Иммунотерапия в онкологии

Определение

Иммунотерапия — класс противоопухолевого лечения, реализующий эффект через активацию собственной иммунной системы пациента для распознавания и уничтожения опухолевых клеток, в отличие от таргетной терапии (прямое ингибирование опухолевого сигнального пути) и химиотерапии (прямое цитотоксическое действие на делящиеся клетки). Опухолевые клетки в норме распознаются и элиминируются иммунной системой (иммунный надзор), но приобретают механизмы уклонения от этого надзора по мере прогрессии — иммунотерапия нацелена на восстановление или усиление противоопухолевого иммунного ответа.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Опухолевые клетки эксплуатируют физиологические «контрольные точки» иммунной регуляции (в норме предотвращающие аутоиммунное повреждение) для уклонения от Т-клеточного ответа. Блокада этих контрольных точек моноклональными антителами снимает тормоз с уже существующего, но подавленного противоопухолевого иммунного ответа.

Мишень	Механизм	Препараты (МНН)
PD-1 (программируемая клеточная смерть-1)	Рецептор на Т-лимфоците; связывание с PD-L1 на опухолевой клетке подавляет активность Т-клетки — блокада восстанавливает цитотоксическую функцию	Пембролизумаб (pembrolizumab), ниволумаб (nivolumab)
PD-L1	Лиганд PD-1, экспрессируемый опухолевыми и стромальными клетками	Атезолизумаб (atezolizumab), дурвалумаб (durvalumab)
CTLA-4	Рецептор на Т-лимфоците, конкурирующий с костимулирующей молекулой CD28 за связывание с CD80/86 на антигенпрезентирующей клетке — подавляет активацию Т-клетки на более ранней стадии, чем PD-1	Ипилимумаб (ipilimumab)

Комбинированная блокада контрольных точек (анти-PD-1 + анти-CTLA-4) воздействует на два независимых механизма иммуносупрессии одновременно: исследование CheckMate 067 показало значимое увеличение общей выживаемости при комбинации ниволумаб + ипилимумаб по сравнению с монотерапией ниволумабом или ипилимумабом при распространённой меланоме, ценой значимо более высокой частоты тяжёлых иммуноопосредованных нежелательных явлений (Wolchok et al., 2017).

УвеличитьИммунный ответ против опухоли и механизмы иммунного ускользания через контрольные точки PD-1/PD-L1, CTLA-4 — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Биомаркёры ответа на иммунотерапию

• PD-L1-экспрессия опухоли (по данным ИГХ, оценивается в баллах — например, Combined Positive Score, CPS) — предиктивна для ряда локализаций, но не универсальна: часть PD-L1-негативных опухолей отвечает на терапию, часть PD-L1-позитивных — нет.
• Дефицит системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR) и высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H) — маркёр гипермутабельного фенотипа с высокой иммуногенностью опухоли; основание для тканенеспецифичного (tissue-agnostic) применения пембролизумаба независимо от локализации первичной опухоли (см. подробно Lynch Syndrome).
• Опухолевая мутационная нагрузка (tumor mutational burden, TMB) — общее число соматических мутаций на мегабазу кодирующей ДНК; высокая TMB коррелирует с большим числом неоантигенов и, соответственно, с более высокой вероятностью ответа на блокаду контрольных точек.

CAR-T-клеточная терапия

Химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor, CAR) — искусственный рецептор, объединяющий внеклеточный домен, распознающий опухолевый антиген (обычно scFv-фрагмент антитела), с внутриклеточными сигнальными доменами Т-клеточной активации. Собственные Т-лимфоциты пациента генетически модифицируются ex vivo для экспрессии CAR, размножаются и реинфузируются пациенту после лимфодеплеционной химиотерапии.

• Механизм: CAR-Т-клетка распознаёт опухолевый антиген независимо от главного комплекса гистосовместимости (в отличие от нативного Т-клеточного рецептора), что позволяет обходить один из ключевых механизмов уклонения опухоли от иммунного надзора.
• Клиническое применение: наибольший успех достигнут при рефрактерных/рецидивирующих В-клеточных гематологических злокачественных новообразованиях с мишенью CD19 — исследование ZUMA-1 показало высокую частоту объективного ответа на аксикабтаген цилолейсел (axicabtagene ciloleucel) у пациентов с рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, ранее не имевших эффективных опций лечения (Neelapu et al., 2017).
• Специфическая токсичность: синдром высвобождения цитокинов (cytokine release syndrome, CRS — лихорадка, гипотензия, гипоксия вследствие массивной активации иммунной системы) и нейротоксичность, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками (ICANS) — требуют специализированного мониторинга и, при тяжёлом течении, применения тоцилизумаба (ингибитор рецептора ИЛ-6) и/или глюкокортикостероидов.

Биспецифические Т-клеточные активаторы (BiTE)

Биспецифические антитела с одним плечом, связывающим CD3ε на Т-лимфоците, и вторым — опухолеассоциированный антиген на клетке-мишени — формируют искусственный иммунологический синапс, запускающий поликлональную активацию Т-клеток независимо от главного комплекса гистосовместимости и костимуляции (в отличие от нативного Т-клеточного рецептора). В отличие от CAR-T это готовый («off-the-shelf») препарат, а не индивидуально изготавливаемый клеточный продукт — но эффект сохраняется только на время присутствия препарата в крови, в отличие от персистирующих CAR-Т-клеток.

Препарат	Мишени	Показание	Ключевая эффективность
Блинатумомаб	CD19 × CD3	В-клеточный ОЛЛ (рефрактерный/рецидивирующий, MRD+, консолидация Ph-негативного ОЛЛ)	Предпочтительная консолидация по NCCN независимо от MRD-статуса (ECOG E1910: 3-летняя ОВ 85% против 68% при стандартной химиотерапии, ОР 0,41)
Тецлистамаб	BCMA × CD3	Рецидивирующая/рефрактерная миелома после ≥4 линий терапии	MajesTEC-1: общий ответ 63%; в комбинации с даратумумабом (MajesTEC-3, 1–3 предшествующие линии) 36-мес. беспрогрессивная выживаемость 83,4% против 29,7%
Тарлатамаб	DLL3 × CD3	Ранее леченный мелкоклеточный рак лёгкого	Ступенчатое дозирование ограничивает тяжёлый синдром высвобождения цитокинов до ≈1% случаев
Тебентафусп	gp100–HLA-A*02:01 × CD3	Неоперабельная/метастатическая увеальная меланома, HLA-A*02:01-позитивная	Единственный из класса, зависящий от представления антигена HLA (не универсален для всех пациентов); доказанное увеличение выживаемости при увеальной меланоме

Токсичность класса: синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) развивается практически у всех пациентов при первом введении (около 40% всех степеней), обычно на 1–3 сутки — контролируется ступенчатым наращиванием дозы; ведение — дексаметазон ± тоцилизумаб, при рефрактерности — анакинра/силтуксимаб. Нейротоксичность (ICANS) возможна одновременно с СВЦ. Инфекции — ведущая причина летальности, связанной с лечением (в т.ч. из-за гипогаммаглобулинемии) — требуют противомикробной профилактики и заместительной терапии иммуноглобулином.

Адоптивная терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL)

В отличие от CAR-T (генетически модифицированные Т-клетки с искусственным рецептором) и BiTE (биспецифическое антитело), TIL-терапия использует нативные, уже присутствующие в опухоли Т-лимфоциты пациента, распознающие опухолевые неоантигены через собственный Т-клеточный рецептор — их выделяют из резецированного опухолевого узла, размножают ex vivo и реинфузируют после лимфодеплеционной химиотерапии, с последующими курсами высокодозного ИЛ-2.

Лифилейцел (lifileucel) — первый одобренный препарат этого класса, при меланоме, рефрактерной к анти-PD-1 терапии (и к ингибиторам BRAF/MEK при BRAF-мутации): в опорном исследовании C-144-01 общий ответ составил 31,4% (полный ответ 5,9%), медиана продолжительности ответа — 36,5 месяца, 5-летняя общая выживаемость — 19,7%; ответившие пациенты имели меньшую опухолевую нагрузку и реже метастазы в печень/головной мозг. В рандомизированном сравнении с ипилимумабом (у преимущественно анти-PD-1-рефрактерных пациентов) TIL-терапия более чем удвоила медиану беспрогрессивной выживаемости (7,2 против 3,1 месяца). Цена эффективности — тяжёлая токсичность, связанная с лимфодеплецией и ИЛ-2 (тромбоцитопения 3–4 степени у ≈77%, фебрильная нейтропения у ≈42%) и предупреждение о риске летальности, связанной с лечением, в инструкции по применению.

Онколитические вирусы

Генетически модифицированные вирусы, избирательно реплицирующиеся в опухолевых клетках (за счёт нарушенных в них противовирусных защитных механизмов) и вызывающие их лизис с высвобождением опухолевых антигенов и провоспалительных сигналов — двойной эффект прямого онколиза и стимуляции противоопухолевого иммунного ответа. Талимоген лахерпарепвек (T-VEC, модифицированный вирус простого герпеса 1 типа, экспрессирующий ГМ-КСФ) — первый одобренный представитель класса, вводится путём прямой внутриопухолевой инъекции в поражения меланомы, доступные для инъекции; эффект распространяется не только на инъецированные, но частично и на неинъецированные (в т.ч. висцеральные) очаги за счёт системного иммунного компонента.

Иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE)

Снятие физиологических тормозов иммунной системы приводит к специфическому классу токсичности, принципиально отличающемуся от токсичности химиотерапии — аутоиммунному воспалению практически любого органа, чаще всего:

• Колит — диарея, боль в животе; тяжёлые случаи требуют глюкокортикостероидов, при рефрактерности — инфликсимаба.
• Эндокринопатии — гипотиреоз/гипертиреоз, гипофизит, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1 типа de novo — часто необратимы, требуют пожизненной заместительной терапии.
• Пневмонит — потенциально жизнеугрожающий, требует немедленной приостановки терапии и глюкокортикостероидов.
• Гепатит — бессимптомное повышение печёночных ферментов или клинически явный гепатит.
• Дерматологические реакции — от лёгкой сыпи и витилиго до редких тяжёлых буллёзных реакций.

Ведение стратифицируется по степени тяжести (общие критерии токсичности, CTCAE): лёгкие степени (1) обычно не требуют прерывания терапии, средние и тяжёлые степени (2–4) требуют временной или окончательной отмены препарата и глюкокортикостероидов в дозе, пропорциональной тяжести, с эскалацией до других иммуносупрессантов (инфликсимаб, микофенолата мофетил) при рефрактерности — систематизировано в клинических рекомендациях ASCO по ведению иммуноопосредованных нежелательных явлений (Brahmer et al., 2018).