Определение
Меланома — злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов (пигмент-синтезирующих клеток). Развивается преимущественно в коже, но может возникать в любой ткани, содержащей меланоциты — сосудистой оболочке глаза, слизистых оболочках, редко во внутренних органах. Среди опухолей кожи меланома составляет меньшинство случаев, но именно на неё приходится подавляющее большинство смертей от рака кожи — следствие высокой склонности к раннему гематогенному метастазированию даже при относительно небольшой первичной опухоли.
Эпидемиология
Заболеваемость меланомой устойчиво растёт последние десятилетия быстрее, чем растёт заболеваемость большинством других солидных опухолей, — отчасти из-за истинного роста УФ-экспозиции (популярность загара, старение популяции), отчасти из-за более активного выявления благодаря дерматоскопическому скринингу.
| Показатель | Значение |
|---|---|
| Пожизненный риск (женщины / мужчины) | ≈ 1:34 / 1:53 |
| Средний возраст на момент диагноза | ≈ 59 лет |
| Возрастное распределение новых случаев | < 30 лет — ≈2%; 30-44 — ≈13%; 45-59 — ≈39%; ≥60 — ≈47% |
| Распределение по стадии на момент диагностики | Локализованная (I-II) ≈ 84%; местно-распространённая (III) ≈ 9%; метастатическая (IV) ≈ 4% |
| Утрата потенциальных лет жизни | Существенно выше среднего по всем онкозаболеваниям — следствие относительно молодого возраста пациентов и агрессивного течения метастатической формы |
Этиология и факторы риска
Ультрафиолетовое излучение — ведущий модифицируемый фактор риска, при этом UVB и UVA действуют разными механизмами: UVB напрямую повреждает ДНК (циклобутан-пиримидиновые димеры), UVA действует опосредованно через окислительный стресс. Характер УФ-экспозиции важнее суммарной дозы — интенсивное периодическое пребывание на солнце с эпизодами солнечных ожогов (особенно в детском и подростковом возрасте) повышает риск сильнее, чем длительная, но менее интенсивная инсоляция.
| Фактор | Критерий | Значение |
|---|---|---|
| Множественные типичные невусы | > 50 | Повышенная плотность меланоцитов |
| Диспластические невусы | > 10 | Часто предшествуют меланоме |
| Семейный анамнез | 1 и более родственников первой степени | Риск ↑ в 2-3 раза |
| Синдром FAMMM | Герминальная мутация CDKN2A | Наиболее сильный наследственный фактор |
| Фототип I-II по Фицпатрику | Светлая кожа, рыжие/светлые волосы | Высокий риск при равной УФ-экспозиции |
| Иммуносупрессия | Трансплантация, ВИЧ, длительная иммуносупрессивная терапия | Снижение иммунного надзора |
| Пигментная ксеродерма | Дефект эксцизионной репарации ДНК | Резко повышенная чувствительность к УФ-повреждению |
Патогенез
УФ-индуцированный меланомагенез — многоступенчатый процесс: инициирующее повреждение ДНК (UVB-зависимые пиримидиновые димеры и UVA-зависимые окислительные модификации) запускает мутации в драйверных генах (BRAF, NRAS) → активация MAPK-пути (BRAF^V600E → MEK → ERK) даёт устойчивость к апоптозу и стимулирует пролиферацию → параллельная инактивация опухолевых супрессоров (TP53, CDKN2A/p16) снимает контроль клеточного цикла → на этапе прогрессии присоединяются мутации в промоторе TERT (иммортализация за счёт активации теломеразы) и активация программ эпителиально-мезенхимального перехода, обеспечивающих инвазию и метастазирование.
Клинически значимо, что BRAF-мутации — не просто маркёр, а прямая терапевтическая мишень: подавление мутантного BRAF в экспериментальных моделях полностью блокирует УФ-индуцированный рост меланомы, что и обосновывает эффективность BRAF/MEK-ингибиторов у пациентов с этой мутацией.
Классификация
Морфологические типы
| Тип | Доля | Особенности |
|---|---|---|
| Поверхностно-распространяющаяся | ≈ 70% | Две фазы роста — длительная радиальная (внутриэпидермальная, годы), затем вертикальная (инвазия дермы) с резким повышением риска метастазирования |
| Узловая | ≈ 15-30% | Практически без фазы радиального роста — вертикальная инвазия с самого начала, наиболее агрессивное течение; может быть симметричной на ранних этапах, что затрудняет диагностику по ABCDE |
| Злокачественное лентиго | ≈ 10% | Пожилые пациенты, хронически инсолированная кожа лица/шеи; крайне длительная (10+ лет) фаза радиального роста |
| Акральная лентигинозная | ≈ 5% | Ладони, подошвы, ногтевое ложе; не связана с УФ-экспозицией, более агрессивна, часто поздняя диагностика |
| Десмопластическая | Редкая | Плотная фиброзная строма вокруг опухолевых клеток, часто гипопигментирована, затруднена диагностика |
Молекулярная (геномная) классификация по драйверной мутации — BRAF, RAS, NF1 либо тройной дикий тип (без известного драйвера) — определяет доступность таргетной терапии независимо от морфологического типа. WHO (2018) отдельно выделяет меланомы с низкой и высокой хронической солнечной повреждённостью кожи (low-CSD/high-CSD), спитцоидную меланому и увеальную меланому как самостоятельные категории с разной биологией.
Стадирование
Стадирование по TNM (AJCC 8-е издание) построено вокруг толщины опухоли по Бреслоу и наличия изъязвления — оба параметра сильнее предсказывают исход, чем клинический размер образования.
| T | Толщина по Бреслоу | Изъязвление |
|---|---|---|
| Tis | — | Меланома in situ |
| T1a | < 0,8 мм | Без изъязвления |
| T1b | < 0,8 мм с изъязвлением, либо 0,8-1,0 мм с/без изъязвления | — |
| T2a / T2b | 1,0-2,0 мм | Без / с изъязвлением |
| T3a / T3b | 2,0-4,0 мм | Без / с изъязвлением |
| T4a / T4b | > 4,0 мм | Без / с изъязвлением |
N-категория учитывает не только число поражённых лимфоузлов, но и наличие транзитных, сателлитных и микросателлитных метастазов — их присутствие само по себе повышает категорию до N3 независимо от узлового статуса.
| N | Критерий |
|---|---|
| N0 | Нет регионарных метастазов |
| N1 | 1 поражённый узел, без транзитных/сателлитных метастазов |
| N2 | 2-3 поражённых узла, либо 1 узел с транзитными/сателлитными метастазами |
| N3 | ≥4 узлов, либо матированные узлы, либо ≥2 узлов с транзитными/сателлитными метастазами |
M-категория выделяет ЦНС-метастазы (M1d) в отдельную группу с наихудшим прогнозом, а также использует уровень ЛДГ как модификатор внутри каждой M-подкатегории:
| M | Локализация |
|---|---|
| M1a | Кожа, подкожная клетчатка, нерегионарные лимфоузлы |
| M1b | Лёгкие |
| M1c | Другие висцеральные органы (кроме ЦНС) |
| M1d | ЦНС |
Группировка по стадиям и прогноз
| Стадия | TNM | 5-летняя ОВ |
|---|---|---|
| 0 | Tis N0 M0 | ≈ 99% |
| IA | T1a N0 M0 | ≈ 95% |
| IB | T1b-T2a N0 M0 | ≈ 90% |
| IIA-IIC | T2b-T4b N0 M0 | 70-90% |
| IIIA-IIIC | Любой T, N1-N3, M0 | 40-70% |
| IV | Любой T, любой N, M1 | 10-30%, ниже при M1d |
Уровень ЛДГ (> 2× верхней границы нормы) — независимый неблагоприятный прогностический фактор, включённый непосредственно в AJCC-стадирование метастатической болезни.
Клиническая картина
Первичное клиническое распознавание строится на нескольких взаимодополняющих алгоритмах, поскольку ни один из них не покрывает все клинические варианты меланомы.
| Критерий | Признак |
|---|---|
| ABCDE — асимметрия (Asymmetry) | Одна половина образования не соответствует другой |
| ABCDE — границы (Border) | Неровные, зазубренные, нечёткие |
| ABCDE — цвет (Color) | Неоднородная окраска, ≥2-3 оттенков |
| ABCDE — диаметр (Diameter) | ≥ 6 мм (хотя меланома может быть и меньше) |
| ABCDE — эволюция (Evolution) | Прогрессирующее изменение размера, формы, цвета |
ABCDE плохо работает для узловой меланомы, которая может быть симметричной и однородной по цвету на момент выявления — для неё предложен критерий EFG: возвышение (Elevation) над уровнем кожи, плотность (Firmness) при пальпации, непрерывный рост (Growth) в течение месяца и более. Отдельно от обоих алгоритмов стоит признак «гадкого утёнка» — образование, явно отличающееся от остальных невусов конкретного пациента, что особенно ценно при множественных невусах, где формальные ABCDE-критерии выполняются у многих доброкачественных родинок одновременно.
Меланома ногтевого аппарата (подногтевая) не укладывается в ABCDE вовсе: она проявляется продольной пигментной полосой на ногтевой пластине и распознаётся по мнемонике ABCDEF (возраст и раса, коричнево-чёрная полоса шириной ≥1/3 ногтя, изменение полосы, поражение большого пальца чаще прочих, распространение пигмента на околоногтевой валик, семейный/личный анамнез меланомы).
Диагностика
Диагностический путь идёт от клинического осмотра и дерматоскопии к гистологической верификации — предварительная (тангенциальная/бритвенная) биопсия не рекомендуется, поскольку не позволяет измерить истинную толщину по Бреслоу, определяющую всю дальнейшую тактику.
Осмотр и дерматоскопия
Семипунктовый чек-лист (Glasgow 7-point checklist) формализует показания к направлению на биопсию: три основных признака (изменение размера, формы, цвета — по 2 балла) и четыре второстепенных (диаметр ≥7 мм, воспаление, изъязвление/кровоточивость, сенсорные изменения — по 1 баллу). Направление показано при любом основном признаке в сочетании хотя бы с одним второстепенным, либо при трёх и более второстепенных признаках без основных.
Биопсия
| Вид | Показания | Комментарий |
|---|---|---|
| Эксцизионная | Стандарт при доступных образованиях, отступ 1-3 мм | Позволяет точно измерить толщину по Бреслоу и оценить край |
| Инцизионная | Крупные/труднодоступные поражения (лицо, ладони, подошвы) | Может недооценивать толщину — иногда требуется повторное иссечение |
| Тангенциальная (бритвенная) | Не рекомендуется | Не позволяет оценить толщину по Бреслоу, искажает архитектуру |
Иммуногистохимия (S100, HMB-45, Melan-A, SOX10) подтверждает меланоцитарное происхождение при неоднозначной морфологии. Молекулярное тестирование на BRAF/NRAS/KIT выполняется при любом метастатическом заболевании — результат определяет доступность таргетной терапии независимо от гистологического подтипа.
Лабораторные маркёры
| Маркёр | Референс | Клиническое значение |
|---|---|---|
| ЛДГ | 125-250 Ед/л | Основной прогностический маркёр, включён в AJCC-стадирование метастатической болезни |
| S100β | < 0,12 мкг/л | Высокая чувствительность, низкая специфичность — используется для мониторинга, не для скрининга |
| MIA (melanoma inhibitory activity) | < 10 нг/мл | Дополнительный маркёр опухолевой нагрузки, менее валидирован, чем ЛДГ |
Поиск метастазов
Биопсия сторожевого лимфоузла показана при толщине опухоли > 0,8 мм или наличии изъязвления. При подтверждённом или предполагаемом местно-распространённом/метастатическом заболевании (стадия III и выше) выполняется системное стадирование: КТ грудной клетки, брюшной полости и таза, МРТ головного мозга (обязательна при неврологической симптоматике), ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ — наиболее чувствительный метод для выявления метастазов любой локализации, кроме головного мозга, где предпочтительна МРТ.
Дифференциальный диагноз
| Состояние | Ключевые отличия |
|---|---|
| Диспластический невус | Меньшая асимметрия, стабильность во времени, отсутствие эволюции |
| Себорейный кератоз | «Налепленный» вид, роговые кисты на дерматоскопии, отсутствие пигментной сети |
| Голубой невус | Гомогенный синевато-серый цвет, стабильность, типичная локализация |
| Пиогенная гранулема | Быстрый рост, кровоточивость — имитирует амеланотическую узловую меланому, требует биопсии для разграничения |
| Меланонихия (доброкачественная) | Узкая, ровная, стабильная полоса на ногте без распространения на околоногтевой валик (отсутствие симптома Хатчинсона) |
Лечение
Стадии I-II, локализованная опухоль — хирургическое иссечение с отступом по толщине Бреслоу (0,5-1 см при in situ, до 2 см при толщине >2 мм)
- Толщина >0,8 мм или изъязвлениебиопсия сторожевого лимфоузла
- Стадия IIB-IIC после хирургииадъювантная иммунотерапия (пембролизумаб или ниволумаб)
Стадия III, резектабельная — иссечение первичной опухоли + лимфаденэктомия при поражении узлов
- BRAF V600-мутацияадъювантно дабрафениб + траметиниб (COMBI-AD)
- Любой статус BRAFадъювантно пембролизумаб (KEYNOTE-054) или ниволумаб (CheckMate-238)
Стадия III, нерезектабельная — лечится по принципам метастатической болезни (см. ниже)
Стадия IV, метастатическая болезнь — выбор между иммунотерапией и таргетной терапией
- BRAF-статус неизвестен или требуется быстрый ответ (высокая опухолевая нагрузка, симптомная болезнь)BRAF/MEK-ингибиторы при BRAF V600-мутации
- Без необходимости быстрого ответаиммунотерапия первой линии (ниволумаб + ипилимумаб либо монотерапия анти-PD-1) — комбинация не зависит от BRAF-статуса и даёт наиболее долгосрочный контроль
- Прогрессирование на иммунотерапии, BRAF V600+переход на BRAF/MEK-ингибиторы
- Прогрессирование на BRAF/MEK-ингибиторахпереход на комбинированную иммунотерапию
Хирургические отступы (по толщине Бреслоу)
| Толщина опухоли | Отступ |
|---|---|
| In situ | 0,5-1 см |
| ≤ 1 мм | 1 см |
| 1-2 мм | 1-2 см |
| > 2 мм | 2 см |
Адъювантная терапия (после резекции, стадии IIB-III)
Адъювантный пембролизумаб при резецированной III стадии подтверждён исследованием KEYNOTE-054 (Eggermont et al., 2018, PMID: 29658430, 1019 пациентов): годичная безрецидивная выживаемость 75,4 % против 61,0 % на плацебо (HR 0,57; p < 0,001), эффект сохранялся независимо от PD-L1-статуса опухоли.
| Препарат | Доза | Длительность | Исследование |
|---|---|---|---|
| Пембролизумаб | 200 мг в/в каждые 3 нед | 12 мес | KEYNOTE-054 (III стадия), KEYNOTE-716 (IIB-IIC) |
| Ниволумаб | 240 мг в/в каждые 2 нед | 12 мес | CheckMate-238 (III стадия), CheckMate-76K (IIB-IIC) |
| Дабрафениб + траметиниб | 150 мг перорально 2 раза/день + 2 мг перорально 1 раз/день | 12 мес | COMBI-AD — только при BRAF V600-мутации |
Иммунотерапия метастатической болезни
| Схема | Доза | Особенность | Исследование |
|---|---|---|---|
| Ниволумаб + ипилимумаб | Ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 нед × 4, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 нед | Наивысшая частота ответа, не зависит от BRAF/PD-L1-статуса, но заметно выше токсичность и частота иммуноопосредованных нежелательных явлений, чем у монотерапии | CheckMate 067 |
| Ниволумаб (монотерапия) | 240 мг каждые 2 нед | — | CheckMate 037 |
| Пембролизумаб (монотерапия) | 200 мг каждые 3 нед | Выше ответ и ОВ, чем у ипилимумаба в монотерапии | KEYNOTE-006 |
Таргетная терапия BRAF/MEK (только при BRAF V600-мутации)
| Комбинация | Доза | Исследование |
|---|---|---|
| Дабрафениб + траметиниб | 150 мг BID + 2 мг QD, перорально | COMBI-d/COMBI-v |
| Вемурафениб + кобиметиниб | 960 мг BID + 60 мг QD (21/7 дней), перорально | coBRIM |
| Энкорафениб + биниметиниб | 450 мг QD + 45 мг BID, перорально | COLUMBUS |
Комбинация BRAF- и MEK-ингибитора всегда предпочтительнее монотерапии BRAF-ингибитором — она даёт лучший ответ и, что клинически важнее, задерживает развитие резистентности и снижает частоту вторичных кожных плоскоклеточных карцином (парадоксальная активация MAPK-пути в клетках с диким типом BRAF на фоне монотерапии).
Редкие мутации вне BRAF/NRAS
| Мутация | Препарат | Доза |
|---|---|---|
| c-KIT | Иматиниб | 400 мг перорально ежедневно |
| NTRK-слияние | Ларотректиниб или энтректиниб | 100 мг BID / 600 мг QD перорально |
При недоступности таргетной/иммунотерапии
Цитотоксическая химиотерапия (дакарбазин, темозоломид, комбинации с платиновыми препаратами) сохраняет нишу только при недоступности современных препаратов или их неэффективности — исторически стандартная первая линия, вытесненная иммунотерапией и таргетными препаратами из-за существенно более низкой частоты ответа.
Осложнения
Осложнения меланомы делятся на последствия самого метастатического процесса и токсичность лечения — профиль последней принципиально разный для иммунотерапии и таргетной терапии, что важно учитывать при выборе между ними у коморбидных пациентов.
| Осложнение | Причина | Ведение |
|---|---|---|
| Метастазы в ЦНС | Гематогенное распространение, характерно для распространённой болезни | Радиохирургия, системная терапия, проникающая через гематоэнцефалический барьер |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (колит, гепатит, пневмонит, эндокринопатии) | Анти-PD-1/CTLA-4 терапия, чаще и тяжелее при комбинации | Системные глюкокортикостероиды, приостановка терапии |
| Вторичные кожные плоскоклеточные карциномы | Парадоксальная активация MAPK в BRAF-дикого-типа клетках на фоне монотерапии BRAF-ингибитором | Снижается при использовании комбинации BRAF+MEK вместо монотерапии |
| Пирексия, артралгия | Комбинация BRAF+MEK ингибиторов | Симптоматическая терапия, при необходимости — временная отмена |
Профилактика и скрининг
Профилактика строится на ограничении УФ-экспозиции (избегание солнечных ожогов, солнцезащитные средства SPF ≥30, защитная одежда) и, при показаниях, химиопрофилактике никотинамидом (500 мг перорально 2 раза/день) — единственным средством с доказанным снижением частоты новых немеланомных и, в меньшей степени, меланомных поражений кожи у пациентов из группы высокого риска.
Интенсивность скрининга определяется группой риска: пациенты без факторов риска проходят дерматоскопию раз в 2-3 года, пациенты с семейным анамнезом или множественными атипичными невусами — ежегодно, пациенты очень высокого риска (личный анамнез меланомы, синдром FAMMM, иммуносупрессия) — каждые 6 месяцев с фотодокументированием для отслеживания динамики.
Связи
- Skin Cancer — меланома составляет меньшинство случаев рака кожи, но большинство смертей от него.
- Metastases — характерная тропность к коже, лёгким, печени, головному мозгу.
- Basic Principles of Chemotherapy — цитотоксическая химиотерапия сохраняет нишу при недоступности современной терапии.
- Oncology — Properties of Tumor Tissue — BRAF-зависимость опухоли как модель таргетируемого драйвера.
- Stages of Carcinogenesis — переход от радиальной к вертикальной фазе роста как клиническое отражение молекулярной прогрессии.
- Tumor Lysis Syndrome — редкое осложнение при высокой опухолевой нагрузке на фоне эффективной системной терапии.
- Lymphomas — дифференциальный диагноз при изолированном поражении лимфоузлов.
- Immunotherapy in Oncology — комбинированная блокада контрольных точек (CheckMate 067) впервые доказала эффективность именно при меланоме, определив стандарт для многих других опухолей.
Источники
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma, 2024.
- ESMO Clinical Practice Guidelines: Cutaneous Melanoma, 2023.
- Клинические рекомендации «Меланома кожи и слизистых оболочек», Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Ассоциация онкологов России, RUSSCO, 2025.
- AJCC Cancer Staging Manual, 8-е издание, 2017.
- WHO Classification of Skin Tumours, 4th Edition, 2018.
- Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma (COMBI-v). N Engl J Med. 2015. PMID: 25265492
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma (CheckMate 067). N Engl J Med. 2015. PMID: 26027431
- Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma (KEYNOTE-006). N Engl J Med. 2015. PMID: 25891173
- Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma (COMBI-AD). N Engl J Med. 2020. PMID: 32877599
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma (KEYNOTE-054). N Engl J Med. 2018;378(19):1789-1801. PMID: 29658430