Рак кожи

Определение

Рак кожи — злокачественное новообразование, возникающее из клеток эпидермиса, дермы или подкожных тканей. Включает:

• базальноклеточную карциному (BCC)
• плоскоклеточную карциному (SCC)
• меланому (MM)
• карциному Меркеля (MCC)
• редкие типы (дерматофибросаркома протуберантная, кутанозные лимфомы и др.).

Эпидемиология

Рак кожи объединяет клинически и биологически очень разные опухоли под одной рубрикой: базальноклеточная карцинома — самая частая, но почти никогда не метастазирует и редко становится причиной смерти; плоскоклеточная карцинома растёт быстрее и способна метастазировать в регионарные лимфоузлы; меланома составляет лишь около 5% случаев, но именно на неё приходится подавляющее большинство смертей от рака кожи из-за высокой склонности к раннему гематогенному метастазированию.

Показатель	Данные
Глобальная заболеваемость (2022)	≈ 4 млн новых случаев в год; BCC ≈ 80 %, SCC ≈ 15 %, меланома ≈ 5 %
Инкубационный период	BCC и SCC — 10–30 лет после ультрафиолетового воздействия; меланома — 5–20 лет
Пол	Мужчины ≈ 1,3 × чаще женщин (из‑за более интенсивного солнечного воздействия)
Возраст	Средний возраст при диагностике BCC/SCC ≈ 65 лет; меланома ≈ 55 лет
География	Наивысшая частота в Австралии, Новая Зеландия, Северной Америке, Скандинавии (UV‑индекс)

Этиология

• Ультрафиолетовое излучение (UV‑B 280–320 нм, UVA 320–400 нм) – основной канцероген, индуцирует ДНК‑повреждения (пиримидиновые димеры, CPD).
• Ионизирующее излучение – радиационный кератоз, повышенный риск SCC.
• Химические канцерогены – арсен, диоксин, полициклические ароматические углеводороды (PAH) – связаны с SCC.
• Вирусные факторы – вирус папилломы человека (HPV) — SCC в гениталиях и анальном канале; Merkel cell polyomavirus (MCPyV) — MCC.
• Генетические предрасположенности – семейные синдромы (FAMMM, CDKN2A, PTEN, Xeroderma pigmentosum).
• Иммунодефицит – трансплантаты, ВИЧ‑инфекция – повышенный риск SCC и MCC.

Патогенез

Общий каскад: хроническое УФ-повреждение ДНК кератиноцитов или меланоцитов → накопление мутаций в генах-супрессорах и драйверных онкогенах (специфичный набор зависит от гистотипа) → активация MAPK- или Hedgehog-пути → приводит к неконтролируемой пролиферации и, на поздних этапах, к уклонению от иммунного надзора.

1. UV‑индуцированные мутации: p53, PTCH1 (BCC), CDKN2A (меланома), NOTCH1/2 (SCC).
2. Онкогенные сигналы: активация MAPK‑пути (BRAF V600E, NRAS) в меланоме; Hedgehog‑путь (SMO‑мутант) в BCC.
3. Эпителиальная‑мезенхимальная трансформация (EMT) – способствует инвазии и метастазированию (SCC, меланома).
4. Иммунный эвазион: экспрессия PD‑L1, снижение MHC‑I, вирусные антигены (MCPyV).

Классификация

Классификация построена по гистологическому подтипу — источнику клеток (кератиноциты, меланоциты, нейроэндокринные клетки Меркеля), а не по локализации; каждый подтип имеет собственный молекулярный профиль и биологическое поведение.

Гистологический тип	Частота	Характеристика	Типичные мутации/маркеры
Базальноклеточная карцинома (BCC)	80 %	Медленно растущая, локальная инвазия, редкие метастазы	PTCH1, SMO, GLI1; низкая экспрессия Ki‑67
Плоскоклеточная карцинома (SCC)	15 %	Быстрая локальная прогрессия, метастазы в лимфу/легкие	TP53, NOTCH1/2, CDKN2A; повышенный p16
Меланома (MM)	5 %	Высокая агрессивность, метастазы в печень, лёгкие, мозг	BRAF V600E/K, NRAS, c‑KIT, PTEN, PD‑L1
Карцинома Меркеля (MCC)	< 0,1 %	Малигнизация нейроэндокринных клеток, часто вирусная	MCPyV, CK20+, neuroendocrine markers (chromogranin A)
Редкие типы	< 0,5 %	Дерматофибросаркома, кутанозные лимфомы, аднексальные карциномы	Точные маркеры зависят от типа (e.g., COL1A1‑PDGFB в DFSP)

Стадирование принципиально различается между гистотипами, поскольку их биологическое поведение несопоставимо: меланома использует детальную TNM-систему, чувствительную к миллиметрам толщины опухоли (толщина по Бреслоу — сильнейший прогностический фактор для тонких опухолей), тогда как BCC и SCC стадируются грубее, по абсолютному размеру и глубине инвазии в подлежащие структуры.

Стадирование (по AJCC 8‑е издание)

Группировка в стадии I–IV объединяет T, N и M в единый прогностический показатель для каждого гистотипа отдельно (система различается между меланомой, BCC/SCC и карциномой Меркеля).

Меланома (TNM, AJCC 8-е издание)

T-категория определяется толщиной по Бреслоу и наличием изъязвления, а не только глубиной:

T	Толщина по Бреслоу	Изъязвление
T1a	≤ 0,8 мм	Без изъязвления
T1b	≤ 0,8 мм с изъязвлением, либо 0,8-1,0 мм	С изъязвлением или без
T2	1,01-2,0 мм	a — без, b — с изъязвлением
T3	2,01-4,0 мм	a — без, b — с изъязвлением
T4	> 4,0 мм	a — без, b — с изъязвлением

Принципиально важно: N-категория (любое поражение регионарных лимфоузлов, транзитные/сателлитные метастазы) сразу переводит заболевание в стадию III независимо от T-категории — стадии I-II целиком относятся к N0-болезни и различаются только толщиной/изъязвлением первичной опухоли. M1 (любые отдалённые метастазы) всегда означает стадию IV.

Категория	Определение
N0	Нет регионарных лимфоузлов, транзитных/сателлитных метастазов
N1-N3	Возрастающее число поражённых лимфоузлов и/или наличие транзитных/сателлитных метастазов — точная граница отличается по подкатегориям (a/b/c) и не сводится к одному числу узлов
M1a	Метастазы в кожу, подкожную клетчатку, отдалённые лимфоузлы
M1b	Метастазы в лёгкие
M1c	Метастазы в другие висцеральные органы (печень, мозг и др.) без повышения ЛДГ
M1d	Метастазы в ЦНС

BCC и SCC (AJCC 8‑е, T‑категории)

Т	Описание
Tis	Карцинома in situ (Bowen disease)
T1	≤ 2 см
T2	> 2 см ≤ 5 см
T3	> 5 см или инвазия в глубокие структуры (мышца, кость)
T4	Инвазия в фасцию, кости, суставы, нервные структуры

Клиника

Клинические проявления настолько специфичны для каждого гистотипа, что опытный клиницист нередко ставит предположительный диагноз уже по внешнему виду образования — правило ABCDE (асимметрия, границы, цвет, диаметр, эволюция) разработано именно для меланомы и не применимо к BCC/SCC, чьи клинические паттерны принципиально иные.

Тип	Кожные проявления	Симптомы	Тенденция к метастазированию
BCC	Жемчужные узелки, полупрозрачные, с телеангиэктазиями; часто на лице.	Обычно безболезненно, иногда кровоточит.	< 0,1 %
SCC	Эритематозные, гиперкератозные, иногда язвенные поражения; часто на губах, ушах, шее.	Боль, кровотечение, рост.	2‑5 % (зависит от локализации)
Меланома	Пигментированные или амеланотические узлы; асимметрия, границы, цвет, диаметр > 6 мм (правило ABCDE).	Быстрое увеличение, зуд, болезненность.	20‑30 % при локализованной стадии, > 80 % при метастатическом заболевании
MCC	Твёрдые, безболезненные узлы, часто в области головы/шеи; часто быстро растут.	Часто безболезненно, может быть болезненно при инфильтрации.	30‑50 % при локализованной форме, > 70 % при метастазах

УвеличитьБазальноклеточный рак кожи: клиническая картина — узелок с перламутровым валиком по краю и телеангиэктазиями — источник: Wikimedia Commons (Ed Uthman, MD, CC BY-SA 2.0)

Диагностика

1. Клиническое обследование

• Дерматоскопия (особенности BCC – «мелкие сосудистые ветви», SCC – «маслянистый блеск», меланома – «асимметрия, неоднородный цвет»).
• Оценка размеров, глубины, локализации, наличия лимфаденопатии.

2. Лабораторные маркеры

Сывороточные маркёры при раке кожи почти всегда прогностические или предиктивные для системной терапии, а не диагностические — диагноз остаётся клинико-гистологическим, тогда как ЛДГ, BRAF-статус и PD-L1 определяют стратификацию риска и выбор конкретного препарата уже после подтверждённого диагноза.

Маркер	Патология	Нормальный диапазон	Патологическое значение
ЛДГ (лактатдегидрогеназа)	Меланома (прогностический)	125–220 U/L	↑ > 2 × нормы – плохой прогноз
S100β	Меланома (контроль)	< 0,12 µg/L	↑ > 0,15 µg/L – прогресс
BRAF V600E (мутантный)	Меланома (таргетная терапия)	–	Положительный – показание к BRAF‑ингибиторам
PD‑L1 (TPS)	Меланома, SCC, MCC (иммунотерапия)	< 1 %	≥ 1 % – потенциальный ответ на PD‑1/PD‑L1‑ингибиторы
MCPyV DNA (PCR)	MCC	–	Положительный – подтверждает вирусную этиологию
p53 (иммунохимия)	SCC, BCC	–	↑ выражение – указывает на UV‑повреждение

3. Инструментальные исследования

Визуализация подключается на разных этапах в зависимости от гистотипа: при BCC/SCC ранних стадий она нужна только для оценки глубины перед операцией, тогда как при меланоме и карциноме Меркеля системная визуализация (ПЭТ-КТ) становится обязательной уже с умеренной стадии из-за высокого риска раннего гематогенного метастазирования.

Метод	Показание	Чувствительность / Специфичность
Дерматоскопия	Первичная оценка	95 % чувствительность (меланома)
УЗИ кожи	Оценка глубины инвазии (BCC, SCC)	85 % чувствительность
КТ/МРТ	Оценка локального распространения в глубокие структуры (T3‑T4)	90 %
ПЭТ‑CT (18F‑FDG)	Стадирование (M1) в меланоме, MCC	80‑90 % чувствительность
Лимфоузловой УЗИ + FNAB	Оценка N‑статуса	95 %
Биопсия с гистологией	Золотой стандарт	—
Иммунохимия (S100, HMB‑45, Melan‑A, CK20, synaptophysin)	Дифференциация меланома vs. MCC vs. BCC	—
Генетический тест (NGS панель)	Поиск BRAF, NRAS, c‑KIT, TERT, CDKN2A	—

4. Морфологические находки

• BCC: островки базальных клеток с периферическим палисадом, кератинообразование, микроструктурные «мозговые» образования.
• SCC: атипичные плоскоклеточные клетки, кератинообразные гранулы, инвазивные «пальцы».
• Меланома: атипичные меланоциты с крупными ядрами, полиплоидность, наличие меланина, высокий показатель митозов.
• MCC: небольшие круглые клетки, выраженный нейроэндокринный профиль (CK20+, synaptophysin+, chromogranin A+).

УвеличитьГистологическая картина плоскоклеточного рака кожи: инвазивные тяжи атипичного эпителия с очагами ороговения («роговые жемчужины»), гиперкератоз — источник: Wikimedia Commons (Valerie R. Yanofsky, Stephen E. Mercer, Robert G. Phelps, CC BY 4.0)

Дифференциальный диагноз

Состояние	Ключевые отличия от кожного рака
Доброкачественные кератозы	Ограниченные кератозные пятна, отсутствие инвазии в дерму
Псориаз	Симметричные плаки, масштабирование, отсутствие опухолевого роста
Лейкоцитозный дерматит	Эритема, зуд, отсутствие опухолевой массы
Себорейный кератоз	«Камни» с «мозговой» поверхностью, без атипии
Кожная лимфома	Появление узлов, CD30+, CD20+ (в отличие от BCC/SCC)
Вирусные бородавки (HPV)	Папиллярные выросты, кератозные «шляпки», отсутствие инвазии
Гемангиома	Красные сосудистые узлы, CD31+, отсутствие атипии
Дерматофиброма	Твёрдая, подвижная масса, CD34+, без атипии

Лечение

Выбор метода строится по стадии: локальные процедуры (экзарциз, Моха, криодеструкция) достаточны при Tis-T1, тогда как более распространённые стадии требуют системной терапии. Токсичность и переносимость существенно различаются между методами — иммунотерапевтические и таргетные препараты (анти-PD-1, BRAF/MEK-ингибиторы) сопряжены с иммуноопосредованными нежелательными явлениями, тогда как локальная деструкция несёт в основном местные, а не системные риски. Отступы и выбор техники для базальноклеточной карциномы согласованы с рекомендациями Bichakjian CK. et al. (2022) по ведению базальноклеточного рака.

Выбор тактики лечения рака кожи

1. 1

   Ранняя стадия (Tis-T1), любая гистология — → локальная терапия: экзарциз/Моха для BCC/SCC, топический имиквимод/5-ФУ или ФДТ для поверхностных форм.

2. 2

   Неоперабельно или R1/R2 после резекции — → лучевая терапия (адъювантная 60-66 Гр или дефинитивная 70 Гр).

3. 3

   Распространённое/метастатическое заболевание — по гистологическому подтипу.

   • меланома, BRAF V600E/K-мутация→дабрафениб + траметиниб или энкорафениб + кобиметиниб
   • меланома, без BRAF-мутации→анти-PD-1 (пембролизумаб/ниволумаб) ± ипилимумаб
   • плоскоклеточная карцинома (SCC), PD-L1 ≥ 1%→пембролизумаб; альтернатива → цетуксимаб (EGFR-ингибитор)
   • карцинома Меркеля (MCC)→анти-PD-(L)1: авелумаб, пембролизумаб или ниволумаб
   • базальноклеточная карцинома (BCC), неоперабельная/метастатическая→ингибитор Hedgehog-пути (висмодегиб или сонидегиб)
4. 4

   Симптоматический контроль без цели радикального лечения (метастатическая MCC) — → паллиативная лучевая терапия 30 Гр в 3 фракциях.

1. Локальная терапия (ранние стадии, Tis‑T1)

Процедура	Показания	Техника/Схема	Эффективность
Экзарциз (широкое локальное иссечение)	BCC, SCC ≤ 2 см, без глубоких инвазий	Маргинальная ширина 4‑6 мм (BCC) / 6‑10 мм (SCC)	5‑год. локальный контроль > 95 %
Микрографическая хирургия Моха	BCC, SCC ≤ 2 см, критические зоны (лицо)	Поэтапное удаление с мгновенной гистологией краёв	5‑год. контроль > 98 %
Криодеструкция	Маленькие BCC (< 1 см), пациенты, не допускающие хирургии	Жидкий азот, 2‑3 цикла заморозки‑оттаивания	Рецидив ≈ 5‑10 %
Топический иммуностимулятор имиквимод (Imiquimod 5 %)	BCC поверхностные, SCC in situ	5‑7 дней в неделю, 6‑12 недель	Рецидив ≈ 5‑10 %
Топический 5‑фторурацил (5‑FU)	SCC in situ (Bowen disease)	5 % крем, 2‑3 раза в неделю, 4‑6 недель	Рецидив ≈ 10 %
Фотодинамическая терапия (PDT)	BCC, SCC in situ, актинический кератоз	ALA 20 % крем, 3 ч. инкубация, свет 630 нм, 10 минут; 1‑2 сеанса	Рецидив ≈ 10‑15 %

2. Лучевая терапия

Показание	Доза (Гр)	Фракция	Техника
Adjuvant RT (после экзарциза, R1/R2)	60–66 Гр	2 Гр/фракция, 30‑33 фракции	3‑D CRT или IMRT
Definitive RT (неоперабельные SCC)	70 Гр	2 Гр/фракция, 35 фракций	IMRT
Palliative RT (метастатический MCC)	30 Гр	10 Гр/фракция, 3 фракции	2‑D/3‑D

3. Системная терапия (продвинутые стадии)

3.1. Меланома

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность курса	Примечание
Пембролизумаб (pembrolizumab)	200 мг	Внутривенно	каждые 3 нед	до прогрессии или 2 года	PD‑1‑ингибитор, моноклональная антитела
Ниволумаб (nivolumab)	240 мг	Внутривенно	каждые 2 нед	до прогрессии или 2 года	PD‑1‑ингибитор
Ипилимумаб (ipilimumab)	3 мг/кг	Внутривенно	каждые 3 нед (4 дозы)	—	CTLA‑4‑ингибитор, часто в комбинации с PD‑1
Дабрафениб (dabrafenib)	150 мг	Перорально	2 раза в день	до прогрессии	BRAF‑ингибитор (V600E/K)
Траметиниб (trametinib)	2 мг	Перорально	1 раз в день	до прогрессии	MEK‑ингибитор, комбинируется с дабрафенибом
Энкорафениб (encorafenib)	450 мг	Перорально	1 раз в день	до прогрессии	BRAF‑ингибитор (V600E/K)
Кобиметиниб (cobimetinib)	60 мг	Перорально	1 раз в день	до прогрессии	MEK‑ингибитор, комбинируется с энкорафенибом
Темозоломид (temozolomide) – в редких случаях	150‑200 мг/м²	Перорально	1 раз в день 5 дней каждые 28 дней	—	Химиотерапия, альтернативный вариант

3.2. Плоскоклеточная карцинома (SCC)

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность	Примечание
Пембролизумаб (pembrolizumab)	200 мг	Внутривенно	каждые 3 нед	до прогрессии или 2 года	При PD‑L1 ≥ 1 %
Ниволумаб (nivolumab)	240 мг	Внутривенно	каждые 2 нед	до прогрессии
Цетуксимаб (cetuximab)	400 мг/м² (загрузка), затем 250 мг/м²	Внутривенно	1 раз в неделю	до прогрессии	EGFR‑ингибитор, используется при R/M SCC

3.3. Карцинома Меркеля (MCC)

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность	Примечание
Авелумаб (avelumab)	10 мг/кг	Внутривенно	каждые 2 нед	до прогрессии	PD‑L1‑ингибитор
Пембролизумаб (pembrolizumab)	200 мг	Внутривенно	каждые 3 нед	до прогрессии
Ниволумаб (nivolumab)	240 мг	Внутривенно	каждые 2 нед	до прогрессии

3.4. Базальноклеточная карцинома (неоперабельные/метастатические)

Эффективность висмодегиба установлена исследованием ERIVANCE BCC (Sekulic et al., 2012, PMID: 22670903): объективный ответ у 43% пациентов с местнораспространённой и 30% с метастатической БКК — единственный препарат, изученный в этой ситуации в рамках проспективного исследования, а не серии наблюдений.

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность	Примечание
Висмодегиб (vismodegib)	150 мг	Перорально	1 раз в день	до прогрессии или 12 мес	Ингибитор Hedgehog‑пути (SMO)
Сонидегиб (sonidegib)	200 мг	Перорально	1 раз в день	до прогрессии	Аналог визмодегиба

4. Схемы комбинированной терапии (меланома, стадия III/IV)

Схема	Препараты	Доза/режим	Цикл	Кол-во циклов
BRAF/MEK	Дабрафениб + Траметиниб	150 мг 2 раза/день + 2 мг 1 раз/день	28 дней	До прогрессии
Иммунотерапия + BRAF/MEK	Пембролизумаб + Энкорафениб + Кобиметиниб	200 мг каждые 3 нед + 450 мг 1 раз/день + 60 мг 1 раз/день	—	До прогрессии
CTLA‑4 + PD‑1	Ипилимумаб + Ниволумаб	Ипилимумаб 3 мг/кг 4 дозы + Ниволумаб 240 мг каждые 2 нед	—	До прогрессии
Таргетная + иммунотерапия (MCC)	Авелумаб + Химиотерапия (карбоплатин)	Авелумаб 10 мг/кг каждые 2 нед + Карбоплатин 300 мг/м² 1 раз/3 нед	—	До прогрессии

Осложнения

Профиль осложнений напрямую отражает метод лечения: локальная хирургия и деструктивные методы несут в основном местные риски (косметический дефект, нарушение функции при поражениях на лице), тогда как системная таргетная и иммунная терапия продвинутой меланомы даёт совершенно другой спектр — иммуноопосредованные осложнения (колит, тиреоидит, пневмонит), которые требуют системных кортикостероидов, а не местного лечения.

• Локальные: инфицирование раны, деформация/утрата функции (особенно в лице), хроническая боль.
• Хирургические: кровотечение, нервные повреждения, лимфедема (при обширных лимфаденэктомиях).
• Лучевая токсичность: дерматит, хроническая гипертрофия, лучевая некроз.
• Таргетная терапия: высыпания, артралгия, кератозис, повышение ферментов печени (ALT/AST).
• Иммунотерапия: иммунные осложнения (колит, тиреоидит, дерматит, пневмонит) – требуют системных кортикостероидов.
• Висмодегиб/Сонидегиб: мышечные спазмы, сухость кожи, гиперкальциемия, кератозис.
• Метастатический процесс: поражение печени, лёгких, ЦНС (меланома), лимфатическая обструкция (MCC).

Прогноз

Прогноз при раке кожи невозможно свести к единой таблице «стадия → выживаемость», поскольку разные гистотипы имеют принципиально разные шкалы стадирования и разный исходный биологический потенциал: таблицы ниже разделены сначала по стадии меланомы, а затем — по гистологическому типу в целом, чтобы не создавать ложного впечатления сопоставимости между, например, IV стадией меланомы и метастатической BCC (последняя встречается казуистически редко).

Стадия (меланома)	5‑годовая выживаемость
0 (in situ)	99 %
I (T1‑T2, N0, M0)	92‑97 %
II (T3‑T4a, N0, M0)	80‑90 %
III (N1‑N2, M0)	45‑60 %
IV (M1)	22‑30 %

Тип	5‑годовая выживаемость (общая)
BCC	> 99 % (почти все излечимы)
SCC	80‑90 % (при ранних стадиях)
MCC	30‑50 % (зависит от стадии)
Меланома	См. таблица выше

Прогностические шкалы

• AJCC 8‑е – TNM‑стадирование.
• Breslow thickness (меланома) – < 0,8 мм — выживаемость > 95 %; > 4 мм — выживаемость < 50 %.
• Clark level – менее важен, но уровень IV–V указывает на повышенный риск метастазов.
• Immunoscore (для SCC) – высокий уровень CD8+ в опухоли коррелирует с лучшим прогнозом.