Рак предстательной железы

Определение

Рак предстательной железы — злокачественная опухоль, в подавляющем большинстве случаев аденокарцинома, развивающаяся из железистого эпителия простаты. Это самое частое злокачественное новообразование у мужчин в развитых странах, но клинически заболевание крайне неоднородно: у одних пациентов оно годами протекает индолентно и не влияет на продолжительность жизни, у других агрессивно прогрессирует и метастазирует — поэтому вся диагностика и стадирование построены вокруг того, чтобы отличить одно от другого и не лечить избыточно тех, кому лечение не нужно.

Эпидемиология

Показатель	Значение
Место среди онкозаболеваний у мужчин	1-е по заболеваемости в большинстве развитых стран
Средний возраст на момент диагноза	65-74 года; до 40 лет — редкость
Географические различия	Заболеваемость выше в Северной Америке и Западной Европе, ниже в Азии — отчасти за счёт различий в интенсивности PSA-скрининга, отчасти за счёт истинных различий в биологии и диете
Этнические различия	У афроамериканцев заболеваемость и смертность выше, а возраст на момент диагноза в среднем на 5-6 лет ниже, чем у европеоидов

Этиология и факторы риска

Возраст — самый сильный немодифицируемый фактор риска: заболеваемость растёт экспоненциально после 50 лет. Среди наследственных причин наибольший относительный риск дают герминальные мутации в генах репарации гомологичной рекомбинации (HRR) — прежде всего BRCA2, в меньшей степени BRCA1 и ATM; носители BRCA2 не только чаще заболевают, но и чаще имеют агрессивные формы. Менее 1% случаев ассоциировано с синдромом Линча (микросателлитная нестабильность), что клинически значимо, поскольку такие опухоли отвечают на иммунотерапию.

Фактор	Уточнение	Значение
Возраст	Экспоненциальный рост заболеваемости после 50 лет	Пик — 65-74 года
BRCA2 (герминальная мутация)	Дефект гомологичной рекомбинации (HRD)	Повышенный риск, чаще агрессивные формы, определяет доступность PARP-ингибиторов
BRCA1, ATM	Тот же путь репарации ДНК, слабее выражено	Умеренное повышение риска
Синдром Линча	Микросателлитная нестабильность (MSI-H)	< 1% случаев; значим для доступности иммунотерапии
Раса	Афроамериканское происхождение	Выше заболеваемость и агрессивность

Патогенез

В основе большинства аденокарцином простаты — не одна инициирующая мутация, а сеть взаимоусиливающих нарушений, действие которых катализируется андрогеновым сигналингом: потеря опухолевого супрессора PTEN растормаживает путь PI3K-AKT-mTOR и усиливает пролиферацию → утрата экспрессии NKX3.1 снимает контроль над AR-рецепторами и через MDM2-опосредованную деградацию TP53 повышает геномную нестабильность → хромосомная транслокация TMPRSS2-ERG ставит ERG-онкоген под контроль андроген-чувствительного промотора, обеспечивая опухоли постоянный сигнал роста, зависимый от AR. Именно эта AR-зависимость — ключевая терапевтическая мишень: андроген-депривационная терапия эффективна ровно потому, что опухоль остаётся зависимой от андрогенового сигналинга даже на поздних стадиях.

Отдельный, значительно более редкий и агрессивный путь — нейроэндокринная трансдифференцировка: одновременная утрата RB1 и TP53 в сочетании с гиперэкспрессией AURKA (стабилизирующей c-MYC) переводит опухоль в AR-независимое состояние. Это принципиально важно клинически: такая опухоль перестаёт отвечать на антиандрогенную терапию, часто с параллельным падением PSA (уровень которого зависит от AR-сигналинга) при явном прогрессировании болезни — «ложно-нормальный» PSA на фоне ухудшения является красным флагом нейроэндокринной трансформации.

Классификация

Классификация по гистологическому подтипу выделяет аденокарциному как доминирующий тип (≈95% случаев); редкие неацинарные подтипы (протоковый, уротелиальный, плоскоклеточный, нейроэндокринный рак) отличаются другим иммунопрофилем и, как правило, худшим ответом на стандартную гормональную терапию.

Внутри аденокарциномы решающее прогностическое значение имеет степень гистологической злокачественности по шкале Глисона: два наиболее распространённых в образце паттерна роста (первичный и вторичный) оцениваются от 1 до 5 баллов каждый, их сумма — Gleason score. Историческая проблема этой системы в том, что сумма 7 может складываться из 3+4 (менее агрессивный, преобладает паттерн 3) или 4+3 (более агрессивный) — прогноз этих комбинаций различается, хотя сумма одинакова. Введённая ISUP в 2014 году система Grade Group устраняет эту неоднозначность, разводя 3+4 и 4+3 по разным группам:

Gleason score	Grade Group (ISUP)	Клиническое значение
6 (3+3)	1	Низкий риск прогрессии, часто активное наблюдение
7 (3+4)	2	Промежуточный риск, преобладает менее агрессивный паттерн
7 (4+3)	3	Промежуточный риск, преобладает более агрессивный паттерн — прогноз хуже, чем у 3+4 при той же сумме
8 (4+4, 3+5, 5+3)	4	Высокий риск
9-10	5	Очень высокий риск

Стадирование

Стадия по TNM (AJCC 8-е издание) описывает анатомическое распространение опухоли; на её основе вместе с Gleason/ISUP и уровнем PSA строится стратификация по группам риска, которая и определяет тактику лечения.

T	Определение
T1	Неосязаемая опухоль, не видна при визуализации
T1a/T1b	Случайная находка при операции по поводу ДГПЖ (≤5% / >5% резецированной ткани)
T1c	Выявлена только пункционной биопсией по поводу повышенного PSA
T2a/T2b/T2c	Пальпируемая опухоль, ограниченная простатой: ≤половины одной доли / >половины одной доли / обе доли
T3a	Экстрапростатическое распространение (одно- или двустороннее)
T3b	Инвазия семенных пузырьков
T4	Опухоль фиксирована или инвазирует соседние структуры, кроме семенных пузырьков (наружный сфинктер, прямая кишка, мочевой пузырь, мышцы тазового дна, стенка таза)

Для рака простаты (в отличие от колоректального рака) N-категория не подразделяется — любое поражение регионарных (тазовых) лимфоузлов классифицируется как N1, вне зависимости от числа и размера узлов:

N	Определение
N0	Регионарные лимфоузлы не поражены
N1	Метастазы в регионарных (тазовых) лимфоузлах

M-категория различает нерегионарные лимфоузлы, кости и другие органы — потому что костные метастазы (самая частая локализация) ведут себя и лечатся иначе, чем висцеральные:

M	Определение
M0	Нет отдалённых метастазов
M1a	Метастазы в нерегионарных лимфоузлах
M1b	Метастазы в костях
M1c	Метастазы в других органах, с поражением костей или без него

Группировка по стадиям объединяет T/N/M с Gleason/ISUP и PSA (упрощённо: стадия I — T1-T2a N0 M0 при низком Gleason и PSA; стадия II — локализованная опухоль с более высоким Gleason или объёмом; стадия III — местное распространение за пределы капсулы (T3-T4) при N0 либо поражение лимфоузлов (N1) без отдалённых метастазов; стадия IV — любые T/N при M1).

Группы риска

Для выбора тактики локализованного и местно-распространённого рака простаты используется NCCN-стратификация по группам риска — она комбинирует клиническую T-стадию, Gleason/ISUP, уровень PSA и данные биопсии точнее, чем одна лишь TNM-стадия.

Группа риска	Критерии	Типичная тактика
Очень низкий / низкий	T1c-T2a, ISUP 1 (Gleason 6), PSA < 10 нг/мл	Активное наблюдение — приоритетная опция
Промежуточный благоприятный	ISUP 2 (3+4), ограниченный объём поражения	Локальная терапия (простатэктомия или лучевая ± короткая АДТ)
Промежуточный неблагоприятный	ISUP 3 (4+3) или ≥2 факторов промежуточного риска	Лучевая терапия + АДТ 4-6 мес, либо простатэктомия с лимфодиссекцией
Высокий / очень высокий	T3-T4 и/или ISUP 4-5 и/или PSA > 20 нг/мл	Мультимодальная терапия: лучевая + длительная АДТ (1,5-3 года) ± абиратерон, либо простатэктомия

Клиническая картина

На ранних стадиях заболевание почти всегда протекает бессимптомно и выявляется по повышенному PSA — именно поэтому скрининг и биопсия, а не жалобы, являются основным путём диагностики локализованного рака. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (учащённое мочеиспускание, никтурия, затруднённое мочеиспускание) неспецифичны и чаще связаны с сопутствующей доброкачественной гиперплазией простаты, чем с самой опухолью. Боли в костях, патологические переломы и признаки компрессии спинного мозга — проявления уже метастатического процесса, а не локализованного заболевания.

Симптом	Стадия, когда типичен	Комментарий
Бессимптомное течение	Локализованный рак	Большинство случаев на момент выявления
Симптомы нижних мочевых путей	Локализованный/местно-распространённый	Неспецифичны, часто маскируются сопутствующей ДГПЖ
Гематурия, гематоспермия	Местно-распространённый	Редко, < 5%
Боли в костях	Метастатический	30-70% пациентов с метастазами в кости
Компрессия спинного мозга	Метастатический	Неотложное состояние, требует экстренной МРТ

Диагностика

Диагностический путь начинается с PSA и пальцевого ректального исследования, продолжается мультипараметрической МРТ простаты для локализации подозрительного очага (шкала PI-RADS) и завершается биопсией — таргетированной на очаг при PI-RADS ≥ 3, дополненной системными столбиками ткани.

Лабораторные показатели

Показатель	Отклонение	Референс	Значение
Общий PSA	↑	< 4 нг/мл	При 4-10 нг/мл риск умеренный, > 10 нг/мл — высокий; сам по себе PSA не специфичен, повышается и при ДГПЖ, простатите
Отношение свободного PSA к общему	↓	> 25%	< 10% при общем PSA 4-10 нг/мл существенно повышает вероятность злокачественности
PSA-velocity (скорость роста)	↑	< 0,35 нг/мл/год	Быстрый рост — самостоятельный повод для настороженности даже при невысоком абсолютном PSA

Инструментальные исследования

Метод	Роль	Точность
Мультипараметрическая МРТ простаты (T2, DWI/ADC, DCE)	Локализация очага, оценка PI-RADS, показания к биопсии	PI-RADS ≥ 4 — вероятность клинически значимого рака 30-70%+
Биопсия (системная ТРУЗ-контролируемая + таргетированная MRI-fusion)	Гистологическое подтверждение, Gleason score	Стандарт — 12 системных столбиков + 2-4 таргетированных на каждый подозрительный очаг
ПЭТ/КТ с ПСМА-лигандом (⁶⁸Ga/¹⁸F-ПСМА)	Стадирование при среднем/высоком риске, поиск рецидива	Существенно точнее классической КТ/остеосцинтиграфии в выявлении метастазов
Остеосцинтиграфия	Поиск костных метастазов при недоступности ПСМА-ПЭТ	Классический метод, вытесняется ПСМА-ПЭТ там, где он доступен

Показания к расширенному стадированию (ПЭТ/КТ, остеосцинтиграфия) определяются группой риска: при очень низком и низком риске дополнительные исследования не требуются, тогда как при промежуточном неблагоприятном и высоком риске поиск отдалённых метастазов обязателен.

Дифференциальный диагноз

Состояние	Ключевые отличия	Метод разграничения
Доброкачественная гиперплазия простаты	PSA обычно < 10 нг/мл, симметричное увеличение железы, PI-RADS 1-2	ТРУЗИ, мпМРТ
Простатит (острый/хронический)	PSA повышен, но с признаками воспаления (CRP↑, болезненность), без подозрительных зон на МРТ	Клиника, ответ на антибиотики
Транзиторное повышение PSA	После катетеризации, эякуляции, велоспорта, ПРИ	Нормализация PSA через 4-6 недель, повторный анализ

Лечение

Выбор тактики по стадии и группе риска определяет линию лечения: пациент очень низкого/низкого риска — кандидат на активное наблюдение вместо немедленного лечения, тогда как высокий риск требует мультимодальной терапии первой линии с самого начала.

Выбор тактики по группе риска (неметастатическая болезнь)

1. 1

   Очень низкий и низкий риск — активное наблюдение как приоритетная опция

   • Пациент предпочитает лечение→лучевая терапия или радикальная простатэктомия — равноценные альтернативы
2. 2

   Промежуточный благоприятный риск — радикальная простатэктомия ± тазовая лимфодиссекция, либо лучевая терапия

   • Активное наблюдение возможно при информированном согласии пациента
3. 3

   Промежуточный неблагоприятный риск — лучевая терапия + АДТ 4-6 месяцев, либо простатэктомия с лимфодиссекцией

4. 4

   Высокий и очень высокий риск — мультимодальная терапия

   • Лучевая терапия + длительная АДТ (1,5-3 года) ± абиратерон при очень высоком риске (STAMPEDE)
   • Радикальная простатэктомия как альтернатива у отдельных пациентов
5. 5

   После простатэктомии: неблагоприятная гистология — (положительный край, инвазия семенных пузырьков, экстракапсулярное распространение) → адъювантная либо спасительная лучевая терапия при биохимическом рецидиве

УвеличитьРадикальная простатэктомия с сохранением нервных пучков — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Метастатическая гормоночувствительная болезнь

Основа лечения — андроген-депривационная терапия (агонисты или антагонисты ГнРГ), но монотерапия АДТ уже не является стандартом: у большинства пациентов её усиливают вторым агентом с самого начала, поскольку это ощутимо продлевает выживаемость.

Комбинация	Биомаркёр/условие	Ключевое исследование
АДТ + доцетаксел	Высокий объём метастатического поражения — наибольшая польза	CHAARTED (Sweeney CJ et al., NEJM 2015)
АДТ + абиратерон + преднизолон	Высокий риск метастатической болезни	LATITUDE (Fizazi K et al., NEJM 2017), STAMPEDE (James ND et al., NEJM 2017)
АДТ + энзалутамид	Не зависит от объёма опухоли	ENZAMET (Davis ID et al., NEJM 2019)
АДТ + доцетаксел + абиратерон (тройная комбинация)	Молодые (< 70 лет), ECOG 0-1, высокий объём поражения	Рассматривается у отобранных пациентов

Агонисты ГнРГ при первом введении дают кратковременный подъём тестостерона («вспышку») до наступления кастрационного эффекта — на 2-3 недели дополнительно назначают антиандроген (бикалутамид) для профилактики стимуляции роста опухоли этим подъёмом. Остеомодифицирующая терапия (деносумаб, золедроновая кислота) при гормоночувствительной болезни не показана — она не снижает риск костных осложнений на этой стадии и становится оправданной только в кастрационно-резистентной фазе.

Кастрационно-резистентный метастатический рак

Диагноз устанавливается при росте PSA или появлении новых очагов на фоне АДТ и кастрационного уровня тестостерона. АДТ не отменяется — продолжает подавлять чувствительный к андрогенам клон, даже когда резистентная субпопуляция уже прогрессирует. Дальнейшая тактика зависит от предшествующей терапии и молекулярного профиля:

Ситуация	Терапия	Обоснование
BRCA1/2-мутация	Абиратерон + олапариб, либо энзалутамид + талазопариб	PARP-ингибитор эффективен именно за счёт дефекта гомологичной рекомбинации; вне BRCA-ассоциированного HRD убедительных доказательств пользы нет
Без биомаркёра, ранее не получал доцетаксел	Доцетаксел	До 10 циклов при хорошей переносимости — дольше пользы не показано
Прогрессия на доцетакселе	Кабазитаксел	Альтернативный таксан с иной резистентностью
Невозможна лекарственная терапия, нет висцеральных метастазов	Радия-223 дихлорид	Костно-направленный альфа-излучатель
Подозрение на нейроэндокринную трансформацию (падение PSA при прогрессировании)	Платиносодержащая химиотерапия (карбоплатин + доцетаксел/кабазитаксел)	AR-независимая опухоль не отвечает на антиандрогены

Схемы дозирования основных препаратов

Препарат	Доза	Путь	Кратность
Лейпрорелин	22,5 мг	В/м	Каждые 3 мес
Дегареликс (антагонист ГнРГ, без эффекта «вспышки»)	240 мг нагрузочная → 80 мг	П/к	Ежемесячно
Абиратерона ацетат	1000 мг + преднизолон 5 мг 2 раза/день	Перорально	Ежедневно
Энзалутамид	160 мг	Перорально	Ежедневно
Доцетаксел	75 мг/м²	В/в	Каждые 3 недели
Олапариб	300 мг 2 раза/день	Перорально	Ежедневно
Радия-223 дихлорид	55 кБк/кг	В/в	Каждые 4 недели, 6 инъекций
Золедроновая кислота	4 мг	В/в	Каждые 3-4 недели

Осложнения

Большинство осложнений связано либо с костными метастазами (переломы, компрессия спинного мозга), либо с гормональной терапией (метаболические эффекты длительной АДТ), либо с самой опухолью, обтурирующей мочевые пути.

Осложнение	Частота	Ведение
Патологические переломы (костные метастазы)	10-20% пациентов с костными метастазами	Лучевая терапия, антирезорбтивная терапия (золедроновая кислота, деносумаб), ортопедическая фиксация при необходимости
Компрессия спинного мозга	5-10% пациентов с костными метастазами	Неотложность: дексаметазон немедленно + экстренная МРТ + лучевая терапия/хирургическая декомпрессия
Острая задержка мочи	5-10% при локализованной болезни, выше при обструкции опухолью	Катетеризация, альфа-блокаторы
Хронический болевой синдром	30-50% при метастатической болезни	Аналгетическая лестница ВОЗ, лучевая терапия на болезненные очаги
Метаболические эффекты длительной АДТ	Кумулятивно при терапии > 1 года	Остеопороз (кальций+витамин D, антирезорбтивная терапия), метаболический синдром, сердечно-сосудистый риск — мониторинг липидов/гликемии

Прогноз

Прогноз определяется прежде всего группой риска на момент диагностики, а не одной лишь TNM-стадией: пациент низкого риска с ожидаемой продолжительностью жизни, ограниченной сопутствующими заболеваниями, может десятилетиями наблюдаться без лечения, тогда как высокий риск требует немедленной мультимодальной терапии. Внутри метастатической болезни объём опухолевого поражения (высокий/низкий по критериям CHAARTED) — самостоятельный прогностический и предиктивный фактор, определяющий, кому показан доцетаксел с самого начала АДТ.

Скрининг и профилактика

PSA-скрининг остаётся предметом дискуссии: снижение смертности от рака простаты при популяционном скрининге статистически скромное, а гипердиагностика индолентных форм ведёт к избыточному лечению с реальными побочными эффектами (недержание, эректильная дисфункция). Поэтому решение о скрининге принимается индивидуально, после обсуждения пользы и вреда с пациентом, а не по единому протоколу.

Группа	Возраст начала обсуждения скрининга	Примечание
Средний риск	50 лет	Индивидуальное решение после обсуждения пользы/вреда
Отягощённый семейный анамнез, носители BRCA1/2	40-45 лет	Более раннее начало из-за повышенного риска и риска агрессивных форм
Афроамериканцы	45 лет	Повышенный риск и более ранний возраст заболевания