Рак тела матки

Определение

Рак тела матки (рак эндометрия, endometrial cancer) – злокачественная опухоль, возникающая из клеток эндометрия, выстилающего полость тела матки, манифестирующая с безболезненных маточных кровотечений.

Это второе по частоте возникновения онкогинекологическое заболевание, которое остается значимой причиной онкологической смертности женщин старше 50 лет по всему миру. Пиком возникновения выступает возраст 60-70 лет.

Факторы риска и этиология

1. Возраст (от 1 до 2% кумулятивной заболеваемости раком эндометрия у женщин в возрасте от 50 до 70 лет.)
2. Ожирение (OR 1.2-1.7)
3. Прием тамоксифена (~1% риск развития рака эндометрия при длительном приеме тамоксифена по поводу HR-положительного рака молочной железы (OR 2))
4. Гиперэстрогения (OR 2)
   • Прием препаратов эстрогена без прогестина
   • Позднее наступление менопаузы
5. Синдром поликистозных яичников с ановуляцией (OR2)
6. Наследственность
   • Синдром Линча
   • Синдром Коудена

Патогенез

Патогенез рака тела матки может реализовываться по одному из 4-х молекулярных сценариев (см. молекулярную классификацию).

POLE-подтип

• Миссенс-мутация в гене, кодирующем экзонуклеазную субъединицу ДНК-полимеразы эпсилон (POLE) → нарушение процесса эксцизионной репарации оснований → накопление в ДНК мутаций, часть из которых ведет клетки на путь канцерогенеза → высокая мутационная нагрузка → образование неоантигенов, которые могут быть представлены клеткам иммунной системы.

MSI-подтип

• Похожий сценарий развивается и в рамках MSI-подтипа, только в данном случае имеет место дефект системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair – MMR).
• Дефект MMR выступает результатом “выпадения” функции одного или нескольких генов – MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, что возможно как спорадически, так и в рамках наследственного опухолевого синдрома – синдрома Линча.

Copy number high-подтип

• В рамках этого подтипа единовременно реализуется сразу несколько молекулярных событий:
  • Мутация гена р53
  • Мутация гена FBXW7
  • Мутация гена PTEN
  • Мутация гена PPP2R1A (Protein Phosphatase 2 Scaffold Subunit Aalpha)
• Единовременная поломка одного или сразу нескольких генов → нарушение кодирования онкосупрессоров → грубые хромосомные перестройки → эпигенетическая и мутационная дизрегуляция множества генов → реализация агрессивного течения опухолевого заболевания.

Copy number low-подтип

• В опухолях, относящихся к этому подтипу нет ни высокой мутационной нагрузки, ни сложных хромосомных перестроек, во всяком случае, на ранних этапах патогенеза.
• Специфические, уникальные молекулярно-генетические события выделить сложно, но большинство авторов выделяют гиперэкспрессию каскада WNT - B-катенин, в силу мутации CDNNB1, кодирующего В-катенин.

Общие для каждого из подтипов молекулярно-генетические нарушения

• Мутация гена pTEN (онкосупрессор) → утрата контроля клетки над сигнальным каскадом PI3k - AKT - mTOR → его неконтролируемая активность → неконтролируемая пролиферация, избегание апоптоза и промоция инвазии и метастазирования (EMT-опосредованная).

Классификация

Гистологическая классификация

1. Low grade эндометриоидная аденокарцинома
2. High grade эндометриоидная аденокарцинома
3. Серозная аденокарцинома
4. Светлоклеточная аденокарцинома
5. Муцинозная аденокарцинома
6. Карциносаркома

Более редкие, в том числе неэпителиальные гистотипы:

1. Мезонефроподобная карцинома
2. Недифференцированная карцинома
3. Лейомиосаркома

Патогенетическая классификация Яна Бохмана

• Дифференцирует рак эндометрия на 1 и 2 типы.
• В настоящее время имеет ограниченное клиническое, прогностическое и предиктивное значение, особенно ввиду существования новой молекулярно-генетической классификации. Молекулярно-генетическая классификация

1. POLE-ультрамутированный подтип
2. MSI-гипермутированный подтип
3. Copy number high-подтип
4. Copy number low-фенотип без гипермутационной нагрузки и без значимых структурных/количественных хромосомных перестроек.

Обзор происхождения, развития и молекулярной классификации рака эндометрия

Кумулятивная схема классификации рака эндометрия

Стадирование

Рак тела матки стадируется по системе FIGO — хирургическая стадия устанавливается по результатам операции (гистерэктомия, лимфодиссекция), а не только по данным дооперационной визуализации. В 2023 году FIGO существенно пересмотрела классификацию: впервые в стадирование включена молекулярная классификация (POLE-мутированный подтип понижает стадию за счёт благоприятного прогноза, p53-аберрантный/copy-number-high подтип повышает её), а гистологический тип и степень лимфоваскулярной инвазии (LVSI) стали самостоятельными критериями наравне с глубиной инвазии в миометрий.

AJCC 8-е издание сопоставляет FIGO-стадии с классической TNM-нотацией: T1a/T1b — инвазия миометрия менее/не менее половины толщины; T2 — распространение на строму шейки матки без выхода за пределы матки; T3a/T3b — прорастание серозы/придатков либо влагалища/параметрия; T4 — инвазия слизистой мочевого пузыря или кишечника (не отдалённые метастазы — это уже M1); N1/N2 — метастазы в тазовые/парааортальные лимфоузлы; M1 — отдалённые метастазы. Соответствие T/N/M конкретным FIGO-подстадиям показано в таблицах ниже.

Стадия I — опухоль ограничена телом матки (и/или яичником при определённых условиях)

Стадия	Критерии
IA1	Неагрессивный гистотип, ограничена эндометрием (или полипом), без/с фокальной LVSI
IA2	Неагрессивный гистотип, инвазия миометрия < 50%, без/с фокальной LVSI
IA3	Низкодифференцированная эндометриоидная карцинома с одновременным поражением матки и яичника
IB	Неагрессивный гистотип, инвазия миометрия ≥ 50%, без/с фокальной LVSI
IC	Агрессивный гистотип (серозная, светлоклеточная и др.), без инвазии миометрия

Стадия II — распространение на шейку матки либо выраженная LVSI/агрессивный гистотип с инвазией

Стадия	Критерии
IIA	Инвазия стромы шейки матки, неагрессивный гистотип
IIB	Выраженная (не фокальная) LVSI, неагрессивный гистотип
IIC	Агрессивный гистотип с любой инвазией миометрия

Стадия III — местное и/или регионарное распространение

Стадия	Критерии
IIIA	Прорастание серозной оболочки матки и/или придатков
IIIB	Метастазы во влагалище, параметрии или брюшину малого таза
IIIC1	Метастазы в тазовые лимфоузлы
IIIC2	Метастазы в парааортальные лимфоузлы (до уровня почечных сосудов)

Стадия IV — распространение за пределы малого таза

Стадия	Критерии
IVA	Инвазия слизистой мочевого пузыря и/или кишечника
IVB	Метастазы по брюшине за пределами малого таза
IVC	Отдалённые метастазы (пахoвые лимфоузлы, лёгкие, печень, кости, головной мозг)

Источники: FIGO 2023 staging of endometrial cancer; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Uterine Neoplasms, 2024; ESMO Clinical Practice Guidelines: Endometrial Cancer, 2023.

Клиническая картина

Общие признаки онкологического заболевания

1. Потеря веса
2. Слабость
3. Анемия хронических заболеваний
4. Проявления интоксикации и системной воспалительной реакции
   • Эпизоды повышения температуры тела
   • Элевация провоспалительных маркеров в крови: С-реактивный белок, ферритин
5. Симптомы, связанные с метастатическим поражением внутренних органов и костей
   • Боли в костях
   • Одышка
   • Увеличение нерегионарных лимфатических узлов
   • Неврологическая симптоматика при поражении ЦНС - очаговая или общемозговая
   • Лабораторные проявления дисфункции внутренних органов (печени, почек)

Специфические признаки рака тела матки

1. Кровянистые выделения из влагалища – встречаются в девяти случаев из десяти, независимо от стадии.
2. Анемия (постгеморрагическая)
3. Тянущие боли и дискомфорт в области малого таза
4. Симптомы прорастания в окружающие ткани малого таза
   • Болевой синдром с иррадиацией в нижние конечности, зоны малого таза
   • Отечность нижних конечностей
   • Отхождение кала или мочи из влагалища – при развитии свищей на фоне опухолевого распада между влагалищем/маткой с одной стороны и мочевым пузырем или прямой кишкой – с другой.

УвеличитьГистологическая картина: серозная карцинома эндометрия (большое увеличение) — источник: Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

Диагностика

Сбор жалоб и анамнеза

• Кровянистые выделения, в том числе посткоитальные.
• Наличие факторов риска (отягощенная наследственность – случаи новообразования рака эндометрия, рака толстой кишки, эндометриоидного рака яичников, которые могут свидетельствовать о синдроме Линча, реже - синдроме Коудена).

Лабораторные маркеры

• CA-125: повышение >35 Ед/мл характерно для серозного гистотипа и распространённого (III-IV стадия) процесса; используется преимущественно для мониторинга ответа на лечение и выявления рецидива, а не для первичной диагностики.

Прямая визуализация опухоли

Гистероскопия

• Позволяет исключить другие причины маточных кровотечений:
  • Полип
  • Миома
  • Атипическая гиперплазия эндометрия (АЕН)
• Главное достоинство гистероскопии – возможность осуществления биопсии для гистологического исследования, так как цитологического исследования для полноценной диагностики в этом случае недостаточно. Гистероскопия матки Гистерографическая картина нормы и патологий, для которых характерны аномальные маточные кровотечения

Гистероскопия матки Гистерографическая картина рака эндометрия и техника биопсии

Биопсия и последующая гистологическая верификация

• Биопсия осуществляется при гистероскопии.
• Реже верификация злокачественной опухоли осуществляется в рамках гистерэктомии, которую проводят по поводу предполагаемой миомы.
• Проводится гистологическое, иммуногистохимическое, а также молекулярно-генетическое исследования.
• Факты в заключении, на которые стоит обратить внимание:
  1. Гистотип опухоли (агрессивный или неагрессивный)
  2. Глубина инвазии в миометрий
  3. Наличие фокусов лимфоваскулярной инвазии
  4. В послеоперационном материале:
     • Наличие или отсутствие вовлечения параметрия
     • Край резекции
     • Статус лимфатических узлов, если осуществлялась биопсия сигнальных лимфоузлов или лимфодиссекция
  5. В рамках иммуногистохимического исследования:
     • Экспрессия белков системы репарации – MSH2, MSH6, MLH1, PMS2.
     • Для серозной карциномы актуально определение экспрессии HER2, при сомнительных результатах (2+) – отправить на FISH и поискать амплификацию ERBB2 (HER2).
     • Для эндометриоидной карциномы можно посмотреть экспрессию ER и PR – иногда их наличие позволяет расширить возможности лекарственной терапии пациенток в поздних линиях лечения.
  6. В рамках молекулярно-генетического исследования – оценка наличия POLE-мутации, MSI и статуса р53

Гистология при раке тела матки Слева направо от хорошо дифференцированного до недеффиринцированного (теряется железистое строение)

Гистология при раке тела матки Гистологическая картина рака эндометрия + данные иммуногистохимии в зависимости от дифференцированности клеток и экспрессии TP53

Уточнение глубины инвазии и поиск метастазов

1. МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием
   • Отвечает на вопрос о распространении опухоли и позволяет оценить ряд важных моментов в отношении стадирования.
2. КТ органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием
   • Необходимы с целью исключения регионарного и отдаленного метастазирования
   • Наиболее частыми сайтами метастазирования при раке эндометрия оказываются:
     • Легкие
     • Нерегионарные лимфоузлы
     • Кости
     • Печень
     • Головной мозг – наиболее неблагоприятный прогноз.
   • Чем больше очагов поражения, тем меньше выживаемость.
3. МРТ головного мозга с контрастированием
   • Для исключения метастазирования в головной мозг.
   • Проводится по показаниям: при наличии очаговой или общемозговой неврологической симптоматики. МРТ при раке эндометрия Изучение степени инвазии рака тела матки в малом тазу

УвеличитьКТ таза с измерением объёмного образования матки (стрелки указывают на границы опухоли) — источник: NLM Open-i, open access (NLM Open-i)

Лечение

Выбор тактики лечения рака тела матки

1. 1

   Хирургическое лечение — первая линия для операбельных пациенток — → экстирпация матки с придатками ± лимфодиссекция/биопсия сигнальных лимфоузлов.

2. 2

   После операции, стадии I-II — риск-адаптированная тактика.

   • низкий риск (эндометриоидная G1-2, стадия I, без LVI, неглубокая инвазия)→без эскалации лечения
   • промежуточно-высокий риск→адъювантная лучевая терапия (вагинальная брахитерапия предпочтительнее ДЛТ по профилю безопасности — PORTEC 2)
   • высокий риск (агрессивные гистотипы)→дистанционная лучевая терапия
   • агрессивный гистотип, заболевание высокого риска→адъювантная химиотерапия препаратами платины
3. 3

   После операции, стадия III — → адъювантная химиотерапия карбоплатин + паклитаксел до 7 циклов (GOG 209), вне зависимости от гистотипа.

   • неэндометриоидный гистотип или без лимфодиссекции→рассмотреть химиолучевую терапию (по данным подгруппового анализа PORTEC 3)
4. 4

   Распространённый/метастатический рак (независимо от того, была ли операция) — → системная терапия первой линии: паклитаксел + карбоплатин ± чекпоинт-ингибитор (пембролизумаб или дурвалумаб — GOG 3031, NRG-GY018).

Хирургическое лечение

1. Удаление опухоли
   • Экстирпация матки с придатками (пангистерэктомия) – первая линия терапии.
   • Гистерэктомия с сохранением яичников – рассматривается для женщин младше 50 лет с начальными стадия заболевания и без синдрома Линча или мутаций BRCA.
   • Лапароскопический вариант лечения – безопасная альтернатива открытой операции для I-II стадий.
   • Кандидатками для хирургического лечения могут быть пациентки с распространенной (метастатической) стадией рака эндометрия – каждую пациентку следует обсуждать в рамках мультидисциплинарной команды с целью оценки возможности и целесообразности хирургического лечения.
   • Ретроспективные данные свидетельствуют о пользе гистерэктомии в сочетании с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией (PMID: 34319360), за исключением случаев метастатического поражения ЦНС.
   • Наилучшие кандидатки для хирургического лечения при распространенном раке эндометрия:
     • В удовлетворительном состоянии способные перенести оперативное лечение и химиотерапию.
     • Хирургическое лечение возможно в условиях центра, имеющего опыт циторедуктивных вмешательств при раке эндометрия (референсные центры).
     • Имеющиеся опухолевые очаги доступны для локального лечения (резектабельны).
     • Наблюдается хороший ответ на проводимую химиотерапию.
2. Лимфодиссекция
   • Показана не всем, но селекция пациенток для данного элемента операции – вопрос дискутабельный.
   • Показания:
     • Серозный РТМ
     • Светлоклеточный РТМ
     • Карциносаркома I клинической стадии
   • При единичных метастазах удаление 21-25 лимфатических узлов статистически значимо повышает вероятность их обнаружения.
   • Пациенткам низкого риска можно не выполнять лимфаденэктомию.
     • Критерии низкого риска: неглубокая инвазия в миометрий, grade 1-2, отсутствие лимфоваскулярной инвазии, эндометриоидный рак
   • При возможности можно ограничиться биопсией сигнальных лимфоузлов при хирургическом стадировании (при клинически отрицательном статусе лимфатических узлов).
   • Недостаток лимфаденоктомии – последствия в виде двустороннего лимфостаза нижних конечностей, при котором ограничена их подвижность.

После операции: I - II стадии рака эндометрия

• Для принятия решения следует оценить риск прогрессирования заболевания.
• Эндометриоидная карцинома grade 1-2, при первой стадии заболевания и при условии отсутствия лимфоваскулярной инвазии и неглубокого врастания опухоли в миометрий не требует эскалации лечения после операции.
• Промежуточно-высокий риск – повод рассмотреть возможность проведения лучевой терапии в адъювантном режиме (PORTEC 1 и GOG 099) в виде дистанционной лучевой терапии или брахитерапии.
  • Брахитерапия имеет меньшее преимущество за счет более частого рецидива в тазовых лимфоузлах в сравнении с ДЛТ (PORTEC 2).
  • Эффективность в отношении предотвращении рецидива в области свода влагалища у брахитерапии и у ДЛТ сопоставима (PORTEC 2).
  • Вагинальная брахитерапия более безопасна, чем ДЛТ: частота осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ 1-2 степени составляет 12.6% против 53.8% при брахитерапии и ДЛТ соответственно (PORTEC 2).
• Адъювантная химиотерапия с применением препаратов платины актуальна только для агрессивных гистотипов, представляющих собой заболевания высокого риска.
• Высокий риск при I-II стадии (это все агрессивные гистотипы) – повод для проведения ДЛТ

После операции: III стадия рака эндометрия

• Вне зависимости от гистотипа III стадия – повод для проведения адъювантной химиотерапии по схеме карбоплатин + паклитаксел до 7 циклов (GOG 209).
• Рутинное сочетание химиотерапии с лучевой терапии нецелесообразно с точки зрения попытки улучшения общей выживаемости, особенно в контексте более высокого риска нежелательных явлений при лечении (PORTEC 3, GOG 258).
• При агрессивных, неэндометриоидных гистотипах, а также в отсутствии лимфодиссекции, можно рассмотреть проведения химиолучевой терапии, так как подгрупповой анализ PORTEC 3 свидетельствует о пользе ХЛТ в отношении безпрогрессивной выживаемости. Однако, данные подгруппового анализа в исследованиях всегда следует интерпретировать осторожно.

Распространенный рак эндометрия

• Вне зависимости от того, проводилось ли оперативное лечение или нет, пациентки с отдаленными метастазами должны получить системную противоопухолевую терапию.
• Стандартом первой линии в настоящее время выступает комбинация паклитаксел + карбоплатин (GOG 209).
  • Большинство гайдлайнов рекомендует проведение химиотерапии в объеме 6 циклов, в то время как в GOG 209 пациентки получали до 7 циклов терапии.
  • В настоящее время исследуется эффективность сочетания пембролизумаба с ленватинибом в первой линии в сравнении со стандартом.
• Последние исследования свидетельствуют о возможности сочетания паклитаксела-карбоплатина с чекпоинт-ингибиторами – пембролизумабом либо дурвалумабом (GOG 3031, NRG-GY018), так как оно позволяет добиться улучшения безпрогрессивной выживаемости.
  • Влияние на общую выживаемость пока неизвестно.
  • Попытки вернуться к иммунотерапии в рамках 2 линии после прогрессирования, чаще всего, не приводят к положительным результатам.
  • Наилучшими кандидатами выступают пациентки с микросателлитной нестабильностью (dMMR/MSI-high)
• Пациентки с серозным раком эндометрия должны быть обследованы на предмет наличия амплификации гена ERBB2 (HER2) либо гиперэкспрессии HER2 в опухоли: HER2-положительный серозный рак эндометрия требует сочетания платины-паклитаксела с трастузумабом в первой линии терапии.
• Абсолютным стандартом 2 линии терапии в настоящее время выступает комбинация ленватиниба с пембролизумабом вне зависимости от статуса MMR/MSI.
  • Агрессивные гистотипы не имеют никакой альтернативы данной комбинации во второй линии - химиотерапия тут практически не работает.
  • Пациентки с MSI-high/dMMR могут быть кандидатами для проведения иммунотерапии пембролизумабом в моно-режиме, во избежание токсичности при применении ленватиниба.
• Попытки химиотерапии при платино-рефрактерном заболевании, как правило, без эффекта, так как демонстрируют низкую частоту ответа и отсутствие убедительных данных в отношении влияния на общую выживаемость.
• Отдельные пациентки (ER + рак эндометрия) могут быть кандидатами для проведения гормонотерапии ингибиторами ароматазы.
• По решению врачебной комиссии, к ингибиторам ароматазы могут быть добавлены ингибиторы CDK4/6: наиболее убедительные данные в отношении комбинации абемациклиб + летрозол.

Схемы лекарственной терапии (дозирование)

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Примечание
Карбоплатин (carboplatin)	AUC 5-6	В/в	каждые 3 недели	6-7 циклов (GOG 209)
Паклитаксел (paclitaxel)	175 мг/м²	В/в	каждые 3 недели	в комбинации с карбоплатином
Пембролизумаб (pembrolizumab)	200 мг	В/в	каждые 3 недели	моно- или в комбинации с ленватинибом
Ленватиниб (lenvatinib)	20 мг	Перорально	1 раз в день	в комбинации с пембролизумабом (KEYNOTE‑775)
Трастузумаб (trastuzumab)	8 мг/кг (загрузка) → 6 мг/кг	В/в	каждые 3 недели	при HER2‑положительном серозном раке, в комбинации с платиной‑паклитакселом
Дурвалумаб (durvalumab)	1500 мг	В/в	каждые 4 недели	в комбинации с карбоплатином‑паклитакселом
Абемациклиб (abemaciclib)	150 мг	Перорально	2 раза в день	в комбинации с летрозолом, при ER‑положительном раке
Летрозол (letrozole)	2,5 мг	Перорально	1 раз в день	в комбинации с абемациклибом

Побочные эффекты лечения

Побочные эффекты лекарственного лечения

1. Астения (все режимы химиотерапии)
2. Алопеция (все режимы химиотерапии, кроме капецитабина)
3. Фебрильная нейтропения (все режимы химиотерапии)
4. Тромбоцитопения (препараты платины, потенциально – все режимы химиотерапии)
5. Тошнота и рвота (схемы, содержащие карбоплатин или цисплатин)
6. Полинейропатия (схемы, содержащие препараты платины, паклитаксел)
7. Диарея (иринотекан, топотекан, реже паклитаксел)
8. Инфузионные реакции (от жара и артралгии до анафилаксии – паклитаксел, реже карбоплатин)
9. Мукозиты и стоматиты (потенциально все режимы химиотерапии)
10. Артериальная гипертензия, тромбозы, кровоточивость, прямокишечные свищи, нефропатия (чаще всего в виде нефротического синдрома), повышение уровня трансаминаз, мукозиты ЖКТ и стоматиты, потеря аппетита – на фоне применения ленватиниба.
11. Иммуноопосредованные осложнения (гипотиреоз, колит, сыпь, миокардит, пульмонит, миозит, нефрит, гепатит) – на фоне терапии пембролизумабом или любыми другими ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

Осложнения, связанные с введением цисплатина в рамках химиолучевой терапии

1. Стоматиты и мукозиты ЖКТ
2. Ото- и нефротоксичность
3. Полинейропатия
4. Тошнота и рвота
5. Гематологическая токсичность (нейтропения с исходом в фебрильную нейтропению, тромбоцитопения, анемия)

Осложнения, связанные с лучевой терапией

1. Постлучевой цистит
2. Постлучевой проктит
3. Постлучевые прямокишечные свищи
4. Кровотечения на фоне опухолевого распада

Осложнения

1. Анемия
2. Гидронефроз (из-за сдавления рядом проходящего мочеточника)
3. Влагалищно-пузырные и влагалищно-кишечные свищи
4. Толстокишечная непроходимость
5. Лимфедема и отечный синдром нижних конечностей (это осложнение встречается как при опухолевом поражении лимфатических узлов, так и в результате лимфодиссекции при хирургическом лечении)
6. Паранеопластическая мозжечковая дегенерация (анти-Yo-зависимая) - Характерна для серозной карциномы эндометрия

Прогноз заболевания

• Предопределяется стадией и выражается в 5-летней выживаемости.
• Показатели 5-летней выживаемости для общей популяции пациенток с раком тела матки:
• Показатели выживаемости в зависимости от гистотипа опухоли, который также выступает важным фактором прогноза:

Профилактика и скрининг

• Эффективные методы скрининга рака эндометрия, которые позволили бы снизить смертность от данного заболевания, отсутствуют. Однако, иногда рак тела матки может проявляться аномалиями при цитологическом исследовании, которое проводится в рамках скрининга рака шейки матки.
  • Выявление атипичных клеток при исследовании по Папаниколау
  • Наличие жалоб и выявление атипичных клеток служит поводом к кольпоскопии (для исключения рака шейки матки) и гистероскопии (для подтверждения наличия опухоли тела матки).
• Профилактика: пристальное наблюдение за пациентками, получающими тамоксифен, в виде ежегодного УЗИ и осмотра гинеколога.