Синдром Линча

Определение

Синдром Линча (Lynch Syndrome, наследственный неполипозный колоректальный рак, ННПРК/HNPCC) — наследственный аутосомно-доминантный синдром, обусловленный герминальной патогенной вариацией в одном из генов системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов ДНК (mismatch repair, MMR): MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2, либо делецией 3'-конца гена EPCAM, приводящей к эпигенетическому выключению соседнего MSH2. Синдром резко повышает пожизненный риск колоректального, эндометриального и ряда других злокачественных новообразований и является наиболее частой причиной наследственного колоректального рака.

Эпидемиология

• Наиболее частая причина наследственного колоректального рака: синдром Линча ответственен приблизительно за 3% всех случаев колоректального рака и 2–3% случаев рака эндометрия.
• Популяционная распространённость: патогенные варианты MMR-генов встречаются приблизительно у 1 из 300–440 человек в общей популяции, что делает синдром Линча одним из самых частых менделирующих онкологических синдромов, хотя большинство носителей остаются недиагностированными.
• Средний возраст диагностики колоректального рака у носителей: около 44–46 лет — значительно моложе среднего возраста для спорадического рака (около 65–70 лет).
• Распределение по генам: патогенные варианты MLH1 и MSH2 вместе составляют около 70–80% выявляемых случаев, варианты MSH6 и PMS2 встречаются реже, но их истинная распространённость может быть недооценена из-за более мягкого и позднего фенотипа.

Этиология и факторы риска

Синдром Линча наследуется по аутосомно-доминантному типу: у ребёнка носителя патогенного варианта риск наследования составляет 50%. Заболевание вызывается герминальными патогенными вариантами одного из генов MMR-системы или делецией EPCAM:

• MLH1 и MSH2 — наиболее частые причины, ассоциированы с наибольшим риском рака и наиболее ранним возрастом дебюта («классический» высокопенетрантный фенотип).
• MSH6 — ассоциирован с более поздним дебютом колоректального рака, но с высоким риском рака эндометрия.
• PMS2 — наименее пенетрантный из четырёх генов, риск рака ниже, чем при остальных вариантах.
• EPCAM (делеция 3'-конца) — вызывает эпигенетическое выключение соседнего гена MSH2 в клетках, экспрессирующих EPCAM (в первую очередь эпителий кишечника), поэтому фенотип напоминает MSH2-ассоциированный.

Дополнительные модифицирующие факторы, влияющие на реализацию фенотипа при уже имеющемся патогенном варианте — курение, ожирение и, по некоторым данным, диета с высоким содержанием красного мяса, что отражает многофакторную природу канцерогенеза даже на фоне наследственной предрасположенности (см. общий механизм в Stages of Carcinogenesis).

Патоморфология и молекулярная биология

Молекулярный механизм дефицита MMR

Белки MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 образуют гетеродимерные комплексы (MutSα = MSH2+MSH6; MutSβ = MSH2+MSH3; MutLα = MLH1+PMS2), распознающие и исправляющие ошибки спаривания нуклеотидов при репликации ДНК — особенно в повторяющихся микросателлитных последовательностях. Инактивация одного из этих генов приводит к неспособности клетки исправлять такие ошибки, что проявляется как микросателлитная нестабильность (MSI) — накопление коротких вставок/делеций в микросателлитных повторах по всему геному.

Иммуногистохимия и молекулярная диагностика опухоли

• ИГХ MMR-белков: утрата ядерной экспрессии одного из четырёх белков (чаще всего парами — MLH1/PMS2 или MSH2/MSH6, отражая их гетеродимерное партнёрство) указывает на дефицит соответствующего гена (dMMR).
• MSI-тестирование методом ПЦР: сравнение длины микросателлитных маркёров панели Bethesda (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250) в опухолевой и нормальной ткани.
• Метилирование промотора MLH1 и мутация BRAF V600E: тестируются при утрате MLH1/PMS2 по ИГХ, чтобы отличить наследственную причину (синдром Линча) от спорадической (эпигенетическое выключение MLH1).
• Гистология ассоциированных опухолей: колоректальный рак при синдроме Линча чаще низкодифференцированный, муцинозный или перстневидноклеточный, с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией опухоли и «Крон-подобной» лимфоидной реакцией по краю опухоли — морфологические признаки, повышающие подозрение на dMMR ещё до молекулярного тестирования.

УвеличитьКолоректальная аденокарцинома — основная опухоль, ассоциированная с синдромом Линча: гистологическая картина (малое увеличение) — источник: Wikimedia Commons (Nephron, CC BY-SA 3.0)

Патогенез

Патогенез реализуется по механизму «второго удара» (гипотеза Кнудсона), аналогично классическим генам-супрессорам опухолевого роста: герминальный патогенный вариант в одной аллели MMR-гена присутствует во всех клетках организма с рождения → под влиянием случайного соматического события происходит инактивация второй, «дикой» аллели в отдельной клетке кишечного или эндометриального эпителия (мутация, потеря гетерозиготности) → полная утрата функции MMR-комплекса в этой клетке и её потомках → накопление ошибок репликации в микросателлитных повторах по всему геному, включая кодирующие последовательности генов-регуляторов клеточного роста (например, TGFBR2, BAX) → мутационная инактивация этих генов-мишеней → ускоренная клональная экспансия и злокачественная трансформация. Поскольку герминальный «первый удар» присутствует во всех клетках изначально, для развития рака требуется лишь одно дополнительное соматическое событие — этим объясняется значительно более раннее начало и более высокая пенетрантность рака при синдроме Линча по сравнению со спорадическим канцерогенезом, где оба «удара» должны произойти соматически в одной и той же клетке (см. общую модель в Stages of Carcinogenesis).

Классификация

Подтип/категория	Характеристика	Ориентировочный пожизненный риск КРР*
Синдром Линча, MLH1-ассоциированный	«Классический» высокопенетрантный фенотип, наиболее ранний средний возраст дебюта	≈40–46%
Синдром Линча, MSH2-ассоциированный	Высокий риск КРР и рака эндометрия, часто сочетается с внекишечными опухолями	≈34–47%
Синдром Линча, MSH6-ассоциированный	Более поздний дебют КРР, но очень высокий риск рака эндометрия у женщин	≈10–22%
Синдром Линча, PMS2-ассоциированный	Наименее пенетрантный ген из четырёх	≈9–20%
EPCAM-делеция	Фенокопия MSH2-дефицита за счёт эпигенетического выключения соседнего гена	Зависит от протяжённости делеции
Lynch-like синдром (LLS)	Опухоль dMMR/MSI-H без выявленной герминальной мутации MMR-генов — вероятна двойная соматическая инактивация	Не установлен, ведение отличается от истинного синдрома Линча

*Оценки пожизненного риска варьируют между исследованиями: более ранние данные (Bonadona et al., 2011, JAMA) давали более высокие цифры, чем современный проспективный регистр (Dominguez-Valentin et al., 2020, Genetics in Medicine) — приведены ориентировочные диапазоны, объединяющие оба источника.

Стадирование

Синдром Линча сам по себе не является злокачественным новообразованием и, следовательно, не подлежит стадированию в традиционном онкологическом смысле. Стадирование применяется к ассоциированным с синдромом Линча злокачественным опухолям, таким как Colorectal Cancer (КРР) и Endometrial Cancer (РЭ), а также другим видам рака, развивающимся у носителей мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований (MMR).

Для стадирования колоректального рака и рака эндометрия используются общепринятые системы, такие как система TNM (Tumor, Node, Metastasis) Американского объединенного комитета по раку (AJCC) и Международного противоракового союза (UICC).

Стадирование колоректального рака (AJCC/UICC TNM, 8-е издание, 2017)

Стадирование КРР основано на глубине инвазии первичной опухоли (T), наличии регионарных лимфатических узлов (N) и наличии отдаленных метастазов (M).

Категория T (первичная опухоль) — колоректальный рак

Категория	Описание
TX	Первичная опухоль не может быть оценена.
T0	Отсутствие признаков первичной опухоли.
Tis	Карцинома in situ: интраэпителиальная или инвазия в собственную пластинку слизистой оболочки.
T1	Опухоль инвазирует подслизистый слой.
T2	Опухоль инвазирует мышечную оболочку.
T3	Опухоль инвазирует субсерозный слой или неперитонизированные околоободочные/околопрямокишечные ткани.
T4a	Опухоль прорастает висцеральную брюшину.
T4b	Опухоль непосредственно прорастает или прирастает к другим органам или структурам.

Категория N (регионарные лимфатические узлы) — колоректальный рак

Категория	Описание
NX	Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0	Отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.
N1	Метастазы в 1-3 регионарных лимфатических узлах.
N1a	Метастазы в 1 лимфатическом узле.
N1b	Метастазы в 2-3 лимфатических узлах.
N1c	Отложения опухолевых клеток в субсерозной оболочке, брыжейке или неперитонизированных околоободочных/околопрямокишечных тканях без метастазов в лимфатических узлах.
N2	Метастазы в 4 и более регионарных лимфатических узлах.
N2a	Метастазы в 4-6 лимфатических узлах.
N2b	Метастазы в 7 и более лимфатических узлах.

Категория M (отдаленные метастазы) — колоректальный рак

Категория	Описание
M0	Отсутствие отдаленных метастазов.
M1	Наличие отдаленных метастазов.
M1a	Метастазы в одном органе или в одной отдаленной группе лимфатических узлов (например, печень, легкие, нерегионарные лимфатические узлы).
M1b	Метастазы более чем в одном органе или брюшинные метастазы.
M1c	Метастазы в брюшине с или без метастазов в других органах.

Группировка по стадиям (колоректальный рак)

Стадия	T	N	M
Стадия 0	Tis	N0	M0
Стадия I	T1	N0	M0
	T2	N0	M0
Стадия IIA	T3	N0	M0
Стадия IIB	T4a	N0	M0
Стадия IIC	T4b	N0	M0
Стадия IIIA	T1-T2	N1/N1a/N1b	M0
	T1	N2a	M0
Стадия IIIB	T3-T4a	N1/N1a/N1b	M0
	T2-T3	N2a	M0
	T1-T2	N2b	M0
Стадия IIIC	T4a	N2a	M0
	T3-T4a	N2b	M0
	T4b	N1-N2	M0
Стадия IVA	Любая T	Любая N	M1a
Стадия IVB	Любая T	Любая N	M1b
Стадия IVC	Любая T	Любая N	M1c

Стадирование рака эндометрия (FIGO 2023 / AJCC/UICC TNM, 8-е издание, 2017)

Стадирование рака эндометрия основано на хирургических находках и гистопатологическом исследовании удаленных тканей. Система FIGO (Международная федерация акушерства и гинекологии) является наиболее распространенной и интегрирована с TNM.

Категория T (первичная опухоль) — рак эндометрия

Категория	Описание
TX	Первичная опухоль не может быть оценена.
T0	Отсутствие признаков первичной опухоли.
Tis	Карцинома in situ (атипическая гиперплазия с высоким риском прогрессии, неинвазивная).
T1	Опухоль ограничена телом матки.
T1a	Опухоль ограничена эндометрием или инвазирует менее половины миометрия.
T1b	Опухоль инвазирует более половины миометрия.
T2	Опухоль распространяется на строму шейки матки, но не выходит за пределы матки.
T3	Местное и/или регионарное распространение.
T3a	Опухоль инвазирует серозную оболочку матки и/или придатки.
T3b	Опухоль распространяется на влагалище и/или параметрий.
T4	Опухоль инвазирует мочевой пузырь и/или слизистую оболочку кишечника.

Категория N (регионарные лимфатические узлы) — рак эндометрия

Категория	Описание
NX	Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0	Отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.
N1	Метастазы в тазовых лимфатических узлах.
N2	Метастазы в парааортальных лимфатических узлах (с или без метастазов в тазовых лимфатических узлах).

Категория M (отдаленные метастазы) — рак эндометрия

Категория	Описание
M0	Отсутствие отдаленных метастазов.
M1	Наличие отдаленных метастазов (включая внутрибрюшинные метастазы, метастазы в паховых лимфатических узлах, легких, печени, костях и т.д.).

Группировка по стадиям (рак эндометрия, FIGO 2023)

Стадия	Описание	TNM эквивалент (приблизительно)
Стадия I	Опухоль ограничена телом матки.	T1 N0 M0
Стадия IA	Опухоль ограничена эндометрием или инвазирует менее половины миометрия.	T1a N0 M0
Стадия IB	Опухоль инвазирует более половины миометрия.	T1b N0 M0
Стадия II	Опухоль распространяется на строму шейки матки, но не выходит за пределы матки.	T2 N0 M0
Стадия III	Местное и/или регионарное распространение.	T3 N0 M0 или T1-3 N1-2 M0
Стадия IIIA	Опухоль инвазирует серозную оболочку матки и/или придатки.	T3a N0 M0
Стадия IIIB	Опухоль распространяется на влагалище и/или параметрий.	T3b N0 M0
Стадия IIIC	Метастазы в тазовых и/или парааортальных лимфатических узлах.	T1-3 N1-2 M0
Стадия IIIC1	Метастазы в тазовых лимфатических узлах.	T1-3 N1 M0
Стадия IIIC2	Метастазы в парааортальных лимфатических узлах (с или без метастазов в тазовых лимфатических узлах).	T1-3 N2 M0
Стадия IV	Отдаленные метастазы.	Любая T, Любая N, M1 или T4, Любая N, M0
Стадия IVA	Опухоль инвазирует мочевой пузырь и/или слизистую оболочку кишечника.	T4 N0 M0
Стадия IVB	Отдаленные метастазы, включая внутрибрюшинные метастазы, метастазы в паховых лимфатических узлах, легких, печени, костях и т.д.	Любая T, Любая N, M1

Клиническая картина

Специфических симптомов у самого синдрома Линча нет — клиническая картина определяется симптомами ассоциированного злокачественного новообразования, которое по локальным проявлениям обычно неотличимо от спорадического рака той же локализации. Заподозрить синдром Линча позволяют не симптомы конкретной опухоли, а совокупность анамнестических и клинических признаков.

Колоректальный рак

• Симптомы не отличаются от спорадического КРР: изменение характера стула, кровь в стуле, железодефицитная анемия, боль в животе, реже — кишечная непроходимость при крупной опухоли.
• Настораживающие признаки в пользу синдрома Линча: возраст дебюта до 50 лет, синхронные или метахронные опухоли толстой кишки, более частая правосторонняя локализация, чем при спорадическом КРР.

Рак эндометрия

• Аномальное маточное кровотечение (в т.ч. в пременопаузе) — наиболее частый первый симптом; у части женщин рак эндометрия является первым проявлением синдрома Линча, предшествующим КРР.

Внекишечные и ассоциированные синдромы

• Синдром Muir-Torre (фенотипический вариант синдрома Линча): сочетание с опухолями сальных желёз кожи (себоцитома, себацейная карцинома) и кератоакантомами.
• Синдром Turcot (фенотипический вариант синдрома Линча): сочетание с глиобластомой или другими опухолями ЦНС.
• Семейный анамнез — множественные родственники с раком, ассоциированным с синдромом Линча, в разных поколениях, часто в молодом возрасте — сам по себе является ключевым клиническим признаком, формализованным в Амстердамских критериях II (см. «Диагностика» ниже).

Диагностика

Диагностика синдрома Линча — двухэтапный процесс: сначала опухолевое тестирование (скрининг на dMMR/MSI) у пациента с уже диагностированным раком или отбор кандидатов по клиническим критериям, затем подтверждающее германлайн-генетическое тестирование.

УвеличитьПЭТ (проекция максимальной интенсивности, всё тело): множественные очаги накопления РФП в брюшной полости — оценка распространённости опухолевого процесса — источник: NLM Open-i, open access (NLM Open-i)

Клинические критерии отбора

Амстердамские критерии II (Vasen et al., 1999) — используются для клинического заподозрения синдрома Линча по семейному анамнезу:

• ≥3 родственника с раком, ассоциированным с синдромом Линча (КРР, рак эндометрия, тонкой кишки, мочеточника/лоханки), один из которых — родственник первой степени двум остальным;
• поражены как минимум 2 последовательных поколения;
• как минимум у одного из родственников диагноз установлен до 50 лет;
• исключён семейный аденоматозный полипоз.

Пересмотренные Бетесдийские критерии (Umar et al., 2004) — более чувствительный набор показаний к тестированию опухоли на MSI/dMMR: единичный случай КРР до 50 лет, синхронные/метахронные Линч-ассоциированные опухоли независимо от возраста, КРР с MSI-подобной гистологией до 60 лет, КРР у пациента с 1 и более родственниками первой степени с Линч-ассоциированной опухолью, диагностированной до 50 лет, и др.

Универсальный скрининг опухоли — в большинстве современных протоколов (в т.ч. NCCN) тестирование на dMMR/MSI выполняется у всех пациентов с впервые диагностированным колоректальным раком или раком эндометрия, независимо от возраста и семейного анамнеза, поскольку клинические критерии пропускают значительную долю носителей.

Лабораторная и молекулярная диагностика

• ИГХ MMR-белков опухоли: утрата экспрессии MLH1, MSH2, MSH6 и/или PMS2 (норма — сохранная ядерная экспрессия всех 4 белков).
• MSI-тестирование ПЦР: ≥2 из 5 нестабильных маркёров панели Bethesda = MSI-высокая (MSI-H) опухоль; 1 маркёр = MSI-low; 0 маркёров = микросателлитно стабильная опухоль (MSS — не путать с MSI).
• Тестирование метилирования промотора MLH1 и мутации BRAF V600E — при утрате MLH1/PMS2 по ИГХ, для исключения спорадической причины перед направлением на германлайн-тестирование.
• Германлайн-секвенирование (панель генов MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) — подтверждающий тест; выполняется при подозрительном результате опухолевого тестирования или по клиническим критериям, обязательно с генетическим консультированием до и после теста.

Наблюдение (эпиднадзор) у подтверждённых носителей

• Колоноскопия: с 20–25 лет (или на 2–5 лет раньше самого раннего случая КРР в семье), каждые 1–2 года.
• Гинекологическое наблюдение (трансвагинальное УЗИ, аспирационная биопсия эндометрия): с 30–35 лет, ежегодно, до профилактической гистерэктомии.
• Гастроскопия с исследованием на Helicobacter pylori: с 30–35 лет при отягощённом семейном анамнезе рака желудка.

Дифференциальный диагноз

Синдром/состояние	Основные отличия
Семейный аденоматозный полипоз	Сотни-тысячи аденоматозных полипов толстой кишки уже в подростковом возрасте; мутация APC; распространённый полипоз, а не единичные опухоли, — ключевое клиническое отличие.
MUTYH-ассоциированный полипоз	Аутосомно-рецессивное наследование (не доминантное); от десятков до сотен полипов; биаллельные мутации MUTYH.
Lynch-like синдром	Опухоль dMMR/MSI-H по данным ИГХ/MSI-теста, но германлайн-мутация MMR-генов не обнаружена — вероятна двойная соматическая инактивация; ведение и семейный скрининг отличаются от истинного синдрома Линча.
Спорадический MSI-H колоректальный рак	dMMR за счёт соматического гиперметилирования промотора MLH1 (часто с сопутствующей мутацией BRAF V600E), не связан с герминальной мутацией и не наследуется; обычно у пожилых пациентов, чаще у женщин, правосторонняя локализация.
Peutz-Jeghers Syndrome	Гамартомные полипы ЖКТ, пигментация слизистых и кожи (характерные тёмные пятна на губах и пальцах), мутация STK11.
Juvenile Polyposis	Гамартомные (ювенильные) полипы, дебют в детском/подростковом возрасте, мутации SMAD4/BMPR1A.

Лечение

Синдром Линча сам по себе не лечится — тактика направлена на профилактику (интенсивный эпиднадзор, химиопрофилактика, профилактическая хирургия) и на лечение уже развившихся ассоциированных злокачественных опухолей по стандартам, специфичным для локализации, с поправкой на биологию dMMR/MSI-H опухолей (см. «Таргетная терапия и иммунотерапия» ниже).

Химиопрофилактика

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность
Ацетилсалициловая кислота (aspirin)	600 мг	Перорально	1 раз в день	не менее 2 лет (CAPP2, снижение риска колоректального рака ≈ на 50 % при длительном наблюдении)

Источник: Burn J, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 20-year follow-up: results of the CAPP2 randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10240):1855-1863. PMID: 32534647

Профилактическая хирургия

Вмешательство	Показания	Особенности
Расширенная (субтотальная) колэктомия с илеоректальным анастомозом	Уже развившийся колоректальный рак у носителя патогенного варианта MMR — вместо сегментарной резекции	Снижает риск метахронного КРР по сравнению с сегментарной резекцией; требует пожизненного эндоскопического наблюдения за оставшейся прямой кишкой.
Тотальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией	По завершении репродуктивных планов, обычно после 35–40 лет, либо одномоментно с колэктомией по поводу КРР	Устраняет риск рака эндометрия и яичников; решение принимается индивидуально с учётом возраста, гена и репродуктивных планов.

Лечение установленных Линч-ассоциированных опухолей

Хирургическое, лучевое и системное лечение КРР и рака эндометрия у носителей патогенных вариантов MMR проводится по стандартным протоколам для соответствующей стадии и локализации (см. Colorectal Cancer, Basic Principles of Chemotherapy), с двумя ключевыми поправками на биологию dMMR-опухоли:

• Адъювантная химиотерапия на основе 5-фторурацила (например, схема FOLFOX, стандартно 12 циклов по 2 недели) при КРР II стадии показывает сниженную или отсутствующую эффективность при dMMR/MSI-H статусе опухоли — этот статус учитывается при принятии решения об адъювантной химиотерапии на ранних стадиях; профиль токсичности и переносимость самой схемы при этом не отличаются от лечения спорадического рака, редукция дозы при гематологической или нейротоксичности проводится по общим принципам (см. Basic Principles of Chemotherapy).
• dMMR/MSI-H опухоли высокочувствительны к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (см. «Таргетная терапия и иммунотерапия» ниже, включая режим дозирования и переносимость) — при метастатическом процессе иммунотерапия рассматривается как терапия первой линии, часто предпочтительно перед стандартной химиотерапией, в том числе благодаря более благоприятному профилю токсичности.

Таргетная терапия и иммунотерапия

Опухоли с дефицитом MMR (dMMR) и высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) — к которым относится подавляющее большинство Линч-ассоциированных опухолей — несут исключительно высокую мутационную нагрузку (гипермутабельный фенотип), что делает их высокоиммуногенными и чувствительными к блокаде иммунных контрольных точек независимо от локализации первичной опухоли.

Препарат (МНН)	Биомаркёр/показание	Доза	Линия терапии
Пембролизумаб (pembrolizumab)	dMMR/MSI-H метастатический колоректальный рак (KEYNOTE-177)	200 мг в/в каждые 3 недели (или 400 мг каждые 6 недель), до прогрессирования/непереносимой токсичности или до 24 мес	Первая линия при метастатическом dMMR/MSI-H КРР — предпочтительнее стандартной химиотерапии
Пембролизумаб (pembrolizumab)	dMMR/MSI-H внеколоректальные солидные опухоли, включая рак эндометрия (KEYNOTE-158)	200 мг в/в каждые 3 недели	Тканенеспецифичное (tissue-agnostic) показание при прогрессировании на стандартной терапии
Ниволумаб (nivolumab) ± ипилимумаб (ipilimumab)	dMMR/MSI-H метастатический КРР после прогрессирования на химиотерапии	Ниволумаб 240 мг каждые 2 недели ± ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель	Вторая линия и далее

Иммуноопосредованные нежелательные явления (колит, эндокринопатии, гепатит, пневмонит) требуют мониторинга и при необходимости — глюкокортикостероидов, аналогично применению этих препаратов при других опухолях (см. Basic Principles of Chemotherapy; источники KEYNOTE-177 и KEYNOTE-158 — см. «Источники» в конце статьи).

Осложнения и токсичность

• Психологическое бремя пожизненного повышенного риска рака: тревога, депрессия, сложности с медицинским и социальным страхованием, трудности в принятии решений о профилактической хирургии — требуют психологической поддержки и генетического консультирования на всех этапах наблюдения.
• Метахронные и синхронные опухоли: повышенный риск повторного колоректального рака после сегментарной (а не расширенной) резекции по сравнению с носителями после субтотальной колэктомии.
• Осложнения профилактической хирургии: у молодых женщин после гистерэктомии с сальпингоофорэктомией — хирургическая менопауза с соответствующими рисками (остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания), требующая обсуждения заместительной гормональной терапии.
• Осложнения иммунотерапии при лечении Линч-ассоциированных опухолей — иммуноопосредованные нежелательные явления (см. «Таргетная терапия и иммунотерапия»).

Прогноз

Прогноз при Линч-ассоциированных злокачественных опухолях в целом не хуже, а по ряду данных лучше, чем при спорадических опухолях той же стадии и локализации — dMMR/MSI-H статус опухоли независимо ассоциирован с более благоприятным прогнозом при колоректальном раке ранних стадий, что связывают с выраженной противоопухолевой иммунной инфильтрацией. При метастатическом процессе появление высокоэффективной иммунотерапии существенно улучшило исходы по сравнению с исторической химиотерапией.

Фактор	Влияние на прогноз
dMMR/MSI-H статус опухоли (КРР, стадии II-III)	Независимый благоприятный прогностический фактор по сравнению с MSS-опухолями той же стадии
Ранняя диагностика за счёт интенсивного эпиднадзора	Опухоли у наблюдаемых носителей чаще выявляются на более ранней стадии, чем при спорадическом раке
Метастатический dMMR/MSI-H статус	Высокая чувствительность к иммунотерапии контрольных точек — значимое улучшение выживаемости по сравнению с исторической химиотерапией (KEYNOTE-177)
Своевременная профилактическая хирургия и эпиднадзор	Снижает заболеваемость и смертность от Линч-ассоциированных опухолей на уровне популяции носителей

Общая продолжительность жизни носителей патогенных вариантов MMR-генов при регулярном эпиднадзоре и своевременном профилактическом/лечебном вмешательстве приближается к общепопуляционной.

Скрининг и профилактика

• Каскадное генетическое тестирование родственников: после выявления патогенного варианта у пробанда всем родственникам первой степени предлагается прицельное тестирование именно этого варианта — наиболее эффективный способ выявления новых носителей в семье.
• Скрининг родственников без известного семейного варианта: при недоступности германлайн-тестирования пробанда — по клиническим критериям (Амстердам II / Бетесда) с последующим опухолевым и германлайн-тестированием.
• Дальнейшее наблюдение и профилактика — см. разделы «Диагностика» (график эпиднадзора) и «Лечение» (химиопрофилактика, профилактическая хирургия).