Фебрильная нейтропения представляет собой одно из наиболее значимых и потенциально жизнеугрожающих осложнений противоопухолевой терапии. У пациентов, получающих цитотоксическое лечение, повреждение костномозгового кроветворения и слизистых оболочек создает условия для инвазивной инфекции, а из-за ослабленного воспалительного ответа лихорадка нередко оказывается самым ранним и иногда единственным признаком инфекционного процесса. Поэтому фебрильную нейтропению рассматривают как неотложное состояние, требующее немедленной диагностики и быстрого начала эмпирической антибактериальной терапии.
Определение
Нейтропеническая лихорадка, также известная как фебрильная нейтропения (neutropenic fever), представляет собой состояние, характеризующееся сочетанием лихорадки и нейтропении. Диагноз устанавливается по сочетанию двух объективных критериев — лихорадки и нейтропении (см. таблицу ниже); дифференциальная диагностика с другими причинами лихорадки проводится параллельно, но не является условием постановки самого диагноза.
Критерии диагностики
Для диагностики нейтропенической лихорадки используют следующие критерии:
Критерий
Описание
Лихорадка
Температура тела ≥ 38,3°C (или ≥ 38,0°C в течение 1 часа)
Клинически значимая нейтропения
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл, либо < 1000/мкл с ожидаемым снижением до < 500/мкл в ближайшие 48 часов
Тяжелая нейтропения
Число нейтрофилов < 500/мкл
Дифференциальная диагностика лихорадки на фоне нейтропении
При наличии лихорадки и нейтропении в дифференциальный ряд, не отменяющий уже установленный диагноз, но важный для выбора тактики, входят:
Ее развитие связано не только с химиотерапией, а с любыми состояниями, при которых формируются выраженная нейтропения, нарушение барьерной функции слизистых и высокий риск инфекции.
К основным этиологическим факторам относятся:
Цитотоксическая противоопухолевая терапия
Наиболее частая причина – цитотоксическая химиотерапия, вызывающая угнетение миелопоэза и повреждение слизистых оболочек, прежде всего желудочно-кишечного тракта.
Гематологические злокачественные заболевания
Фебрильная нейтропения часто развивается у пациентов с острыми лейкозами и другими гемобластозами, где риск определяется не только лечением, но и самим заболеванием, сопровождающимся глубокими нарушениями иммунитета.
Трансплантация гемопоэтических клеток
Особенно высокий риск характерен для периода после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, прежде всего после аллогенной трансплантации и миелоаблативных режимов кондиционирования.
Иммуносупрессивная терапия
Дополнительным этиологическим фактором являются глюкокортикоиды и другие иммуносупрессивные воздействия, которые повышают восприимчивость к инфекции и могут маскировать выраженность воспалительной реакции.
Повреждение слизистых барьеров
Значимую роль играют мукозит, поражение кишечной слизистой, а также состояния, облегчающие проникновение микрофлоры: опухолевая обструкция, катетеры, последствия хирургических вмешательств.
Основное инфекционное начало
Непосредственной причиной лихорадки чаще всего становятся инфекции, возникающие из эндогенной микрофлоры пациента.
Наиболее часты бактериальные инфекции; при длительной и глубокой нейтропении существенно возрастает роль грибковых инфекций, прежде всего Candida spp. и Aspergillus spp.
Патогенез
Основной патогенетический механизм
В основе фебрильной нейтропении лежит сочетание двух ключевых процессов: глубокого снижения нейтрофильной защиты и нарушения барьерной функции слизистых оболочек.
На этом фоне микроорганизмы, прежде всего собственная бактериальная и грибковая флора пациента, получают возможность проникать в кровоток и ткани, вызывая системную инфекцию.
Роль нейтропении
Нейтрофилы являются главным звеном раннего противомикробного ответа.
При их выраженном снижении ослабевают фагоцитоз, хемотаксис и локализация инфекционного очага.
Кроме того, показано, что у части пациентов на фоне цитотоксического лечения нейтрофилы оказываются не только количественно снижены, но и функционально неполноценны, что дополнительно повышает риск тяжелой инфекции.
Повреждение слизистых барьеров
Химиоиндуцированный мукозит по всему пищеварительному тракту играет центральную роль в патогенезе.
Поврежденный эпителий теряет барьерную функцию, вследствие чего происходит транслокация эндогенной флоры, прежде всего из кишечника, в системный кровоток.
Именно этот механизм рассматривается как один из ведущих в развитии большинства эпизодов нейтропенической лихорадки.
Значение основного заболевания
Патогенез фебрильной нейтропении определяется не только лечением, но и особенностями самой опухоли.
При гематологических заболеваниях имеются дополнительные иммунные дефекты, которые усиливают восприимчивость к инфекции.
У пациентов с множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом и аспленией особенно повышен риск сепсиса, вызванного капсульными микроорганизмами; при лимфомах с Т-клеточным иммунодефицитом возрастает риск внутриклеточных инфекций и пневмоцистной пневмонии.
Роль анатомических и местных факторов
Дополнительное значение имеют любые состояния, нарушающие нормальный дренаж и целостность тканей: опухолевая обструкция лимфатических путей, желчных, бронхиальных, кишечных и мочевых путей, а также последствия хирургических вмешательств.
Эти факторы создают условия для локального инфицирования и дальнейшей генерализации процесса.
Особенности воспалительной реакции
Из-за ослабленного нейтрофильного воспалительного ответа инфекция у таких пациентов часто протекает с минимальными локальными проявлениями.
Поэтому лихорадка нередко становится самым ранним, а иногда и единственным клиническим признаком инфекции.
Это объясняет, почему даже изолированное повышение температуры у нейтропенического пациента рассматривается как потенциальное проявление системной инфекции.
Бактериальный компонент патогенеза
Бактерии являются наиболее частой инфекционной причиной фебрильной нейтропении.
Хотя грамположительные микроорганизмы выявляются часто, именно грамотрицательные бактерии, особенно Pseudomonas aeruginosa, ассоциированы с наиболее тяжелым течением, быстрым развитием сепсиса и жизнеугрожающих осложнений.
Анаэробы реже вызывают бактериемию, но могут участвовать в патогенезе некротизирующего мукозита, периректальной инфекции, энтероколита и внутрибрюшных осложнений.
Грибковый компонент патогенеза
При длительной и глубокой нейтропении возрастает роль грибковых инфекций.
Candida spp. обычно вызывают инфекцию после колонизации желудочно-кишечного тракта с последующей транслокацией через поврежденный эпителий, тогда как Aspergillus spp. попадает в организм ингаляционно: споры вдыхаются, прорастают в дыхательных путях и дают инвазивный рост.
Поэтому грибковые инфекции чаще лежат в основе персистирующей или рецидивирующей лихорадки, а не первого эпизода.
Классификация
По клинико-микробиологическому варианту
Микробиологически документированная инфекция – имеется клинический очаг инфекции и выделенный возбудитель
Клинически документированная инфекция – имеется клинический очаг инфекции, но возбудитель не выделен
Необъяснимая лихорадка – отсутствуют и клинический очаг, и идентифицированный патоген.
По течению нейтропенической лихорадки
Первый эпизод нейтропенической лихорадки – первый фебрильный эпизод в период данной химиотерапевтически индуцированной нейтропении
Рецидивирующая нейтропеническая лихорадка – повторное появление лихорадки после первоначального снижения температуры на фоне проводимой антибактериальной терапии
Синдром миелоидной реконституции – лихорадка с новым воспалительным очагом или прогрессированием уже существующего очага, возникающая во временной связи с восстановлением нейтрофилов.
По степени риска осложнений
Низкий риск – ожидаемая тяжелая нейтропения продолжительностью до 7 дней, отсутствие значимых коморбидных состояний, выраженной печеночной или почечной дисфункции; обычно соответствует MASCC ≥21 или CISNE 0
Высокий риск – ожидаемая тяжелая нейтропения более 7 дней, наличие сопутствующих заболеваний, органной дисфункции или неблагоприятных клинических признаков; обычно соответствует MASCC <21 или CISNE ≥3
Промежуточный риск возможен по шкале CISNE при 1–2 баллах и требует индивидуальной клинической оценки.
По глубине нейтропении
Нейтропения – обычно число нейтрофилоф < 1500/мкл
Тяжелая нейтропения – число нейтрофилоф <500/мкл или ожидаемое снижение до этого уровня в ближайшие 48 часов
Глубокая нейтропения – число нейтрофилов <100/мкл.
По популяции пациентов
пациенты низкого риска, чаще больные с солидными опухолями
пациенты высокого риска, прежде всего больные с острыми лейкозами, другими гематологическими злокачественными заболеваниями и реципиенты трансплантации гемопоэтических клеток.
Код по МКБ-10
D70 нейтропения
D70.1 нейтропения после противоопухолевой химиотерапии
D70.9 неуточненная нейтропени
R50.81 Лихорадка, сопровождающая состояния, классифицированные в других рубрика
Стадирование
Фебрильная нейтропения — неотложное осложнение, а не опухоль, поэтому системы стадирования (в т.ч. TNM) к ней не применяются. Вместо стадирования пациентов группируют в стадии риска по валидированным шкалам: MASCC (индекс ≥21 балл — группа низкого риска, <21 — группа высокого риска) и CISNE. Именно эта группировка определяет выбор между амбулаторной пероральной и стационарной внутривенной эмпирической антибактериальной терапией.
Клиническая картина
Малосимптомное течение
Для фебрильной нейтропении характерна скудность локальных симптомов.
Даже при серьезной инфекции клиническая картина может быть бедной, а единственным объективным проявлением долгое время остается повышение температуры тела.
Поэтому отсутствие яркого очага воспаления не исключает тяжелого инфекционного процесса.
Неспецифические проявления
Пациенты могут предъявлять только неспецифические жалобы или обращаться за помощью на фоне общего ухудшения самочувствия.
При этом клиническая симптоматика на раннем этапе часто не позволяет точно локализовать источник инфекции.
Возможные очаговые проявления
Если инфекционный очаг все же формируется клинически, он может проявляться как:
пневмония
целлюлит и другие инфекции кожи и мягких тканей
катетер-ассоциированная инфекция
мукозит и поражение слизистых оболочек
гастроинтестинальные проявления, включая энтероколит
синусит, перианальная или внутрибрюшная инфекция
Однако даже при наличии таких состояний клинические признаки могут быть выражены слабее, чем у иммунокомпетентных пациентов.
Бактериемия как единственное проявление
Во многих случаях единственным доказательством инфекции оказывается бактериемия, без отчетливой локальной симптоматики.
Это особенно важно, поскольку клиническая картина может выглядеть относительно «бедной» при уже системном инфекционном процессе.
Признаки тяжелого течения
При прогрессировании состояния могут появляться признаки системной воспалительной реакции и сепсиса:
тахикардия
тахипноэ
гипотензия
гипоксия
олигурия
нарушение сознания
Появление таких симптомов следует расценивать как признаки тяжелого течения с риском сепсиса или септического шока.
Особенности у пациентов на глюкокортикоидах
У пациентов, получающих глюкокортикоиды, лихорадочная реакция может быть менее выраженной.
В таких случаях даже при отсутствии температуры настораживать должны признаки системной воспалительной реакции, прежде всего тахикардия, тахипноэ и гипотензия.
Особенности при грибковой инфекции
Грибковые инфекции чаще становятся причиной персистирующей или рецидивирующей лихорадки, особенно при глубокой и длительной нейтропении.
Для кандидемии лихорадка также может быть единственным проявлением; иногда появляются эритематозные кожные узлы.
При аспергиллезе чаще вовлекаются легкие и придаточные пазухи носа
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании двух объективных критериев одновременно — лихорадки и нейтропении, оба должны быть подтверждены, ни один по отдельности диагноз не верифицирует.
Подтверждение лихорадки
Диагностически значимой считают:
однократную оральную температуру ≥ 38.3 °C
или температуру ≥ 38.0 °C, сохраняющуюся не менее 1 часа
Для измерения температуры предпочтительны оральная термометрия, а при мукозите – тимпаническая или аксиллярная.
Ректальная термометрия не рекомендуется из-за риска травмы слизистой, бактериемии и кровотечения.
Подтверждение нейтропении
Обязателен расчет абсолютного числа нейтрофилов (ANC).
Уточнение онкологического анамнеза
На этапе осмотра важно сразу выяснить:
была ли недавняя противоопухолевая терапия
когда именно проводился последний курс
не приходится ли текущий эпизод на ожидаемый надир нейтрофилов.
Оценка риска осложнений
Следующий обязательный этап – стратификация на низкий и высокий риск осложнений.
Для этого используют клиническую оценку и шкалы MASCC и CISNE.
К низкому риску обычно относят пациентов с ожидаемой тяжелой нейтропенией ≤ 7 дней, без выраженной сопутствующей патологии и органной дисфункции.
К высокому риску – пациентов с ожидаемой нейтропенией > 7 дней, коморбидностью, печеночной или почечной дисфункцией, а также при неблагоприятном клиническом статусе.
Эта оценка определяет необходимость госпитализации и внутривенной антибактериальной терапии.
Исключение сепсиса уже при первичном осмотре
У всех пациентов необходимо сразу искать признаки системной воспалительной реакции и сепсиса. Особое внимание обращают на:
артериальное давление
частоту пульса
частоту дыхания
сатурацию
диурез
уровень сознания
Появление гипотензии, гипоксии, олигурии, нарушения сознания расценивают как признаки тяжелого течения, требующие неотложного ведения как сепсиса/септического шока.
Микробиологическая диагностика
До введения антибиотиков необходимо взять гемокультуры.
Далее объем микробиологического обследования зависит от клинической картины и предполагаемого очага инфекции.
При этом диагностика должна выполняться быстро и параллельно с началом лечения, а не вместо него.
Дифференциальная диагностика
При наличии лихорадки и нейтропении необходимо исключить другие возможные причины повышения температуры:
вирусные инфекции
посттрансплантационная лихорадка
осложнения химиотерапии (например, токсический эпидермальный некролиз)
интоксикация
Лечение
Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра сопряжена с собственной токсичностью (нефро- и ототоксичность аминогликозидов, аллергические реакции на бета-лактамы, риск Clostridioides difficile-ассоциированной диареи при длительных курсах), поэтому переносимость и лекарственный анамнез оцениваются наравне с антимикробным спектром при выборе стартового режима.
Выбор стартовой антибактериальной терапии при фебрильной нейтропении
1
Оценка риска (MASCC/CISNE) — сразу при поступлении.
2
Низкий риск — стабильное состояние, нет признаков сепсиса, возможность быстрого повторного контакта.
→пероральная эмпирическая терапия: ципрофлоксацин + амоксициллин/клавуланат, амбулаторное ведение после короткого наблюдения
3
Высокий риск — → госпитализация, внутривенная антисинегнойная монотерапия бета-лактамом (цефепим, меропенем, имипенем или пиперациллин/тазобактам).
гемодинамическая нестабильность, очаговая инфекция, подозрение на резистентную флору, положительные гемокультуры→расширение схемы: добавить препараты против резистентных грам(+)/грам(-)/анаэробных возбудителей
Стратификация по MASCC валидирована в мультинациональном исследовании Klastersky et al. (2000, PMID: 10944139): порог ≥21 балла выделяет группу низкого риска с положительной прогностической ценностью 91 % — именно эта доказательная база обосновывает возможность амбулаторного ведения и пероральной терапии у части пациентов, а не эмпирическое решение по клиническому впечатлению.
Общие принципы
Стартовая терапия должна быть широкого спектра, в первую очередь с обязательным перекрытием грамотрицательных бактерий, поскольку именно они чаще ассоциируются с тяжелым течением и сепсисом.
При выборе режима учитывают тяжесть состояния, риск осложнений, предшествующую антибактериальную профилактику, локальные данные по резистентности, аллергологический анамнез и предполагаемый очаг инфекции.
Даже при установленном возбудителе начальная тактика должна учитывать вероятность сопутствующих патогенов.
Лечение пациентов низкого риска
У пациентов низкого риска возможно амбулаторное ведение после короткого периода наблюдения, если состояние стабильно, отсутствуют признаки сепсиса и пациент может быстро получить повторную помощь при ухудшении.
Для этой группы допустима пероральная эмпирическая терапия.
Предпочтительной схемой является:
ципрофлоксацин + амоксициллин/клавуланат.
Лечение пациентов высокого риска
Пациенты высокого риска подлежат госпитализации и должны получать внутривенную антибактериальную терапию.
В качестве стартовой монотерапии используют антисинегнойные бета-лактамы, такие как:
цефепим
меропенем
имипенем
пиперациллин/тазобактам
Цель такого режима – быстро перекрыть наиболее вероятных и наиболее вирулентных возбудителей, прежде всего Pseudomonas aeruginosa и другие грамотрицательные бактерии.
Когда требуется расширение стартовой схемы
Монотерапии недостаточно у части пациентов с осложненным течением.
Расширение схемы требуется при:
гемодинамической нестабильности
подозрении на устойчивую бактериальную флору
очаговой инфекции
клинических признаках сепсиса
положительных гемокультурах с подозрением на резистентные патогены
В таких ситуациях к базовой схеме могут добавляться препараты против резистентных грамотрицательных, грамположительных и анаэробных возбудителей, в зависимости от клинической ситуации.
Показания к добавлению ванкомицина или другого антиграмположительного препарата
Рутинно ванкомицин в стартовую схему не включают.
Его добавляют только при наличии специальных показаний, таких как:
подозрение на катетер-ассоциированную инфекцию
инфекция кожи и мягких тканей
пневмония
гемодинамическая нестабильность
положительные гемокультуры на грамположительные кокки до уточнения чувствительности
тяжелый мукозит при определенных схемах антибактериальной терапии
Если признаков грамположительной инфекции не подтверждается, антиграмположительное покрытие рекомендуют отменять через 2–3 дня, чтобы не усиливать селекцию резистентной флоры.
Персистирующая лихорадка
Сохранение лихорадки после начала антибиотиков само по себе не означает неэффективность лечения и не всегда требует немедленной смены антибактериального режима.
Пациента необходимо повторно оценить клинически и диагностически, чтобы исключить скрытый очаг, резистентную бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию или грибковое осложнение.
У пациентов высокого риска при сохраняющейся или рецидивирующей лихорадке после 4–7 дней адекватной антибактериальной терапии без установленного очага следует рассматривать эмпирическую противогрибковую терапию.
Противогрибковая терапия
Эмпирическое противогрибковое лечение особенно важно у пациентов с длительной и глубокой нейтропенией.
Выбор препарата зависит от клинической ситуации и предшествующей профилактики.
Рассматриваются:
каспофунгин и другие эхинокандины
липидные формы амфотерицина B
вориконазол
Если есть легочные узлы или инфильтраты, следует особенно активно думать об инвазивной грибковой инфекции.
Длительность антибактериальной терапии
Продолжительность лечения зависит от того, выявлен ли источник инфекции.
Если очаг или возбудитель установлен, длительность определяется локализацией инфекции, патогеном и клиническим ответом.
Если источник не установлен, подход зависит от группы риска:
у пациентов низкого риска возможна более ранняя отмена антибиотиков после устойчивого исчезновения лихорадки;
у пациентов высокого риска возможны разные стратегии: продолжение до восстановления нейтрофилов, ранняя деэскалация до профилактики или ранняя отмена при стабильном состоянии и тщательном наблюдении.
Во всех случаях решение принимается по клинической динамике, а не только по факту сохраняющейся нейтропении.
Колониестимулирующие факторы
Колониестимулирующие факторы обычно не являются стандартом лечения уже развившейся фебрильной нейтропении.
Их основное значение связано с профилактикой.
Схемы эмпирической терапии (дозирование)
Препарат (МНН)
Доза
Путь введения
Кратность
Ципрофлоксацин (ciprofloxacin)
500-750 мг
Перорально
2 раза в день
Амоксициллин/клавуланат (amoxicillin/clavulanate)
875/125 мг
Перорально
2 раза в день
Цефепим (cefepime)
2 г
В/в
каждые 8 часов
Меропенем (meropenem)
1 г
В/в
каждые 8 часов
Имипенем/циластатин (imipenem/cilastatin)
500 мг
В/в
каждые 6 часов
Пиперациллин/тазобактам (piperacillin/tazobactam)
4,5 г
В/в
каждые 6-8 часов
Ванкомицин (vancomycin)
15-20 мг/кг
В/в
каждые 8-12 часов
Каспофунгин (caspofungin)
70 мг (нагрузка) → 50 мг
В/в
1 раз в день
Липидный амфотерицин B (liposomal amphotericin B)
3-5 мг/кг
В/в
1 раз в день
Вориконазол (voriconazole)
6 мг/кг ×2 (нагрузка) → 4 мг/кг
В/в
каждые 12 часов
Мониторинг и мультидисциплинарное ведение
На всём протяжении эпизода необходимо регулярно контролировать температуру, уровень нейтрофилов и жизненно важные показатели (ЧСС, ЧД, АД).
При необходимости привлекают онколога (коррекция схемы химиотерапии), инфекциониста (оценка риска инфекционных осложнений и подбор антибактериальной терапии) и реаниматолога (при тяжёлом течении).
Осложнения
Сепсис и септический шок
Органная дисфункция: гипотензия, гипоксия, олигурия, нарушение сознания
Бактериемия, особенно при грамотрицательной инфекции
Инвазивные грибковые инфекции при глубокой и длительной нейтропении
Рекомендации по профилактике и лечению инфекций у пациентов с нейтропенической лихорадкой
Klastersky J, et al. J Clin Oncol. 2000;18(16):3038-3051. PMID: 10944139
2000
Разработка и валидация шкалы MASCC для стратификации риска при фебрильной нейтропении
Ключевые исследования:
Cometta A, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40(5):1108-1115. PMID: 8723449 — РКИ по эффективности эмпирической антибактериальной монотерапии у пациентов с нейтропенической лихорадкой
Klastersky J, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol. 2000;18(16):3038-3051. PMID: 10944139 — оценка риска осложнений и прогностических факторов (шкала MASCC)
Paul M, et al. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003038. PMID: 12917941 — систематический обзор эффективности различных схем антибактериальной терапии
Клинические рекомендации:
[IDSA] Клинические рекомендации по диагностике и лечению нейтропенической лихорадки у взрослых (2020)
[NCCN] Клинические рекомендации по диагностике и лечению нейтропенической лихорадки у пациентов с раком (2022)
[ESMO] Клинические рекомендации по диагностике и лечению нейтропенической лихорадки у пациентов с солидными опухолями (2020)
[ASH] Клинические рекомендации по диагностике и лечению нейтропенической лихорадки у пациентов с гематологическими заболеваниями (2020)