс | Значение |
|---|---|---|---|
| Общий PSA | ↑ | < 4 нг/мл | При 4-10 нг/мл риск умеренный, > 10 нг/мл — высокий; сам по себе PSA не специфичен, повышается и при ДГПЖ, простатите |
| Отношение свободного PSA к общему | ↓ | > 25% | < 10% при общем PSA 4-10 нг/мл существенно повышает вероятность злокачественности |
| PSA-velocity (скорость роста) | ↑ | < 0,35 нг/мл/год | Быстрый рост — самостоятельный повод для настороженности даже при невысоком абсолютном PSA |
Инструментальные исследования
| Метод | Роль | Точность |
|---|---|---|
| Мультипараметрическая МРТ простаты (T2, DWI/ADC, DCE) | Локализация очага, оценка PI-RADS, показания к биопсии | PI-RADS ≥ 4 — вероятность клинически значимого рака 30-70%+ |
| Биопсия (системная ТРУЗ-контролируемая + таргетированная MRI-fusion) | Гистологическое подтверждение, Gleason score | Стандарт — 12 системных столбиков + 2-4 таргетированных на каждый подозрительный очаг |
| ПЭТ/КТ с ПСМА-лигандом (⁶⁸Ga/¹⁸F-ПСМА) | Стадирование при среднем/высоком риске, поиск рецидива | Существенно точнее классической КТ/остеосцинтиграфии в выявлении метастазов |
| Остеосцинтиграфия | Поиск костных метастазов при недоступности ПСМА-ПЭТ | Классический метод, вытесняется ПСМА-ПЭТ там, где он доступен |
Показания к расширенному стадированию (ПЭТ/КТ, остеосцинтиграфия) определяются группой риска: при очень низком и низком риске дополнительные исследования не требуются, тогда как при промежуточном неблагоприятном и высоком риске поиск отдалённых метастазов обязателен.
Дифференциальный диагноз
| Состояние | Ключевые отличия | Метод разграничения |
|---|---|---|
| Доброкачественная гиперплазия простаты | PSA обычно < 10 нг/мл, симметричное увеличение железы, PI-RADS 1-2 | ТРУЗИ, мпМРТ |
| Простатит (острый/хронический) | PSA повышен, но с признаками воспаления (CRP↑, болезненность), без подозрительных зон на МРТ | Клиника, ответ на антибиотики |
| Транзиторное повышение PSA | После катетеризации, эякуляции, велоспорта, ПРИ | Нормализация PSA через 4-6 недель, повторный анализ |
Лечение
Выбор тактики по стадии и группе риска определяет линию лечения: пациент очень низкого/низкого риска — кандидат на активное наблюдение вместо немедленного лечения, тогда как высокий риск требует мультимодальной терапии первой линии с самого начала.
Очень низкий и низкий риск — активное наблюдение как приоритетная опция
- Пациент предпочитает лечениелучевая терапия или радикальная простатэктомия — равноценные альтернативы
Промежуточный благоприятный риск — радикальная простатэктомия ± тазовая лимфодиссекция, либо лучевая терапия
- Активное наблюдение возможно при информированном согласии пациента
Промежуточный неблагоприятный риск — лучевая терапия + АДТ 4-6 месяцев, либо простатэктомия с лимфодиссекцией
Высокий и очень высокий риск — мультимодальная терапия
- Лучевая терапия + длительная АДТ (1,5-3 года) ± абиратерон при очень высоком риске (STAMPEDE)
- Радикальная простатэктомия как альтернатива у отдельных пациентов
После простатэктомии: неблагоприятная гистология — (положительный край, инвазия семенных пузырьков, экстракапсулярное распространение) → адъювантная либо спасительная лучевая терапия при биохимическом рецидиве
Метастатическая гормоночувствительная болезнь
Основа лечения — андроген-депривационная терапия (агонисты или антагонисты ГнРГ), но монотерапия АДТ уже не является стандартом: у большинства пациентов её усиливают вторым агентом с самого начала, поскольку это ощутимо продлевает выживаемость.
| Комбинация | Биомаркёр/условие | Ключевое исследование |
|---|---|---|
| АДТ + доцетаксел | Высокий объём метастатического поражения — наибольшая польза | CHAARTED (Sweeney CJ et al., NEJM 2015) |
| АДТ + абиратерон + преднизолон | Высокий риск метастатической болезни | LATITUDE (Fizazi K et al., NEJM 2017), STAMPEDE (James ND et al., NEJM 2017) |
| АДТ + энзалутамид | Не зависит от объёма опухоли | ENZAMET (Davis ID et al., NEJM 2019) |
| АДТ + доцетаксел + абиратерон (тройная комбинация) | Молодые (< 70 лет), ECOG 0-1, высокий объём поражения | Рассматривается у отобранных пациентов |
Агонисты ГнРГ при первом введении дают кратковременный подъём тестостерона («вспышку») до наступления кастрационного эффекта — на 2-3 недели дополнительно назначают антиандроген (бикалутамид) для профилактики стимуляции роста опухоли этим подъёмом. Остеомодифицирующая терапия (деносумаб, золедроновая кислота) при гормоночувствительной болезни не показана — она не снижает риск костных осложнений на этой стадии и становится оправданной только в кастрационно-резистентной фазе.
Кастрационно-резистентный метастатический рак
Диагноз устанавливается при росте PSA или появлении новых очагов на фоне АДТ и кастрационного уровня тестостерона. АДТ не отменяется — продолжает подавлять чувствительный к андрогенам клон, даже когда резистентная субпопуляция уже прогрессирует. Дальнейшая тактика зависит от предшествующей терапии и молекулярного профиля:
| Ситуация | Терапия | Обоснование |
|---|---|---|
| BRCA1/2-мутация | Абиратерон + олапариб, либо энзалутамид + талазопариб | PARP-ингибитор эффективен именно за счёт дефекта гомологичной рекомбинации; вне BRCA-ассоциированного HRD убедительных доказательств пользы нет |
| Без биомаркёра, ранее не получал доцетаксел | Доцетаксел | До 10 циклов при хорошей переносимости — дольше пользы не показано |
| Прогрессия на доцетакселе | Кабазитаксел | Альтернативный таксан с иной резистентностью |
| Невозможна лекарственная терапия, нет висцеральных метастазов | Радия-223 дихлорид | Костно-направленный альфа-излучатель |
| Подозрение на нейроэндокринную трансформацию (падение PSA при прогрессировании) | Платиносодержащая химиотерапия (карбоплатин + доцетаксел/кабазитаксел) | AR-независимая опухоль не отвечает на антиандрогены |
Схемы дозирования основных препаратов
| Препарат | Доза | Путь | Кратность |
|---|---|---|---|
| Лейпрорелин | 22,5 мг | В/м | Каждые 3 мес |
| Дегареликс (антагонист ГнРГ, без эффекта «вспышки») | 240 мг нагрузочная → 80 мг | П/к | Ежемесячно |
| Абиратерона ацетат | 1000 мг + преднизолон 5 мг 2 раза/день | Перорально | Ежедневно |
| Энзалутамид | 160 мг | Перорально | Ежедневно |
| Доцетаксел | 75 мг/м² | В/в | Каждые 3 недели |
| Олапариб | 300 мг 2 раза/день | Перорально | Ежедневно |
| Радия-223 дихлорид | 55 кБк/кг | В/в | Каждые 4 недели, 6 инъекций |
| Золедроновая кислота | 4 мг | В/в | Каждые 3-4 недели |
Осложнения
Большинство осложнений связано либо с костными метастазами (переломы, компрессия спинного мозга), либо с гормональной терапией (метаболические эффекты длительной АДТ), либо с самой опухолью, обтурирующей мочевые пути.
| Осложнение | Частота | Ведение |
|---|---|---|
| Патологические переломы (костные метастазы) | 10-20% пациентов с костными метастазами | Лучевая терапия, антирезорбтивная терапия (золедроновая кислота, деносумаб), ортопедическая фиксация при необходимости |
| Компрессия спинного мозга | 5-10% пациентов с костными метастазами | Неотложность: дексаметазон немедленно + экстренная МРТ + лучевая терапия/хирургическая декомпрессия |
| Острая задержка мочи | 5-10% при локализованной болезни, выше при обструкции опухолью | Катетеризация, альфа-блокаторы |
| Хронический болевой синдром | 30-50% при метастатической болезни | Аналгетическая лестница ВОЗ, лучевая терапия на болезненные очаги |
| Метаболические эффекты длительной АДТ | Кумулятивно при терапии > 1 года | Остеопороз (кальций+витамин D, антирезорбтивная терапия), метаболический синдром, сердечно-сосудистый риск — мониторинг липидов/гликемии |
Прогноз
Прогноз определяется прежде всего группой риска на момент диагностики, а не одной лишь TNM-стадией: пациент низкого риска с ожидаемой продолжительностью жизни, ограниченной сопутствующими заболеваниями, может десятилетиями наблюдаться без лечения, тогда как высокий риск требует немедленной мультимодальной терапии. Внутри метастатической болезни объём опухолевого поражения (высокий/низкий по критериям CHAARTED) — самостоятельный прогностический и предиктивный фактор, определяющий, кому показан доцетаксел с самого начала АДТ.
Скрининг и профилактика
PSA-скрининг остаётся предметом дискуссии: снижение смертности от рака простаты при популяционном скрининге статистически скромное, а гипердиагностика индолентных форм ведёт к избыточному лечению с реальными побочными эффектами (недержание, эректильная дисфункция). Поэтому решение о скрининге принимается индивидуально, после обсуждения пользы и вреда с пациентом, а не по единому протоколу.
| Группа | Возраст начала обсуждения скрининга | Примечание |
|---|---|---|
| Средний риск | 50 лет | Индивидуальное решение после обсуждения пользы/вреда |
| Отягощённый семейный анамнез, носители BRCA1/2 | 40-45 лет | Более раннее начало из-за повышенного риска и риска агрессивных форм |
| Афроамериканцы | 45 лет | Повышенный риск и более ранний возраст заболевания |
Связи
- Metastases — характерная тропность рака простаты к костям (остеобластические метастазы) и регионарным лимфоузлам.
- Basic Principles of Chemotherapy — доцетаксел и кабазитаксел в лечении метастатической и кастрационно-резистентной болезни.
- Oncology — Properties of Tumor Tissue — AR-зависимость опухоли как основа гормональной терапии.
- Stages of Carcinogenesis — накопление молекулярных нарушений (PTEN, NKX3.1, TMPRSS2-ERG) в развитии аденокарциномы.
- Hormone Therapy in Oncology — андроген-депривационная терапия как исторически первая системная терапия солидной опухоли (Huggins & Hodges, 1941).
- Tumor Lysis Syndrome — редкое осложнение интенсивной химиотерапии при массивном метастатическом поражении.
Источники
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer, Version 2.2024.
- EAU Guidelines on Prostate Cancer, 2023.
- AJCC Cancer Staging Manual, 8-е издание, 2017.
- Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer (ProtecT). N Engl J Med. 2016. PMID: 27626136
- Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (CHAARTED). N Engl J Med. 2015. PMID: 26244877
- James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy (STAMPEDE). N Engl J Med. 2017. PMID: 28578639
- Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer (LATITUDE). N Engl J Med. 2017. PMID: 28578607
- Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer (ENZAMET). N Engl J Med. 2019. PMID: 31157964
- Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer (PROSPER). N Engl J Med. 2018. PMID: 29949494
- Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer (SPARTAN). N Engl J Med. 2018. PMID: 29420164
- Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15). Lancet Oncol. 2013. PMID: 23306100