Синдром лизиса опухоли

Определение

Синдром лизиса опухоли (TLS) — неотложное метаболическое состояние (онкологическая ургентность), вызванное массивным лизисом опухолевых клеток с высвобождением в кровоток большого количества калия, фосфатов, нуклеиновых кислот и мочевой кислоты, приводящее к острому почечному повреждению, гиперкалиемии, гипокальциемии и потенциально смертельным аритмиям.

Эпидемиология

TLS почти всегда развивается в первые дни после начала эффективной противоопухолевой терапии, а не спонтанно — поэтому частота напрямую зависит от того, насколько быстро опухоль отвечает на лечение: агрессивные, быстро пролиферирующие гематологические опухоли (лимфома/лейкоз Беркитта, ОЛЛ) дают наивысший риск, тогда как медленнее растущие солидные опухоли — редкое исключение.

Показатель	Данные
Частота TLS у пациентов с ОЛЛ (острый лимфобластный лейкоз)	10–25 % без профилактики; до 5 % при профилактике
Частота TLS у пациентов с НХЛ	5–10 %
Частота TLS у солидных опухолей (мелкоклеточная карцинома, нейробластома, меланома)	1–5 %
Смертность при высоко‑рисковом TLS без адекватного лечения	20–30 %
Смертность при адекватной профилактике и терапии	<5 %

Эпидемиологические данные основаны на многоконтинентальных регистрах (NCCN 2024, ESMO 2023) и клинических исследованиях.

Этиология

1. Гематологические злокачественные опухоли (обычно после начала цитотоксической/цитолитической/лучевой терапии)

   • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
   • Неходжкинская лимфома (НХЛ)
   • Лимфома/лейкоз Беркитта
   • Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)

2. Солидные опухоли

   • Злокачественные образования груди
   • Мелкоклеточная карцинома лёгкого
   • Нейробластома
   • Колоректальные опухоли, гепатоцеллюлярная карцинома
   • Меланома

3. Спонтанный TLS – выраженная гиперурикемия до начала терапии (чаще при НХЛ и остром лейкозе).

Факторы риска

Категория	Факторы
Высокий риск	• Высокая скорость пролиферации опухоли (LDH > 2 × верхней границы нормы) <br>• Большие опухоли > 10 см или опухолевая масса > 50 × 10⁹ лейкоцитов/л <br>• Инфильтрация органов, поражение костного мозга
Клинические предрасполагающие	• Гиперурикемия до начала лечения (с/мур. кислота > 476 мкмоль/л) <br>• Гиперфосфатемия до начала лечения (фосфат > 1,44 ммоль/л) <br>• Существующая нефропатия, нефротоксины <br>• Олигурия, низкий pH мочи <br>• Обезвоживание, недостаточная гидратация

Патогенез

1. Массивный лизис опухолевых клеток → высвобождение внутриклеточных компонентов (К⁺, фосфаты, нуклеиновые кислоты) →

   • Гиперкалиемия → изменение мембранного потенциала, аритмии.
   • Гиперфосфатемия → образование кальций‑фосфатных кристаллов → обструкция канальцев, вторичная гипокальциемия → судороги, нефропатия.
   • Повышение мочевой кислоты (из нуклеиновых кислот) → уратные кристаллы → уратная нефропатия, острая почечная недостаточность.

2. Гипокальциемия (вторичная) усиливает нервно‑мышечную возбудимость → тетания, судороги.

3. Повышение ЛДГ отражает массовый распад опухолевых клеток и служит маркером тяжести процесса.

Классификация

Классификация TLS решает две разные задачи: система Cairo-Bishop определяет, произошёл ли синдром лизиса опухоли уже фактически (по лабораторным и клиническим критериям), тогда как стратификация по группам риска (NCCN/ESMO) применяется ДО начала терапии, чтобы решить, насколько интенсивной должна быть профилактика.

Классификация	Критерии
Клиническая (Cairo‑Bishop)	Лабораторная: <br>• К⁺ ≥ 6,0 ммоль/л (или увеличение ≥ 1,0 ммоль/л) <br>• Фосфат ≥ 1,5 ммоль/л (или увеличение ≥ 0,5 ммоль/л) <br>• Урат ≥ 476 мкмоль/л (или увеличение ≥ 25 % от базового) <br>• Кальций ≤ 1,75 ммоль/л (или снижение ≥ 0,25 ммоль/л) <br>Клиническая: <br>• Острая почечная недостаточность (креатинин ≥ 1,5 × нормы) <br>• Олигурия < 0,5 мл/кг/ч <br>• Серьёзные аритмии, судороги
Тяжесть (по NCCN/ESMO)	Низкий риск – отсутствие ≥ 2 факторов риска, ЛДГ < 2 × норма, опухоль < 10 см. <br>Средний риск – 1‑2 фактора риска, ЛДГ 2‑4 × норма, опухоль 10‑15 см. <br>Высокий риск – ≥ 3 факторов риска, ЛДГ > 4 × норма, опухоль > 15 см или высокая лейкоцитоз (≥ 50 × 10⁹/л)

Стадирование

Синдром лизиса опухоли не стадируется. TLS — острое метаболическое осложнение, а не опухоль: у него нет ни TNM, ни стадий I–IV. TNM применяется к опухоли-источнику (см. TNM Classification), а тяжесть самого TLS описывают двумя инструментами Cairo–Bishop.

Лабораторный и клинический TLS (Cairo–Bishop)

Форма	Критерии
Лабораторный TLS	≥ 2 из 4 показателей за 3 сут до и 7 сут после начала терапии: мочевая кислота ≥ 476 мкмоль/л или ↑ ≥ 25 % от исходной; калий ≥ 6,0 ммоль/л или ↑ ≥ 25 %; фосфаты ≥ 1,45 ммоль/л (взрослые) или ↑ ≥ 25 %; кальций скорректированный ≤ 1,75 ммоль/л или ↓ ≥ 25 %
Клинический TLS	Лабораторный TLS + хотя бы один клинический критерий, не объяснимый другой причиной: креатинин ≥ 1,5 × ВГН, аритмия либо внезапная смерть, судороги

Градация клинического TLS по тяжести (Cairo–Bishop, 0–5)

Степень	Креатинин	Аритмия	Судороги
0	≤ 1,5 × ВГН	Нет	Нет
1	1,5 × ВГН	Не требует вмешательства	Нет
2	> 1,5–3,0 × ВГН	Требует планового вмешательства	Один короткий генерализованный приступ, купирован противосудорожными
3	> 3,0–6,0 × ВГН	Симптомная, контролируется неполностью либо устройством	Приступы с нарушением сознания, плохо контролируемые
4	> 6,0 × ВГН	Жизнеугрожающая (например, с нестабильной гемодинамикой)	Длительные, повторные, трудно купируемые
5	Смерть	Смерть	Смерть

Практический смысл различия. Лабораторный TLS требует гидратации, коррекции и усиленного мониторинга; клинический TLS — это уже органное повреждение, требующее интенсивной терапии и обсуждения заместительной почечной терапии. Стратификация риска (низкий/средний/высокий) для профилактики приведена выше в разделе «Классификация».

Источник: Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol. 2004;127(1):3-11. PMID: 15384972

Клиническая картина

Система	Симптомы / Признаки
Почечная	Олигурия, гематурия, отёки, почечная/мочеточниковая колика, повышение креатинина
Электролитные	Гиперкалиемия → тошнота, рвота, диарея, аритмии, обмороки <br>Гипокальциемия → мышечные тетании, судороги
Общие	Вялость, нарушение сознания, гипертермия, гипотензия (при тяжёлой почечной недостаточности)

Диагностика

Лабораторные показатели

Показатель	Патологическое значение	Нормальный диапазон
Калий (K⁺)	≥ 6,0 ммоль/л или ↑ ≥ 1,0 ммоль/л	3,5‑5,0 ммоль/л
Фосфат (PO₄³⁻)	≥ 1,5 ммоль/л или ↑ ≥ 0,5 ммоль/л	0,8‑1,5 ммоль/л
Кальций (Ca²⁺)	≤ 1,75 ммоль/л или ↓ ≥ 0,25 ммоль/л	2,1‑2,6 ммоль/л
Мочевая кислота	≥ 476 мкмоль/л или ↑ ≥ 25 %	150‑360 мкмоль/л
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)	> 2 × норма	125‑250 Ед/л
Креатинин	↑ ≥ 1,5 × норма	62‑115 мкмоль/л
Общий анализ крови	Лейкоцитоз ≥ 50 × 10⁹/л; возможна анемия, тромбоцитопения	—
Общий анализ мочи	Кристаллы мочевой кислоты, гематурия	—

УвеличитьЭКГ при гиперкалиемии — ключевом жизнеугрожающем проявлении синдрома лизиса опухоли: высокие заострённые зубцы T, расширение QRS — источник: Wikimedia Commons (Jer5150, CC BY-SA 3.0)

Инструментальные и морфологические исследования

Метод	Патологические находки
ЭКГ	• Высокий зубец Т, расширение комплекса QRS, удлинение интервала PQ – гиперкалиемия <br>• Удлинение интервала QT, изменения ST‑сегмента – гипокальциемия <br>• Аритмии (желудочковые, предсердные)
УЗИ почек	Увеличение почечной паренхимы, гипоэхогенные зоны (кристаллические отложения)
КТ/УЗИ брюшной полости	Возможные обструкции мочеточников (при необходимости)
Микроскопия мочи	Кристаллы мочевой кислоты (тетрагональные)

Диагностические критерии (Cairo‑Bishop)

• Лабораторные: ≥ 2 из 4 перечисленных выше (К⁺, PO₄³⁻, урат, Ca²⁺).
• Клинические: острая почечная недостаточность, олигурия, судороги, аритмии.

Дифференциальный диагноз

Состояние	Ключевые отличия
Острая почечная недостаточность (не TLS)	Отсутствие характерного сочетания гиперкалиемии, гиперфосфатемии и гиперурикемии; ЛДГ обычно не повышен.
Гиперкалиемия из других причин (например, адреналин‑помпинг, почечная недостаточность)	Нет одновременного гиперфосфатемии и гиперурикемии; отсутствие резкого повышения ЛДГ.
Гиперурикемический нефролитиаз	Присутствует только повышенный урат без характерных электролитных нарушений; кристаллы уратов в моче без гиперкалиемии.
Септическая реакция	Часто сопровождается лейкоцитозом, но без типичной гиперкалиемии/гиперфосфатемии; повышенная температура, положительные маркеры инфекции.
Токсическое поражение почек (например, от аминогликозидов)	Присутствует повышение креатинина, но без характерных электролитных сдвигов TLS.

Лечение

Выбор препаратов и интенсивности мониторинга определяется группой риска, установленной ещё до начала противоопухолевой терапии — это профилактика, а не лечение по факту случившегося, что и отличает ведение TLS от большинства онкологических неотложных состояний.

Превосходство расбуриказы над аллопуринолом в скорости снижения мочевой кислоты подтверждено рандомизированным исследованием Goldman et al. (2001, PMID: 11342423, 52 пациента высокого риска): снижение исходного уровня мочевой кислоты на 86% против 12% через 4 часа после первой дозы (p < 0,0001).

Общие принципы

1. Гидратация – 5 % глюкоза + NaCl 0,9 % (соотношение 1:1) 2‑3 л/м²/сутки, цель‑диурез > 2 мл/кг/ч.
2. Контроль объёма – мониторинг центрального венозного давления, ежедневный вес, избегать перегрузки жидкостью.
3. Электролитная коррекция – согласно таблице ниже.
4. Гемодиализ – при показаниях (см. ниже).

Таблица препаратов (полная посология)

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность / курс	Примечания
Аллопуринол (allopurinol)	100 мг/м² каждые 8 ч (макс 800 мг/сут)	Перорально	3 × сутки (начать за 24‑48 ч до химиотерапии)	3‑7 дн до нормализации мочевой кислоты	При остром почечном повреждении – уменьшить дозу на 50 %
Расбуриказа (rasburicase) – не зарегистрирован в РФ	0,2 мг/кг 1‑2 раза/день (высокий риск)	Внутривенно	1‑2 раза/день	5‑7 дн	Требует мониторинга мочевой кислоты каждые 6‑12 ч; противопоказан при G6PD‑дефиците
Полистирол‑сульфонат натрия (polystyrene sulfonate)	15‑30 г однократно (орально) <br>30‑50 г ректально каждые 2‑6 ч	Орально / Ректально	По необходимости	До достижения целевого K⁺	Возможные кишечные осложнения (ишемический колит)
Инсулин (insulin) + Глюкоза 50 % (dextrose)	Инсулин 10 ЕД + 50 мл 50 % глюкозы (или 25 г глюкозы)	Внутривенно	Однократно	Одно введение, повтор при необходимости	Снижает K⁺ за счёт внутриклеточного перемещения
Кальций глюконат 10 % (calcium gluconate)	1‑2 г в 50 мл 5 % глюкозы/NaCl 0,9 %	Внутривенно (быстро)	1‑2 раза (при симптоматической гипокальциемии)	При необходимости повторять каждые 30‑60 мин	Мониторинг ЭКГ, избегать при гиперфосфатемии
Фуросемид (furosemide)	1‑10 мг/кг/сутки	Внутривенно или перорально	По необходимости	Пока диурез < 2 мл/кг/ч	Противопоказан при гиповолемии без адекватной замены жидкости
Гемодиализ (hemodialysis)	—	—	—	При показаниях (см. ниже)	Показания: K⁺ ≥ 7 ммоль/л, фосфат ≥ 10 мг/дл, креатинин ≥ 10 × норма, мочевая кислота ≥ 10 мг/дл, тяжёлая ОПН

Алгоритм лечения по группе риска

Профилактика и лечение TLS по группе риска

1. 1

   Низкий риск — гидратация 2-3 л/м²/сутки, мониторинг электролитов каждые 12 часов

   • Развился подтверждённый TLS→переход на протокол среднего риска
2. 2

   Средний риск — гидратация + аллопуринол 100 мг/м² каждые 8 часов

   • Развился TLS→коррекция K+/PO4/Ca, при ухудшении — гемодиализ
3. 3

   Высокий риск — гидратация + аллопуринол или расбуриказа (если доступна) + контроль pH мочи

   • Развился TLS→интенсивная коррекция электролитов, гемодиализ при показаниях, мониторинг ЭКГ каждые 2 часа

Коррекция электролитных нарушений (детализировано)

Нарушение	Препарат	Доза / режим	Целевое значение
Гиперкалиемия	Инсулин + глюкоза	Инсулин 10 ЕД + 50 мл 50 % глюкозы (однократно)	K⁺ < 5,5 ммоль/л
	Полистирол‑сульфонат натрия	15‑30 г орально однократно; 30‑50 г ректально каждые 2‑6 ч	K⁺ < 5,5 ммоль/л
	Калий‑связывающие смолы (см. выше)	—	—
Гипокальциемия	Кальций глюконат 10 %	1‑2 г в 50 мл 5 % глюкозы; повтор каждые 30‑60 мин при симптомах	Ca²⁺ > 2,1 ммоль/л
Гиперфосфатемия	Гидратация NaCl 0,9 % (2‑3 л/м²/сут)	—	PO₄³⁻ < 1,5 ммоль/л
	Гемодиализ (один из критериев — PO₄³⁻ ≥ 10 мг/дл; другие самостоятельные показания — симптомная гипокальциемия, олиго-/анурия, объёмная перегрузка, рефрактерная гиперкалиемия)	—	PO₄³⁻ < 1,5 ммоль/л
Гиперурикемия	Аллопуринол (см. выше)	—	Мочевая кислота < 476 мкмоль/л
	Расбуриказа (если доступна)	0,2 мг/кг 1‑2 раза/день	Мочевая кислота < 300 мкмоль/л
	Фебуксостат (febuxostat) – не имеет преимуществ	—	—

Осложнения

• Аритмии (жизнеугрожающие, часто связанные с гиперкалиемией).
• Внезапная сердечная смерть – при тяжёлой гиперкалиемии и/или электролитных дисбалансах.
• Острая почечная недостаточность – из‑за уратных и кальций‑фосфатных кристаллов, гиповолемии.
• Судороги, тетания – вследствие гипокальциемии.
• Кишечные осложнения (ишемический колит, некроз) – при применении полистирол‑сульфоната натрия.

Прогноз

Степень риска	5‑летняя выживаемость	Примечания
Низкий	> 90 %	При адекватной профилактике
Средний	70‑85 %	Зависит от скорости коррекции электролитов
Высокий	50‑70 %	Высокий уровень смертности без своевременного гемодиализа

Прогностические шкалы (Cairo‑Bishop, NCCN risk stratification) позволяют предсказать вероятность развития тяжёлого TLS и необходимость гемодиализа.