Тренажёр «Онкология»Прогон вопросов дисциплины с самопроверкой и повторением

Определение

Костные метастазы — вторичное опухолевое поражение скелета, возникающее в результате «порочного круга» взаимодействия опухолевых клеток и костного ремоделирования, приводящее к остеолитическим, остеобластическим или смешанным очагам. И литический, и бластический фенотип ослабляют кость и вызывают скелетные события (Skeletal-Related Events, SRE) — патологический перелом, компрессию спинного мозга, необходимость лучевой терапии или операции на кости; в части определений сюда же относят гиперкальциемию злокачественного заболевания. Кость — один из наиболее частых органов-мишеней гематогенного метастазирования, наряду с лёгкими и печенью.

Эпидемиология

Частота костного поражения сильно различается по нозологиям: рак молочной железы — 25–68%, рак предстательной железы — 65–75% при метастатическом процессе, рак лёгкого — 5–15%, почки — 5–18%, щитовидной железы — около 6% PMID: 42180095 PMID: 40304052. При раке молочной железы примерно 50% метастазов литические, 40% смешанные, 10% бластические PMID: 40304052.

Этиология и факторы риска

Наиболее часто к костным метастазам приводят рак молочной железы, предстательной железы, лёгкого, почки, щитовидной железы и множественная миелома (при миеломе костное поражение рассматривается в рамках самого заболевания, а не как отдалённый метастаз). Факторы риска SRE: высокая опухолевая нагрузка в кости, литический характер поражения, локализация в нагрузочных костях, предшествующий SRE.

Патогенез

Остеолитические метастазы (молочная железа, лёгкое, почка, щитовидная железа, миелома): опухоль секретирует PTHrP, IL-1/6/8/11, TNF-α, которые индуцируют экспрессию RANKL остеобластами/стромальными клетками и подавляют OPG → активация остеокластов → деградация матрикса с высвобождением TGF-β и IGF-I, которые в свою очередь стимулируют дальнейший рост опухоли — самоподдерживающийся «порочный круг» PMID: 33356915 PMID: 28499894 (Roodman GD 2001).

Остеобластические метастазы (предстательная железа, часть случаев рака молочной железы, мелкоклеточный рак лёгкого): опухолевая секреция эндотелина-1, лигандов Wnt, костных морфогенетических белков (BMP) и подавление Dkk-1 приводят к образованию дезорганизованной незрелой костной ткани, которая, несмотря на повышенную плотность, также склонна к патологическим переломам из-за низкой механической прочности PMID: 33356915 PMID: 39699130.

Классификация

  • Остеолитические — преобладающая резорбция кости (типично для рака молочной железы, лёгкого, почки, щитовидной железы, миеломы). Опухолевые клетки секретируют PTHrP и другие остеокласт-активирующие факторы, которые повышают экспрессию RANKL остеобластами/стромальными клетками; RANKL связывается с рецептором RANK на предшественниках остеокластов, запуская их дифференцировку и активацию — резорбированный костный матрикс высвобождает факторы роста (TGF-β и др.), которые в свою очередь стимулируют дальнейшую опухолевую пролиферацию, замыкая «порочный круг» (vicious cycle) остеолиза.
  • Остеобластические — преобладающее избыточное костеобразование (типично для рака предстательной железы). Опухолевые клетки секретируют факторы, стимулирующие остеобласты напрямую (эндотелин-1, костные морфогенетические белки/BMP) и повышающие экспрессию остеопротегерина (OPG) — ложного рецептора-ловушки для RANKL, — что смещает баланс RANKL/OPG в сторону подавления остеокластов и избыточного, но структурно неполноценного новообразования кости.
  • Смешанные — сочетание обоих механизмов в пределах одного очага или между очагами.

Стадирование

Отдельная TNM-классификация костных метастазов не применяется — они являются проявлением категории M1 первичной опухоли по TNM (или соответствующего эквивалента при гематологических неоплазиях) и стадируются в рамках стадирования первичного заболевания. Вместо стадирования используется прогностическая шкала риска перелома:

Шкала Mirels1 балл2 балла3 балла
ЛокализацияВерхняя конечностьНижняя конечностьПеривертельная область бедра
Характер пораженияБластическоеСмешанноеЛитическое
Размер очага (доля диаметра кости)<1/31/3–2/3>2/3
БольСлабаяУмереннаяФункциональная (усиливается при нагрузке)

По исходной шкале Mirels: сумма 7–8 баллов — пограничный риск, решение о профилактической фиксации индивидуализировано; сумма ≥9 баллов соответствует риску перелома выше 33% и является показанием к профилактической фиксации PMID: 40304052.

Клиническая картина

Типичные проявления: механическая или ночная боль в кости, патологический перелом (чаще всего рёбра и позвонки; наивысший риск — при литических очагах в нагрузочных костях), гиперкальциемия и метастатическая эпидуральная компрессия спинного мозга — неотложное состояние, проявляющееся прогрессирующей болью в спине, предшествующей двигательным, чувствительным или сфинктерным нарушениям (подробно см. Metastatic Spinal Cord Compression) PMID: 30395488 PMID: 40304052.

Диагностика

МетодРольДиагностические характеристики
Остеосцинтиграфия (Tc-99m MDP) ± ОФЭКТТрадиционный скрининг всего скелета; отражает остеобластическую активность, малочувствительна к чисто литическим очагам и поражению костного мозгаЧувствительность ~0,82–0,83 при раке молочной железы; ложноотрицательные результаты при миеломе и литических очагах
РентгенографияПервичный метод при локальной боли; оценка целостности кортикального слоя и риска переломаТребует потери ~50% минеральной плотности для визуализации очага
МРТ (в т.ч. всего тела)Наиболее чувствительный метод для поражения костного мозга; обязательна и экстренна при подозрении на компрессию спинного мозга (вся длина позвоночника)Чувствительность 0,94, специфичность 0,93
ФДГ-ПЭТ/КТВысокая точность, особенно для литических очагов; стадирование всего телаЧувствительность 0,94, специфичность 0,98
F-18 NaF ПЭТ/КТПревосходит остеосцинтиграфию с ОФЭКТ (MITNEC-A1)Чувствительность 0,95
ПСМА-ПЭТ/КТАльтернатива остеосцинтиграфии при раке предстательной железыОдобрена гайдлайнами как альтернатива

Сравнительная точность методов визуализации подтверждена систематическими обзорами и проспективными сравнительными исследованиями PMID: 39547916 (Costelloe CM 2009) (Bruckmann NM 2021) PMID: 36343655 PMID: 30395488. Отдельно стоит феномен «вспышки» (flare) на остеосцинтиграфии при раке предстательной железы: появление новых очагов на фоне снижающегося ПСА требует подтверждающего повторного сканирования через 8–12 недель, а не немедленной трактовки как прогрессирования (National Comprehensive Cancer Network 2026).

В биохимическом анализе крови при остеобластических метастазах (рак предстательной железы) типично повышение щелочной фосфатазы (костной фракции), коррелирующее с объёмом костного поражения; при остеолитических метастазах с высоким объёмом резорбции — гиперкальциемия злокачественного заболевания (см. «Осложнения»). Перед началом костно-модифицирующей терапии обязательны исходные креатинин/клиренс креатинина (определяет выбор и дозу препарата) и кальций сыворотки (коррекция гипокальциемии до первого введения — см. «Лечение»).

Дифференциальный диагноз

  • Первичные опухоли кости (остеосаркома, саркома Юинга — см. соответствующие статьи)
  • Метаболические заболевания кости (остеопороз, болезнь Педжета)
  • Остеомиелит
  • Доброкачественные поражения кости (энхондрома, фиброзная дисплазия)
  • Компрессионный перелом позвонка без опухолевой инфильтрации

Лечение

Костно-модифицирующие препараты: выбор и дозирование

ПрепаратДоза при метастатическом поражении костиПреимуществаОсобые предостережения
Золедроновая кислота4 мг в/в за ≥15 мин; по инструкции — каждые 3–4 недели, сейчас предпочтителен режим каждые 12 недельНизкая стоимость, надёжное снижение частоты SRE, препарат выбора при гиперкальциемииТребует коррекции дозы по функции почек; не рекомендована при CrCl <30 мл/мин; реакция острой фазы (лихорадка — у 44%)
Деносумаб120 мг п/к каждые 4 неделиНе требует коррекции по функции почек; превосходит золедроновую кислоту по времени до первого SRE при солидных опухолях; меньше нефротоксичностиЧаще вызывает гипокальциемию; синдром «рикошета» (резкая потеря костной массы) после отмены; частота остеонекроза челюсти сопоставима или несколько выше
Памидронат90 мг в/в каждые 3–4 недели (60–90 мг при тяжёлой почечной недостаточности)Вариант при противопоказаниях к золедроновой кислотеМенее мощный ингибитор костной резорбции, чем золедроновая кислота

Сравнительные данные по эффективности и безопасности двух классов препаратов обобщены в нескольких метаанализах PMID: 32718784 PMID: 41568376 PMID: 29429912 (Jakob T 2020) (Food and Drug Administration 2025).

Доказательная база де-эскалации режима дозирования

Три рандомизированных исследования обосновывают переход на 12-недельный режим золедроновой кислоты:

  • ZOOM (PMID: 23684411): после ≥1 года ежемесячной терапии золедроновой кислотой при раке молочной железы режим 1 раз в 12 недель оказался не хуже по частоте скелетных осложнений (15% против 15%).
  • OPTIMIZE-2 (PMID: 28125763): 416 женщин, получивших ранее ≥9 доз; частота SRE 23,2% (12 недель) против 22,0% (4 недели), не хуже; без различий во времени до первого SRE.
  • CALGB/Alliance 70604 (PMID: 28030702): 1822 пациента с раком молочной железы, предстательной железы или миеломой; SRE 28,6% против 29,5%, разница риска −0,3% (p<0,001 для не-худшести); без различий по боли, остеонекрозу челюсти или почечной дисфункции, хотя подавление костного обмена (по CTX) было менее полным при 12-недельном режиме.

Оптимальная общая длительность терапии не определена; препараты обычно продолжают длительно как паллиативное лечение — данных по применению свыше 2 лет немного (O'Carrigan B 2017) (Eisen A 2022).

Особенности по нозологиям

  • Рак молочной железы (NCCN, категория 1): деносумаб, золедроновая кислота или памидронат при наличии костных метастазов, ожидаемой продолжительности жизни ≥3 месяцев и адекватной функции почек; оптимальный режим золедроновой кислоты — каждые 12 недель (National Comprehensive Cancer Network).
  • Рак предстательной железы: костно-модифицирующая терапия для профилактики SRE показана только при кастрационно-резистентном метастатическом в кость процессе — исследование фазы 3 в кастрационно-чувствительной стадии дало отрицательный результат (National Comprehensive Cancer Network 2026).
  • Миелома: костно-модифицирующая терапия рекомендована независимо от наличия визуализируемых литических очагов у пациентов, получающих лечение по поводу миеломы; деносумаб 120 мг п/к каждые 4 недели применим при любой функции почек (с тщательным наблюдением при CrCl <30) (National Comprehensive Cancer Network).
  • Адъювантное применение (рак молочной железы, ASCO-OH/CCO): адъювантные бисфосфонаты (золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 месяцев 2–3 года, либо пероральный клодронат/ибандронат) у женщин в постменопаузе; адъювантный деносумаб для профилактики рецидива не рекомендован (Eisen A 2022).

Токсичность: остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедра, гипокальциемия, почки

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) значительно чаще встречается при онкологическом (высокодозном, ежемесячном) режиме, чем при остеопоротическом дозировании — примерно 1–15% против 1 на 10 000–100 000 пациенто-лет при остеопорозе. Данные по сравнению деносумаба и золедроновой кислоты противоречивы: метаанализ 4 РКИ показал более низкий риск ОНЧ при деносумабе (ОР 0,75), тогда как кокрейновская сетевая метаанализ при раке предстательной железы обнаружил повышенный риск ОНЧ при деносумабе по сравнению с плацебо (ОР 3,45). Профилактика: стоматологический осмотр и санация до начала терапии, избегание плановых инвазивных стоматологических вмешательств на фоне лечения (Jakob T 2020) PMID: 29429912 (Food and Drug Administration 2025).

Атипичный перелом бедренной кости: риск нарастает с кумулятивной экспозицией (заболеваемость с поправкой на возраст — 1,8 на 100 000 пациенто-лет к 2 году против 113 на 100 000 к 8–10 году), выше у пациентов азиатского происхождения, снижается примерно на 50% в течение года после отмены препарата. Любую нетравматическую боль в бедре или паху необходимо оценивать; рассмотреть отмену препарата на время обследования (Food and Drug Administration 2025) (Morin SN 2025).

Гипокальциемия: корректировать до начала терапии; кальций ≥1000–1200 мг и витамин D ≥800 МЕ в сутки (суммарно с учётом рациона) на весь период лечения по NCCN bone-health рекомендациям. Тяжёлая гипокальциемия может вызывать аритмии, судороги, тетанию. Факторы риска гипокальциемии на фоне деносумаба: остеобластические метастазы, почечная недостаточность (CrCl <30), дефицит витамина D, гипопаратиреоз, гипомагниемия, состояние после желудочного шунтирования; рекомендован периодический контроль уровня кальция сыворотки (Food and Drug Administration 2025) (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Синдром «рикошета» после отмены деносумаба: для предотвращения резкой потери костной массы и переломов рекомендовано введение как минимум одной дозы мощного бисфосфоната (золедроновая кислота 4–5 мг) (National Comprehensive Cancer Network 2026).

Коррекция дозы золедроновой кислоты по функции почек

Исходный CrCl (Кокрофт-Голт)Доза золедроновой кислоты
>60 мл/мин4 мг
50–60 мл/мин3,5 мг
40–49 мл/мин3,3 мг
30–39 мл/мин3,0 мг
<30 мл/минНе рекомендована (памидронат 60–90 мг или деносумаб)

Источник: (Food and Drug Administration 2025). Сывороточный креатинин измеряют перед каждым введением; при ухудшении функции почек (рост ≥0,5 мг/дл от нормального исходного или ≥1,0 мг/дл от исходно повышенного) дозу пропускают и возобновляют введение той же дозы после возврата креатинина в пределы 10% от исходного значения. Инфузия — не быстрее чем за 15 минут.

Паллиативная лучевая терапия

При неосложнённых болезненных костных метастазах 8 Гр за 1 фракцию обеспечивает эквивалентное обезболивание режимам 20 Гр/5 фракций или 30 Гр/10 фракций, с меньшей острой токсичностью, но более высокой частотой повторного облучения (18% против 9% в RTOG 97-14) (Alcorn S 2024) (Simoff MJ 2013). Общий ответ — около 60–70%. Рандомизированное исследование 2026 года не выявило преимущества режима 8 Гр × 2 над 8 Гр × 1 по частоте повторного облучения через 6 месяцев (11,5% против 10,3%), ответу боли или качеству жизни PMID: 41812711. Однофракционная стереотаксическая лучевая терапия (12–16 Гр) улучшала обезболивание и локальный контроль по сравнению с 30 Гр/10 фракций при внепозвоночных метастазах и разумна при более длительном ожидаемом сроке жизни (Nguyen QN 2019).

Осложнения и токсичность

  • Патологический перелом с необходимостью хирургической фиксации
  • Метастатическая компрессия спинного мозга (см. отдельную статью)
  • Гиперкальциемия злокачественного заболевания
  • Остеонекроз челюсти
  • Атипичный подвертельный/диафизарный перелом бедренной кости
  • Гипокальциемия, вплоть до жизнеугрожающей
  • Реакция острой фазы после первой инфузии золедроновой кислоты

Прогноз

Прогноз определяется в первую очередь биологией и распространённостью первичной опухоли, а не самим фактом костного поражения; тем не менее развитие SRE (особенно патологического перелома или компрессии спинного мозга) ухудшает функциональный статус и качество жизни независимо от онкологического прогноза. Костно-модифицирующая терапия снижает и отсрочивает SRE, но не показала влияния на общую выживаемость PMID: 29429912 PMID: 32718784.

Связи

Источники

  • Bader G, Brown B, Davenport AP, et al. Management of bone metastases in patients with breast cancer: review of bone-modifying therapy, emerging new agents, and future directions. Front Oncol. 2026;16:1823973. PMID: 42180095.
  • Bruschi A, Sambri A, Fiore M, et al. Inside a metastatic fracture: molecular bases and new potential therapeutic targets. Cancer Med. 2025;14(9):e70901. PMID: 40304052.
  • Clézardin P, Coleman R, Puppo M, et al. Bone metastasis: mechanisms, therapies, and biomarkers. Physiol Rev. 2021;101(3):797-855. PMID: 33356915.
  • Clézardin P. Pathophysiology of bone metastases from solid malignancies. Joint Bone Spine. 2017;84(6):677-684. PMID: 28499894.
  • Roodman GD. Biology of osteoclast activation in cancer. J Clin Oncol. 2001;19(15):3562-71. PMID: 11481364.
  • Duong HQ, Kafer G, Maugham-Macan M. Bone metastasis in endocrine-related cancer: unravelling invasion and destruction. Endocr Relat Cancer. 2025;32(2):e240294. PMID: 39699130.
  • Lawton AJ, Lee KA, Cheville AL, et al. Assessment and management of patients with metastatic spinal cord compression: a multidisciplinary review. J Clin Oncol. 2019;37(1):61-71. PMID: 30395488.
  • Gerke O, Naghavi-Behzad M, Nygaard ST, et al. Diagnosing bone metastases in breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Semin Nucl Med. 2025;55(1):137-151. PMID: 39547916.
  • Costelloe CM, Rohren EM, Madewell JE, et al. Imaging bone metastases in breast cancer: techniques and recommendations for diagnosis. Lancet Oncol. 2009;10(6):606-14. PMID: 19482249.
  • Bruckmann NM, Kirchner J, Umutlu L, et al. Prospective comparison of the diagnostic accuracy of 18F-FDG PET/MRI, MRI, CT, and bone scintigraphy for the detection of bone metastases in the initial staging of primary breast cancer patients. Eur Radiol. 2021;31(11):8714-8724. PMID: 33912991.
  • Bénard F, Harsini S, Wilson D, et al. Intra-individual comparison of 18F-sodium fluoride PET-CT and 99mTc bone scintigraphy with SPECT in patients with prostate cancer or breast cancer at high risk for skeletal metastases (MITNEC-A1). Lancet Oncol. 2022;23(12):1499-1507. PMID: 36343655.
  • National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 5.2026.
  • National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
  • National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 5.2026.
  • Chen C, Li R, Yang T, et al. Denosumab versus zoledronic acid in the prevention of skeletal-related events in vulnerable cancer patients: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Ther. 2020;42(8):1494-1507.e1. PMID: 32718784.
  • Zhong L, Chen W, Zheng D, et al. Efficacy, safety and economy of denosumab and zoledronic acid in the treatment of bone metastases of solid tumors and multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2025;15:1747354. PMID: 41568376.
  • Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma. Lancet Oncol. 2018;19(3):370-381. PMID: 29429912.
  • National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
  • Jakob T, Tesfamariam YM, Macherey S, et al. Bisphosphonates or RANK-ligand-inhibitors for men with prostate cancer and bone metastases: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020;12:CD013020.
  • Food and Drug Administration. Zoledronic acid prescribing information. 2025.
  • O'Carrigan B, Wong MH, Willson ML, et al. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10:CD003474.
  • Eisen A, Somerfield MR, Accordino MK, et al. Use of adjuvant bisphosphonates and other bone-modifying agents in breast cancer: ASCO-OH (CCO) guideline update. J Clin Oncol. 2022;40(7):787-800. PMID: 35041467.
  • National Comprehensive Cancer Network. Multiple Myeloma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
  • Eisen A, Somerfield MR, Accordino MK, et al. Use of adjuvant bisphosphonates and other bone-modifying agents in breast cancer: ASCO-OH (CCO) guideline update. J Clin Oncol. 2022;40(7):787-800. PMID: 35041467.
  • Food and Drug Administration. Zoledronic acid prescribing information. 2025.
  • Morin SN, Leslie WD, Schousboe JT. Osteoporosis: a review. JAMA. 2025;334(10):894-907. PMID: 40587168.
  • Alcorn S, Cortés ÁA, Bradfield L, et al. External beam radiation therapy for palliation of symptomatic bone metastases: an ASTRO clinical practice guideline. Pract Radiat Oncol. 2024;14(5):377-397. PMID: 38788923.
  • Simoff MJ, Lally B, Slade MG, et al. Symptom management in patients with lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e455S-e497S.
  • Hughes RT, Smith S, Frizzell BA, et al. Results of a randomized phase 2 trial of one versus two 8 Gy fractions for painful bone metastases. J Pain Symptom Manage. 2026;72(1):52-59.e2. PMID: 41812711.
  • Nguyen QN, Chun SG, Chow E, et al. Single-fraction stereotactic vs conventional multifraction radiotherapy for pain relief in patients with predominantly nonspine bone metastases: a randomized phase 2 trial. JAMA Oncol. 2019;5(6):872-878. PMID: 31021390.
  • Amadori D, Aglietta M, Alessi B, et al. Efficacy and safety of 12-weekly versus 4-weekly zoledronic acid for prolonged treatment of patients with bone metastases from breast cancer (ZOOM): a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2013;14(7):663-70. PMID: 23684411.
  • Hortobagyi GN, Van Poznak C, Harker WG, et al. Continued treatment effect of zoledronic acid dosing every 12 vs 4 weeks in women with breast cancer metastatic to bone: the OPTIMIZE-2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2017;3(7):906-912. PMID: 28125763.
  • Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al. Effect of longer-interval vs standard dosing of zoledronic acid on skeletal events in patients with bone metastases: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;317(1):48-58. PMID: 28030702.
Обновлено 28 сентября 2026 г.