Определение
Рак желудка — злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, в подавляющем большинстве случаев аденокарцинома. На ранних стадиях заболевание почти всегда протекает бессимптомно или маскируется под банальную диспепсию, что и объясняет позднюю диагностику в большинстве стран — специфические симптомы (дисфагия, рвота, кровотечение, пальпируемая опухоль) появляются уже при местно-распространённой или метастатической болезни.
Эпидемиология
Заболеваемость раком желудка резко неравномерна географически — в Восточной Азии (Япония, Корея, Китай) она в 3-4 раза выше, чем в Западной Европе и Северной Америке, что отражает как более высокую распространённость H. pylori, так и особенности диеты. Именно эта неравномерность лежит в основе японской и корейской практики популяционного эндоскопического скрининга, нерентабельной в регионах с низкой заболеваемостью.
| Показатель | Значение |
|---|---|
| Место в мире по заболеваемости / смертности | 5-е / 3-е |
| Глобальная заболеваемость (2022) | ≈ 1 млн новых случаев/год |
| Глобальная смертность (2022) | ≈ 770 тыс/год |
| Заболеваемость: Восточная Азия | 30-45 на 100 000 |
| Заболеваемость: Западная Европа/Северная Америка | 7-12 на 100 000 |
| Пол | Мужчины : женщины ≈ 2:1 |
| Возраст | Пик заболеваемости — 60-75 лет |
Этиология и факторы риска
Инфекция Helicobacter pylori — ведущий и наиболее изученный фактор риска: хроническое воспаление, вызванное бактерией, реализует канцерогенный потенциал через повреждение ДНК свободными радикалами и изменение микроокружения слизистой, а эрадикация инфекции снижает риск на 30-40%. Вирус Эпштейна-Барр — второй инфекционный драйвер, определяющий отдельный молекулярный подтип опухоли (EBV-положительный рак желудка). Около 10% случаев имеют семейный характер, из них до 3% объясняются установленной наследственной предрасположенностью.
| Фактор | Относительный риск | Комментарий |
|---|---|---|
| H. pylori (инфекция > 10 лет) | 2-6 | Ведущий фактор; эрадикация снижает риск |
| Диета (соль, копчёности, низкое потребление овощей/фруктов) | 1,5-2 | Кумулятивный эффект при длительном воздействии |
| Курение | 1,3-2,0 | Дозозависимый эффект |
| Алкоголь (≥30 г/сут) | 1,2-1,5 | Усиливает эффект курения и H. pylori |
| Наследственный диффузный рак желудка (CDH1/CTNNA1) | Пожизненный риск до 70-80% | Аутосомно-доминантный; ассоциирован также с дольковым раком молочной железы |
| Синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Ли-Фраумени, синдром Пейтца-Егерса | Умеренно-высокий | Требуют отдельного генетического скрининга |
| Болезнь Менетрие (гипертрофическая гастропатия) | Повышенный | Редкое предраковое состояние |
| Пернициозная анемия / аутоиммунный метапластический атрофический гастрит | Умеренно повышенный | Аутоантитела к париетальным клеткам и внутреннему фактору |
Патогенез
Канцерогенез большинства случаев рака желудка следует каскаду Корреа — многоступенчатой последовательности, в которой каждый этап отражает нарастающее молекулярное повреждение: хронический H. pylori-гастрит → атрофический гастрит → кишечная метаплазия → дисплазия → инвазивная карцинома. Этот каскад клинически важен, потому что он обратим на ранних этапах (эрадикация H. pylori может остановить или замедлить прогрессию атрофии) и необратим после появления дисплазии высокой степени.
На молекулярном уровне накопление изменений включает мутацию TP53 (30-50% случаев), герминальные или соматические варианты CDH1 (характерны для диффузного типа), амплификацию HER2/ERBB2 (10-20% опухолей, чаще интестинального типа) и микросателлитную нестабильность (5-10% случаев, предиктор ответа на иммунотерапию).
Классификация
Классификация по Lauren разделяет аденокарциному желудка на два биологически различных типа, которые до сих пор определяют клиническое мышление, несмотря на появление молекулярных классификаций: интестинальный тип (железистые структуры, связан с H. pylori и кишечной метаплазией, лучше отвечает на лечение) и диффузный тип (разрозненные перстневидные клетки без железистой архитектуры, связан с герминальными мутациями CDH1, хуже поддаётся лечению и чаще даёт линит пластика).
| Классификация | Категории | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Lauren | Интестинальный (50-60%) / диффузный (30-40%) / смешанный | Прогностический фактор — диффузный тип хуже отвечает на терапию |
| WHO (морфологическая) | Тубулярная, папиллярная, муцинозная, перстневидноклеточная аденокарцинома; редкие нейроэндокринные и плоскоклеточные варианты | Определяет иммуногистохимическую панель для верификации |
| TCGA (молекулярная) | EBV-положительный (≈9%), MSI-high (≈22%), геномно стабильный/GS (≈20%, преим. диффузный), хромосомно нестабильный/CIN (≈50%, преим. интестинальный, чаще HER2+) | Определяет доступность иммунотерапии (EBV+/MSI-H) и анти-HER2 терапии (CIN) |
| Borrmann (макроскопическая) | I — полиповидный; II — блюдцеобразный; III — язвенно-инфильтративный; IV — диффузно-инфильтративный (linitis plastica) | IV тип — наихудший прогноз, часто поздняя диагностика из-за отсутствия чёткого очага |
Стадирование
Стадирование по TNM (AJCC 8-е издание) определяет глубину инвазии стенки желудка, число поражённых лимфоузлов и наличие отдалённых или перитонеальных метастазов.
| T | Определение |
|---|---|
| Tis | Карцинома in situ / тяжёлая дисплазия, без инвазии собственной пластинки |
| T1a | Инвазия собственной пластинки или мышечной пластинки слизистой |
| T1b | Инвазия подслизистого слоя |
| T2 | Инвазия мышечного слоя |
| T3 | Инвазия субсерозы без прорастания висцеральной брюшины |
| T4a | Прорастание висцеральной брюшины (серозы) |
| T4b | Инвазия соседних структур (селезёнка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа и др.) |
| N | Число поражённых узлов |
|---|---|
| N0 | 0 |
| N1 | 1-2 |
| N2 | 3-6 |
| N3a | 7-15 |
| N3b | ≥ 16 |
| M | Критерий |
|---|---|
| M0 | Нет отдалённых метастазов |
| M1 | Отдалённые метастазы либо положительная цитология перитонеальных смывов (без видимых очагов диссеминации) |
Группировка по стадиям
| Стадия | TNM |
|---|---|
| 0 | Tis N0 M0 |
| I | T1-T2 N0 M0 |
| IIA-IIB | T1-T3 с N1-N3 либо T3-T4a N0 M0 (комбинации) |
| III | T3-T4a с N1-N3, либо T4b с любым N, M0 |
| IV | Любой T, любой N, M1 |
Положительная цитология перитонеального смыва (без макроскопических очагов) уже классифицируется как M1 — это отражает крайне высокую прогностическую значимость субклинического перитонеального распространения, которое иначе осталось бы незамеченным при стандартной визуализации.
Клиническая картина
Ранние стадии протекают практически всегда бессимптомно либо с неспецифическими жалобами (снижение аппетита, лёгкая тошнота), что делает раннюю диагностику вне скрининговых программ редкой. На поздних стадиях клиническая картина складывается из общих опухолевых симптомов, локальных осложнений и — реже — характерных паттернов метастазирования.
| Группа симптомов | Проявления |
|---|---|
| Общие | Кахексия, железодефицитная анемия из-за скрытой кровопотери, пальпируемое образование в эпигастрии |
| Кровотечение | Гематемезис, мелена |
| Обструкция/пенетрация | Стеноз привратника (рвота без желчи, раннее насыщение), дисфагия (при проксимальной локализации) |
| Метастатическая болезнь | Гепатомегалия, асцит |
| Паранеопластические | Симптом Лезера-Трела (внезапное множественное появление себорейного кератоза), злокачественный чёрный акантоз, синдром Труссо (мигрирующий тромбофлебит) |
Характерные точки метастазирования при пальпации и физикальном осмотре — не рутинная находка, но при выявлении почти патогномоничны для распространённого рака желудка:
| Признак | Локализация | Значение |
|---|---|---|
| Узел Вирхова | Левый надключичный лимфоузел | Метастаз через грудной проток |
| Узел сестры Марии Джозеф | Околопупочный узел | Перитонеальное/лимфатическое распространение |
| Симптом Блюмера | Пальпируемое образование в дугласовом пространстве при ректальном исследовании | Метастазы в малый таз, чаще при диффузном типе |
| Опухоль Крукенберга | Метастаз в яичник (чаще правый) | Типична именно для аденокарциномы желудка |
Диагностика
Диагностика строится вокруг эндоскопии с биопсией (верификация диагноза и определение молекулярного профиля) и последующего стадирования (эндосонография для локального Т/N-статуса, КТ и при необходимости лапароскопия для исключения перитонеального распространения) — порядок исследований важен, потому что от результата биопсии зависит, какие молекулярные тесты потребуются дальше.
Эндоскопия и биопсия
Берётся 5-8 биопсий — как из подозрительных участков, так и из «случайных» зон разных отделов желудка. Обязательное молекулярное тестирование по результатам биопсии:
| Маркёр | Метод | Клиническое значение |
|---|---|---|
| HER2 | ИГХ ± FISH | Определяет доступность трастузумаба |
| PD-L1 (CPS) | ИГХ | CPS ≥ 1 (иногда ≥5/≥10 в зависимости от линии) — показание к иммунотерапии |
| MSI-H/dMMR | ИГХ MMR-белков ± ПЦР | Прогностически благоприятный подтип, высокий ответ на иммунотерапию |
| EBV | EBER-ISH | Отдельный молекулярный подтип с высокой экспрессией PD-L1 |
Визуализация для оценки распространённости процесса
| Метод | Роль | Точность |
|---|---|---|
| Эндосонография (EUS) | Глубина инвазии (T), близлежащие лимфоузлы (N) | T ≈ 85%, N ≈ 70-80% |
| КТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастом | Локальное распространение, лимфоузлы, отдалённые метастазы | Ограниченная чувствительность к перитонеальным и мелким печёночным метастазам |
| Диагностическая лапароскопия с цитологией смывов | Исключение оккультного перитонеального поражения перед радикальной операцией | Положительная цитология = M1 даже без видимых очагов |
| ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ | Уточнение сомнительных находок, поиск скрытых метастазов | Часто ложноотрицательна при диффузном/перстневидноклеточном типе — низкий метаболизм |
Лабораторные маркёры
| Маркёр | Референс | Значение |
|---|---|---|
| РЭА (CEA) | < 5 нг/мл | Повышен у 30-40%, для мониторинга, не для скрининга |
| CA 19-9 | < 37 Ед/мл | Повышен у 25-40%, менее специфичен |
| CA 72-4 | Лабораторно-зависим | Дополнительный маркёр, повышается чаще при диффузном типе |
Дифференциальный диагноз
| Состояние | Ключевые отличия |
|---|---|
| Пептическая язва | Чистый язвенный дефект без опухолевой массы на эндоскопии, отсутствие атипии в биопсии |
| Хронический гастрит | Воспалительная инфильтрация без атипии, нормальные онкомаркёры |
| MALT-лимфома желудка | Моноклональная B-клеточная популяция (CD20+), часто регрессирует после эрадикации H. pylori |
| Метастаз из другого органа | Известная история первичной опухоли, иной иммунопрофиль (CK7/CK20, CDX2) |
Лечение
T1a, высокодифференцированная опухоль ≤2 см без изъязвления — эндоскопическая резекция (EMR/ESD)
- Расширенные критерии (без изъязвления любой размер; с изъязвлением ≤3 см при G1-G2)ESD предпочтительна перед EMR
Резектабельная опухоль ≥IB стадии — периоперационная химиотерапия по схеме FLOT, затем гастрэктомия с D2-лимфодиссекцией, затем адъювантная химиотерапия
- Объём лимфодиссекции <D2 или нерадикальная резекция (R1/R2)рассмотреть химиолучевую терапию
Метастатическая или нерезектабельная болезнь — молекулярный профиль определяет первую линию терапии
- HER2-положительнаятрастузумаб + химиотерапия (ToGA)
- PD-L1 CPS ≥5, HER2-отрицательнаяниволумаб + химиотерапия (CheckMate 649)
- MSI-H/dMMRпредпочтительна иммунотерапия
- Ни один биомаркёр не подходитдублет или триплет химиотерапии на основе фторпиримидина и платины
Прогрессирование после первой линии — рамуцирумаб + паклитаксел (RAINBOW) как стандарт второй линии
Прогрессирование после второй линии — ниволумаб (ATTRACTION-2) либо трифлуридин-типирацил (TAGS)
Хирургическое и локальное лечение
Объём резекции и лимфодиссекции определяется локализацией опухоли и стадией: субтотальная гастрэктомия при дистальной локализации, тотальная — при проксимальной/средней трети или распространённой болезни. D2-лимфодиссекция (удаление перигастральных узлов и узлов вдоль чревного ствола, селезёночной и печёночной артерий) — стандарт объёма операции; минимум 15 исследованных лимфоузлов необходим для достоверного стадирования. При метастатической болезни гастрэктомия не показана — паллиативная резекция рассматривается только для контроля симптомов (кровотечение, обструкция), поскольку исследование REGATTA не показало преимущества циторедуктивной операции над одной лишь системной терапией.
Периоперационная и адъювантная химиотерапия
| Схема | Препараты | Доза | Цикл |
|---|---|---|---|
| FLOT (стандарт) | 5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин, доцетаксел | 5-ФУ 2600 мг/м² (24ч инфузия), оксалиплатин 85 мг/м², доцетаксел 50 мг/м², лейковорин 200 мг/м² | Каждые 14 дней, 4 цикла до и 4 после операции |
| FOLFOX | 5-фторурацил, оксалиплатин, лейковорин | Оксалиплатин 85 мг/м², 5-ФУ 400 мг/м² болюс + 2400 мг/м² 46ч инфузия | Каждые 14 дней |
| XELOX (CAPOX) | Капецитабин, оксалиплатин | Капецитабин 1000 мг/м² 2 раза/день (дни 1-14), оксалиплатин 130 мг/м² (день 1) | Каждые 21 день |
FLOT доказал превосходство над более старой схемой ECF/ECX по общей выживаемости (FLOT4, Lancet 2019) и заменил её как стандарт периоперационной терапии там, где переносимость пациента позволяет триплетную схему.
Системная терапия метастатической болезни
| Линия | Схема | Биомаркёр | Исследование |
|---|---|---|---|
| 1-я | Трастузумаб + химиотерапия | HER2+ | ToGA |
| 1-я | Ниволумаб + химиотерапия | PD-L1 CPS ≥5 | CheckMate 649 (Janjigian et al., 2021, PMID: 34102137: ОВ HR 0,71, 98,4% ДИ 0,59–0,86) |
| 1-я (без биомаркёра) | Платина + фторпиримидин ± доцетаксел | — | Стандартный дублет/триплет |
| 2-я | Рамуцирумаб + паклитаксел | — | RAINBOW |
| 2-я (монотерапия) | Рамуцирумаб | — | REGARD |
| 2-я | Трастузумаб дерукстекан | HER2+, после прогрессии на трастузумабе | DESTINY-Gastric01 |
| 3-я | Ниволумаб | — | ATTRACTION-2 |
| 3-я | Трифлуридин-типирацил | — | TAGS |
Пембролизумаб в монотерапии первой линии не показал превосходства над химиотерапией (KEYNOTE-062) — это важное отрицательное исследование, ограничивающее место анти-PD-1 монотерапии именно комбинацией с химиотерапией или узкой нишей MSI-H/dMMR опухолей, а не общей заменой химиотерапии.
Осложнения
Осложнения гастрэктомии — не редкость, а ожидаемое следствие изменённой анатомии верхних отделов ЖКТ, требующее плановой нутритивной поддержки и информирования пациента до операции.
| Осложнение | Механизм | Проявления |
|---|---|---|
| Демпинг-синдром (ранний) | Быстрое поступление гиперосмолярного содержимого в тонкую кишку | Тошнота, диарея, вазомоторные реакции через 15-30 мин после еды |
| Демпинг-синдром (поздний) | Реактивная гипогликемия после инсулинового ответа | Слабость, тремор, головокружение через несколько часов после еды |
| Синдром приводящей петли | Обструкция афферентной петли | Рвота желчью, боль, купирующаяся после рвоты |
| Мальабсорбция | Утрата внутреннего фактора и уменьшение всасывающей поверхности | Дефицит B12, железа, жирорастворимых витаминов |
| Рак культи желудка | Резидуальная слизистая после субтотальной резекции | Резидуальный (<3 лет), рецидивный (>3 лет) или первичный |
Прогноз
5-летняя относительная выживаемость резко зависит от стадии на момент диагностики: около 70% при локализованной болезни (стадия I), 30-55% при регионарном распространении (стадия II-III) и лишь 4-6% при отдалённых метастазах (стадия IV) — этот разброс объясняет, почему страны с активным эндоскопическим скринингом (Япония, Корея) достигают существенно лучших популяционных исходов, чем страны без скрининга, при сопоставимой заболеваемости.
Профилактика и скрининг
Эрадикация H. pylori — единственная профилактическая мера с доказанным снижением заболеваемости, стандартная схема — тройная терапия (ИПП + кларитромицин + амоксициллин либо метронидазол) или квадротерапия с висмутом при регионах с высокой резистентностью к кларитромицину, 14 дней, с обязательным контролем эрадикации (дыхательный уретазный тест) через 4 недели. Пациенты с атрофическим гастритом или кишечной метаплазией нуждаются в эндоскопическом наблюдении, интенсивность которого определяется степенью по системе OLGA/OLGIM (ежегодно при III-IV степени, реже при более лёгких изменениях). Носителям патогенной герминальной мутации CDH1 рекомендуется профилактическая тотальная гастрэктомия в возрасте 18-40 лет (NCCN) — при отказе показано интенсивное эндоскопическое наблюдение каждые 6-12 месяцев. Популяционный эндоскопический скрининг вне групп высокого риска оправдан только в регионах с высокой заболеваемостью (Япония, Корея) — универсального скринингового теста для стран с низкой заболеваемостью не существует.
Связи
- Esophageal Cancer — смежная локализация, общие факторы риска и подходы к периоперационной химиотерапии.
- Colorectal Cancer — сходство молекулярной классификации (MSI, CIN) и части лечебных схем.
- Hepatocellular Carcinoma — регионы высокого риска частично совпадают (Восточная Азия).
- Lymphomas — MALT-лимфома желудка как ключевой дифференциальный диагноз.
- Metastases — характерные точки метастазирования (Вирхов, Крукенберг, сестра Мария Джозеф).
- Pancreatic Cancer — смежная локализация, перекрывающиеся факторы риска.
- Stages of Carcinogenesis — каскад Корреа как модель многоступенчатого канцерогенеза.
Источники
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer, Version 2.2024.
- ESMO Clinical Practice Guidelines for gastric cancer, 2022.
- Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines, 6th edition, 2021.
- WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 5th Edition, 2019.
- AJCC Cancer Staging Manual, 8-е издание, 2017.
- Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer (MAGIC). N Engl J Med. 2006. PMID: 16822992
- Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. FLOT4: perioperative FLOT vs ECF/ECX in resectable gastric/GEJ adenocarcinoma. Lancet. 2019. PMID: 30982686
- Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in HER2-positive advanced gastric cancer (ToGA). Lancet. 2010. PMID: 20728210
- Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy in First-line Advanced Gastric Cancer (KEYNOTE-062). JAMA Oncol. 2020. PMID: 32880601
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649). Lancet. 2021;398(10294):27-40. PMID: 34102137
- Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res. 1988. PMID: 3288329
- Graham DY. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits. Gastroenterology. 2015. PMID: 25655557
- Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020 (GLOBOCAN). CA Cancer J Clin. 2021. PMID: 33538338