Тренажёр «Онкология»Прогон вопросов дисциплины с самопроверкой и повторением

Определение

Негематологическая токсичность — нежелательные явления системной противоопухолевой терапии, не затрагивающие непосредственно клеточный состав крови (в отличие от нейтропении, тромбоцитопении, анемии как самостоятельных категорий). Универсальная система градации тяжести — Общие терминологические критерии нежелательных явлений NCI (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, действующая версия 5.0 от 2018 г.; около 790–800 отдельных нежелательных явлений в 26 системно-органных классах), оценивающая тяжесть по единой 5-балльной порядковой шкале, на которой строятся практически все алгоритмы коррекции дозы и лечения.

СтепеньОбщее определениеТипичное действие
1Лёгкая; бессимптомная или минимальные симптомы; только клиническое/диагностическое наблюдениеПоддерживающая терапия, лечение продолжается
2Умеренная; минимальное/местное/неинвазивное вмешательство; ограничивает инструментальную повседневную активностьСимптоматическое лечение ± приостановка терапии
3Тяжёлая/клинически значимая, не угрожающая жизни непосредственно; требует госпитализации; ограничивает самообслуживаниеПриостановка, обследование, снижение дозы при возобновлении
4Угрожающая жизни; требует неотложного вмешательстваПриостановка/отмена, лечение в стационаре/реанимации
5Смерть, связанная с нежелательным явлением—

[!warning] CTCAE оценивается врачом и систематически недооценивает лёгкую и хроническую симптоматическую токсичность — поэтому наряду с ней всё чаще используется пациент-репортируемый аналог (PRO-CTCAE); кроме того, определения степеней тяжести заметно менялись между версиями шкалы (например, в одном анализе лучевой терапии 22 % нежелательных явлений «потеряли» определённую 4-ю степень при переходе от версии 3.0 к версии 5.0) — при сравнении данных разных лет учитывать версию шкалы.

Ключевые принципы

Общие принципы коррекции дозы при токсичности

Для цитотоксических, таргетных препаратов и конъюгатов антитело-препарат в целом применяется единый, основанный на степени тяжести подход (точные пороги зависят от конкретного препарата и протокола):

  • 1 степень: без изменения дозы; лечение симптома, терапия продолжается.
  • 2 степень: симптоматическое лечение; приостановка до восстановления ≤1 степени, затем возобновление — часто в той же дозе при первом эпизоде, со снижением дозы при повторении.
  • 3 степень: приостановка до восстановления ≤1 степени (или исходного уровня), затем возобновление в сниженной дозе (обычно снижение на 20–25 % или на одну ступень дозы). Персистирующая/повторная 3 степень → дальнейшее снижение дозы или отмена.
  • 4 степень: как правило, отмена препарата, вызвавшего токсичность (либо приостановка с заменой); в части протоколов допускается возобновление в сниженной дозе только после полного восстановления при первом эпизоде.
  • Сквозные правила: обратимая токсичность не всегда требует снижения дозы; необратимая/кумулятивная органная токсичность (нейропатия, кардио-, нефротоксичность) обосновывает снижение дозы для предотвращения необратимого повреждения органа; после снижения дозы её обычно не повышают обратно.

Таргетные препараты (ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы CDK4/6, ингибиторы mTOR) следуют специфичной для каждого препарата логике «приостановка → снижение дозы» с окончательной отменой при достижении минимальной определённой дозы; при персистирующей токсичности ИТК нередко заменяется на другой препарат того же класса, а не отменяется полностью.

Основные виды негематологической токсичности

Мукозит/стоматит — базовая тактика: гигиена полости рта, полоскания физиологическим/содовым раствором, коррекция диеты, местная/системная анальгезия («магическое полоскание» не эффективнее обычного физиологического раствора с содой и обычно не рекомендуется как более затратная альтернатива). Наиболее сильная доказательная база — у фотобиомодуляции (низкоинтенсивный лазер) и оральной криотерапии (при болюсном 5-фторурациле или кондиционировании высокими дозами мелфалана перед ТГСК); палифермин рекомендован при аутологичной ТГСК с тотальным облучением тела. Обезболивающие адъюванты: полоскание морфином 0,2 %, доксепином, прегабалин/габапентин по NCCN. Эталонный источник — рекомендации MASCC/ISOO.

Диарея — градируется по CTCAE (число дефекаций сверх исходного). После исключения инфекции (особенно C. difficile) первая линия — лоперамид (4 мг, затем 2 мг после каждого эпизода жидкого стула, максимум 16 мг/сут); при рефрактерной или высокостепенной диарее добавляют октреотид; при 3–4 степени — госпитализация с в/в регидратацией и коррекцией электролитов. Острая холинергическая диарея, ассоциированная с иринотеканом, купируется атропином. При химиотерапия-индуцированной диарее — снижение дозы или отсрочка курса. Ключевые источники — рекомендации ASCO (Benson et al., 2004, PMID 15254061) и мультидисциплинарное руководство Lancet Oncology (Andreyev et al., 2014).

Ладонно-подошвенный синдром — разграничивают воспалительный вариант при цитотоксических препаратах (фторпиримидины, липосомальный доксорубицин) и гиперкератотическую ладонно-подошвенную кожную реакцию при мультикиназных ингибиторах (например, сорафениб). Наиболее доказанная профилактика — местный диклофенак и целекоксиб (через COX-2); мочевиносодержащие кремы более эффективны при реакции на сорафениб; высокодозный пиридоксин не рекомендован (есть данные о возможном снижении противоопухолевой эффективности). Лечение по степени: смягчающие/кератолитические средства + анальгезия (1 степень); высокопотентные топические стероиды (например, клобетазол) ± системный дексаметазон и снижение дозы (2 степень); приостановка терапии до ≤1 степени (3 степень). Эталонный источник — рекомендации ESMO по дерматологической токсичности.

Периферическая нейропатия (CIPN) — как правило, кумулятивная, дозозависимая, по типу «перчаток и носков»; хронизируется у ~30–40 % пациентов. Ни один препарат надёжно не предотвращает CIPN (ASCO не рекомендует ацетил-L-карнитин, габапентиноиды, венлафаксин, витамины группы B/E, кальций/магний с профилактической целью). Дулоксетин — единственный препарат с доказанной (умеренной) эффективностью при уже развившейся болевой CIPN. Основной рычаг управления — отсрочка/снижение дозы или смена режима при болевой/функционально значимой CIPN. Эталонный источник — обновление ASCO 2020 г. (Loprinzi и соавт.).

Нефротоксичность — архетип: цисплатин (острое повреждение почек примерно у 30 % без профилактики за счёт захвата в проксимальных канальцах через транспортёр OCT2). Основа профилактики: в/в гидратация (эффективны и короткие амбулаторные режимы меньшего объёма), возмещение магния, избегание сопутствующих нефротоксинов, снижение/отсрочка дозы; форсированный диурез маннитолом — резерв для высокодозного цисплатина или исходной артериальной гипертензии. Амифостин рутинно не рекомендован. При метотрексате — защелачивание мочи, «спасение» лейковорином, глюкарпидаза при замедленном клиренсе. Ключевой источник — систематический обзор Crona и соавт. (2017, PMID 28438887).

Гепатотоксичность — гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный паттерн; большинство случаев повышения трансаминаз управляемо, однако фульминантная печёночная недостаточность и синдром синусоидальной обструкции (веноокклюзионная болезнь, особенно при миелоаблативном кондиционировании) жизнеугрожающи. Тактика — исключение альтернативных причин (вирусные гепатиты, метастатическое поражение, иное лекарственное повреждение), отмена/приостановка причинного препарата, коррекция дозы, поддерживающая терапия; повторное назначение после жизнеугрожающего лекарственного повреждения печени не рекомендуется.

Лёгочная токсичность — лекарственный пневмонит/интерстициальное заболевание лёгких (ингибиторы EGFR, конъюгаты антитело-препарат, ингибиторы mTOR и особенно ингибиторы контрольных точек) диагностируется по новым паренхиматозным изменениям, временной связи с терапией и исключению инфекции/прогрессирования заболевания. Основа лечения — отмена препарата, кортикостероиды при степени ≥2, поддерживающая оксигенотерапия/ИВЛ; при стероид-рефрактерном течении — эскалация до инфликсимаба, микофенолата или в/в иммуноглобулина. Ключевой источник — позиционный документ общества Fleischner (Johkoh et al., 2021, PMID 33434111).

Кардиотоксичность (обзорно) — антрациклины вызывают дозозависимое кумулятивное повреждение кардиомиоцитов I типа (в основном необратимое) через топоизомеразу-2β; анти-HER2 препараты вызывают дисфункцию II типа (часто обратимую). Базовая и серийная оценка ФВЛЖ (совместно с глобальной продольной деформацией) плюс тропонин/натрийуретические пептиды направляют наблюдение; профилактика включает ограничение кумулятивной дозы, липосомальные формы, дексразоксан у пациентов высокого риска. Новое/усугубляющееся связанное с лечением сердечно-сосудистое повреждение (CTRCD) запускает стандартную терапию сердечной недостаточности (иАПФ/БРА, бета-блокатор) и решение о приостановке/отмене препарата в зависимости от симптомов и степени снижения ФВЛЖ. Основной источник — рекомендации ESC по кардио-онкологии 2022 г.

Дерматологическая токсичность ингибиторов EGFR — папулопустулёзная (акнеподобная) сыпь развивается более чем у 90 % пациентов. Упреждающее ведение (с 1-го дня терапии) пероральными тетрациклинами (доксициклин 100 мг 2 раза/сут или миноциклин 100 мг/сут ≥6–8 нед) в сочетании со смягчающими средствами, солнцезащитой и слабопотентными топическими стероидами снижает частоту сыпи ≥2 степени (по данным исследования STEPP); при 3 степени добавляются системные стероиды и приостановка терапии ингибитором EGFR. Основной источник — клинические рекомендации ESMO. Этот вид токсичности разобран подробнее в отдельной статье о дерматологических реакциях.

Иммуноопосредованные нежелательные явления (особый случай)

Управление токсичностью ингибиторов контрольных точек принципиально отличается от цитотоксических препаратов: основа лечения — кортикостероиды (± стероид-сберегающие биологические препараты) с решением о приостановке/отмене терапии по степени тяжести, согласно рекомендациям NCCN и обновлению рекомендаций ASCO (Schneider et al., 2021, doi:10.1200/JCO.21.01440).

Клиническое применение

  • Практическое правило эскалации: при неудаче стандартной профилактики/терапии токсичности — сначала проверить приверженность и правильность применения уже назначенных средств, затем эскалировать в пределах того же класса, и только затем переходить к смене класса препарата или снижению/приостановке противоопухолевой терапии.
  • Разграничение обратимой и кумулятивной токсичности определяет тактику: разово возникшая обратимая токсичность (например, лёгкая диарея) обычно не требует изменения дозы противоопухолевого препарата, тогда как признаки кумулятивного органного повреждения (нарастающая нейропатия, снижение ФВЛЖ, ухудшение функции почек) требуют превентивного снижения дозы до развития необратимого повреждения.
  • РФ практика: RUSSCO публикует отдельные практические рекомендации по каждому из основных видов негематологической токсичности (мукозиты, гепато- и нефротоксичность, кардиоваскулярная и дерматологическая токсичность, неврологические осложнения) в общем сборнике рекомендаций по сопроводительной терапии, обновляемом ежегодно; общие принципы (степень-ориентированная коррекция дозы, приоритет профилактики) совпадают с международным подходом.
  • Иммуноопосредованная токсичность требует отдельного алгоритма: в отличие от цитотоксической/таргетной токсичности, где основной инструмент — коррекция дозы, при иммуноопосредованных нежелательных явлениях основной инструмент — иммуносупрессия (кортикостероиды), а решение о продолжении иммунотерапии принимается отдельно и не всегда параллельно с лечением самого нежелательного явления.

Связи

  • Basic Principles of Chemotherapy — фармакологическая основа большинства описанных видов токсичности.
  • Antiemetic Therapy in Cancer Patients — отдельно разобранный вид негематологической токсичности (тошнота/рвота) со своим детальным алгоритмом.
  • Nutritional Support and Cancer Cachexia — мукозит, диарея и другие ЖКТ-токсичности как значимые причины нутритивной недостаточности.
  • Immunotherapy in Oncology — источник качественно иной, иммуноопосредованной токсичности, требующей отдельного алгоритма ведения.

Источники

  1. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. 2018.
  2. Kuderer NM, Desai A, Lustberg MB, Lyman GH. Mitigating Acute Chemotherapy-Associated Adverse Events in Patients With Cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(11):681-697. DOI: 10.1038/s41571-022-00685-3.
  3. Benson AB, Ajani JA, Catalano RB, et al. Recommended Guidelines for the Treatment of Cancer Treatment-Induced Diarrhea. J Clin Oncol. 2004;22(14):2918-2926. PMID: 15254061. DOI: 10.1200/JCO.2004.04.132.
  4. Crona DJ, Faso A, Nishijima TF, et al. A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. The Oncologist. 2017;22(5):609-619. PMID: 28438887. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0319.
  5. Johkoh T, Lee KS, Nishino M, et al. Chest CT Diagnosis and Clinical Management of Drug-Related Pneumonitis in Patients Receiving Molecular Targeting Agents and Immune Checkpoint Inhibitors: A Position Paper From the Fleischner Society. Radiology. 2021;298(3):550-566. PMID: 33434111. DOI: 10.1148/radiol.2021203427.
  6. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on Cardio-Oncology. Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac244.
  7. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-4126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440.
  8. Клинические рекомендации по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO), 2025 (отдельные главы: мукозиты, гепатотоксичность, нефротоксичность, неврологические осложнения, дерматологические реакции — rosoncoweb.ru/standarts/suptherapy/; полный текст отдельных глав не поддался программному извлечению в рамках этой сессии, приведён по общему содержанию раздела).

Данные получены с использованием OpenEvidence (запрос от 2026-09-28); ключевые PMID (15254061, 28438887, 33434111) сверены по PubMed.

Обновлено 28 сентября 2026 г.