Лимфомы

Определение

Лимфома — злокачественное новообразование, происходящее из лимфоидных тканей (лимфатических узлов, селезёнки, тонкой и толстой кишки, костного мозга, экстралимфатических органов). Классифицируется на лимфому Ходжкина (ЛХ) и неходжкинскую лимфому (НХЛ) в соответствии с WHO 2022 года, учитывающими морфологию, иммуногенотип и молекулярные изменения.

Эпидемиология

Эпидемиологический профиль лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом принципиально разный, несмотря на общее происхождение из лимфоидной ткани: ЛХ имеет бимодальный возрастной пик с выраженным подъёмом у молодых взрослых 20-30 лет, тогда как НХЛ — заболевание преимущественно старшего возраста, заболеваемость которым растёт после 60 лет.

Показатель	Данные
Глобальная заболеваемость (2022)	≈ 0,5 % всех новых онкологических случаев (≈ 13 000 новых случаев в РФ)
Распределение по возрасту	Пик incidence в 20‑30 лет (ЛХ) и после 60 лет (НХЛ)
Пол	НХЛ: небольшое преобладание у мужчин (M:F ≈ 1,3:1); ЛХ — без ярко выраженного полового различия
География	Более высокая частота НХЛ в Азии (особенно NK‑т-клеточная лимфома)

Этиология

• Вирусные факторы: Epstein‑Barr virus (EBV) — первичный драйвер ЛХ и некоторых субтипов НХЛ (например, эндемичная ЛХ, NK/T‑лимфома).
• Химические канцерогены: бензол, диэтилстильбэстрол, пестициды – повышают риск НХЛ, особенно диффузной крупноклеточной B‑лимфомы.
• Иммунодефицит: ВИЧ, трансплантация органов (PTLD), наследственные иммунодефициты (например, CVID) – ассоциированы с повышенной частотой НХЛ.
• Генетические предрасположения: семейный анамнез (first‑degree relatives), наследственные синдромы с нарушением репарации ДНК или иммунной регуляции (атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича) повышают риск.
• Хроническое воспаление: хронический Helicobacter pylori (мальтая лимфома желудка), Chlamydophila psittaci (MALT-лимфома орбиты/окологлазных тканей).

Патогенез

Лимфомагенез — не единичное событие, а каскад: хромосомная транслокация или EBV-инфекция нарушает нормальную регуляцию B- или T-клеточного развития в герминальном центре → активация онкогена (BCL2, MYC) или инактивация супрессора приводит к устойчивости к апоптозу и неконтролируемой пролиферации клона → последующие вторичные мутации (EZH2, CREBBP, TET2 и др. в зависимости от подтипа) закрепляют злокачественный фенотип и определяют конкретный гистологический вариант.

1. Клеточный происхождение:
   • ЛХ — происходит из репликативно активных B‑клеток из герминального центра (классическая ЛХ) или из B-клеток герминального центра (клеток L&H) (nodular lymphocyte‑predominant HL).
   • НХЛ — включает B‑лимфомы (DLBCL, FL, MCL, CLL/SLL) и T‑/NK‑лимфомы (PTCL, NK/T‑лимфома).
2. Генетические изменения:
   • B‑лимфомы: трансляции IGH‑BCL2, MYC, BCL6; мутации в EZH2, CREBBP, KMT2D.
   • T‑лимфомы: мутации в TET2, DNMT3A, RHOA (G17V) – характерны для AITL.
   • EBV‑положительные: латентные программы LMP1/EBNA2 активируют NF‑κB путь.
3. Сигнальные пути: активация BCR‑signaling, NF‑κB, PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT (особенно в Ходжкинской лимфоме).

Классификация

Первое и самое важное разделение — на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы: у ЛХ характерная гистологическая находка (клетки Рид-Штернберг в реактивном микроокружении) и хороший ответ на стандартную химиотерапию даже на распространённых стадиях, тогда как неходжкинские лимфомы — гетерогенная группа десятков подтипов B- и T-/NK-клеточного происхождения с очень разным клиническим течением, от индолентного до быстро фатального без лечения.

Группа	Подгруппа (WHO 2022)	Ключевые морфологические/иммуногенетические признаки
Лимфома Ходжкина (ЛХ)	Классическая ЛХ (нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, вариант с лимфоидным истощением, вариант, богатый лимфоцитами)	Reed‑Stenberg клетки, CD30⁺, CD15⁺, PAX5 слабый, EBV⁺ (в ~30 % случаев)
	Nodular lymphocyte‑predominant HL (NLPHL)	L&H‑клетки, CD20⁺, CD45⁺, CD30⁻, BCL6⁺
Нелимфома Ходжкина (НХЛ)	B‑лимфомы
	Diffuse large B‑cell lymphoma (DLBCL)	CD20⁺, CD79a⁺, BCL6⁺, MYC/BCL2 двойная‑/тройная‑позитивность (≈ 10 %)
	Follicular lymphoma (FL)	Grades 1‑3A, CD10⁺, BCL2⁺, t(14;18) IGH‑BCL2
	Mantle cell lymphoma (MCL)	Cyclin D1⁺, SOX11⁺, t(11;14) CCND1‑IGH
	Chronic lymphocytic leukemia / Small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL)	CD5⁺, CD23⁺, weak surface Ig
	T‑/NK‑лимфомы
	Peripheral T‑cell lymphoma, NOS	CD3⁺, CD4⁺/CD8⁺, часто TET2/DNMT3A мутации
	Angioimmunoblastic T‑cell lymphoma (AITL)	CD10⁺, BCL6⁺, TFH‑phenotype, RHOA G17V
	Extranodal NK/T‑cell lymphoma, nasal type	CD56⁺, cytoplasmic CD3ε⁺, EBV⁺, angiodestructive

Стадирование

Лимфомы стадируются не по системе TNM, применимой к солидным опухолям, а по системе Ann Arbor в редакции Lugano (2014) — это отражает системный, а не локально-инвазивный характер роста лимфоидной ткани: категории T/N/M здесь неинформативны, значение имеет число и расположение поражённых лимфатических зон и наличие экстралимфатического распространения.

Ann & Arbor (модифицированный Lugano)

Стадия	Описание
I	Одно лимфатическое отделение (I) или один экстралимфатический сайт (IE) без системных симптомов.
II	Два или более лимфатических отделения на одной стороне диафрагмы (II) или один экстралимфатический сайт (IIE).
III	Лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы (III) ± экстралимфатический сайт (IIIE/IIIE).
IV	Диссеминированное поражение одного или более экстралимфатических органов, с поражением лимфоузлов или без него.

Прогностические индексы

Индекс	Параметры	Применение
IPI (International Prognostic Index)	Возраст > 60 лет, ECOG ≥ 2, LDH > нормы, экстралимфатический сайт, стадия III/IV.	DLBCL, PTCL.
FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index)	Возраст > 60 лет, стадия III/IV, гемоглобин < 12 г/дл, число поражённых лимфатических зон > 4, повышенная ЛДГ.	FL.
MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index)	Возраст, ECOG, LDH, лейкоциты.	MCL.
PIT (Prognostic Index for T‑cell lymphoma)	Возраст > 60 лет, LDH, гемоглобин < 12 г/дл, ECOG ≥ 2.	PTCL.

Клиника

• Общие симптомы: увеличение лимфатических узлов, субфебрильная температура, ночная потливость, потеря веса > 10 % (B‑симптомы).
• Экстралимфатические проявления: гепатоспленомегалия, поражение костного мозга (анемия, тромбоцитопения), лёгочная инфильтрация, кожные высыпания (особенно при Т‑лимфомах).
• Локализованные формы: Мальтая лимфома желудка (H. pylori‑зависимая), лимфома кишечника (MALT), лимфома головного мозга (PCNSL).

УвеличитьГистологическая картина: B-крупноклеточная лимфома высокой степени злокачественности — источник: Wikimedia Commons, Public domain

Диагностика

Лабораторные исследования

Тест	Ожидаемое изменение	Клинико‑диагностическое значение
CBC	Лейкопения, анемия, тромбоцитопения (особенно при костном мозге)	Оценка тяжести и мониторинг токсичности
ESR / CRP	↑ (особенно при ЛХ)	Непрямой маркер воспаления
LDH	↑ (в 30‑40 % НХЛ, коррелирует с опухолевой массой)	Включается в IPI
β2‑микроглобулин	↑ (FL, CLL)	Прогностический маркер
Вирусные маркеры	EBV‑DNA, HIV, HCV, HTLV‑1	Определяют этиологию и влияют на терапию
Серологические маркеры	Anti‑H. pylori IgG (мальтая лимфома)	Указывает на возможность эрадикации бактерии

Инструментальные методы

Метод	Чувствительность / Специфичность	Ключевые находки
Контрастный CT грудной/абдоминальной области	85‑90 % (по узлам)	Размер, локализация, наличие экстралимфатических поражений
PET‑CT (18F‑FDG)	95 % (по метаболической активности)	Стандартный метод оценки раннего ответа (Deauville‑score)
Магнитно‑резонансная томография (MRI)	80‑85 % (мягкие ткани, CNS)	Оценка вовлечения головного мозга, спинного мозга
УЗИ‑эндоскопия (EUS)	90 % (для желудочно‑кишечных лимфом)	Точная локализация, возможность биопсии
Люмбальная пункция	—	При подозрении на CNS‑лимфому

Морфологические и молекулярные исследования

Исследование	Что ищем	Примерные показатели
Биопсия лимфатического узла (эксцизионная)	Гистология, архитектурные изменения, Reed‑Stenberg клетки	Gold‑standard
Иммуно-гистохимия	CD20, CD3, CD30, CD15, BCL2, BCL6, Ki‑67, Cyclin D1	Определение субтипа
Флоу‑цитометрия	CD19, CD20, CD5, CD10, κ/λ, CD23, CD38, CD45	Быстрая классификация B‑ и T‑лимфом
FISH / PCR	t(14;18) IGH‑BCL2, MYC‑rearrangement, BCL6‑rearrangement, EBV‑EBER	Точная генетическая характеристика
NGS‑панель	Mutations in EZH2, CREBBP, KMT2D, MYD88, TP53	Прогностическая и предиктивная информация

Стандарты оценки ответа

• Deauville‑score (1‑5) после 2‑х циклов ABVD/CHOP; ≤ 2 — полный метаболический ответ, 3 — незначительный остаток, ≥ 4 — неполный/прогрессирующий ответ → адаптация терапии.

УвеличитьПЭТ/КТ при лимфоме: ФДГ-позитивная медиастинальная лимфаденопатия (КТ, ПЭТ, фьюжн-изображение и MIP-проекция всего тела) — источник: Wikimedia Commons, Public domain

Дифференциальный диагноз

Заболевание	Ключевые отличия от лимфомы
Инфекционный лимфаденит (TB, CMV)	Появление узлов в контексте активной инфекции, отсутствие моноклональности, реактивный иммунный профиль
Метастатический рак (например, рак лёгкого)	Эпителиоидные клетки, отсутствие CD20/CD3, часто повышенный CEA/CA‑125
Хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL)	Персистирующая лимфоцитоз, CD5⁺/CD23⁺, моноклональная популяция в крови
Саркоидоз	Неравномерные гранулемы, отсутствие опухолевых клеток, ACE↑
Капсульная фиброзная болезнь	Фиброзные изменения без опухолевых клеток, часто после радиации
Хроническая инфекция Chlamydophila psittaci (MALT-лимфома орбиты)	Не связана с H. pylori (это отдельный от гастрального MALT механизм); часто регрессирует после антибиотикотерапии (доксициклин)

Лечение

Общие принципы

• Терапия по стадиям: ранние стадии — меньше циклов, иногда лучевая терапия; продвинутые — интенсивные схемы с добавлением моноклональных антител и/или таргетных препаратов.
• Поддержка: G‑CSF (пептидный фактор роста гранулоцитов) при высоком риске нейтропении, антиэмболическая профилактика (аспирин/LMWH) при тромбоэмболических осложнениях.

Химиотерапевтические схемы

Схема	Препараты (МНН)	Доза (мг/м²)	День введения	Цикл (дней)	Кол‑во циклов
ABVD (ЛХ)	Доксорубицин (doxorubicin), Блеомицин (bleomycin), Винбластин (vinblastine), Дакарбазин (dacarbazine)	Доксорубицин 25 мг/м², Блеомицин 10 мг/м², Винбластин 6 мг/м², Дакарбазин 375 мг/м²	1 и 15	28	6 (±2)
Escalated BEACOPP (ЛХ, продв.)	Блеомицин (bleomycin), Этопозид (etoposide), Доксорубицин (doxorubicin), Циклофосфамид (cyclophosphamide), Винкристин (vincristine), Прокарбазин (procarbazine), Преднизолон (prednisone)	Блеомицин 10 мг/м² (день 8), Этопозид 200 мг/м² (дни 1‑3), Доксорубицин 35 мг/м² (день 1), Циклофосфамид 1250 мг/м² (день 1), Винкристин 1,4 мг/м² макс 2 мг (день 8), Прокарбазин 100 мг/м² (дни 1‑7), Преднизолон 40 мг/м² (дни 1‑14)	1‑14 (по протоколу)	21	6‑8
R‑CHOP (DLBCL, FL)	Ритуксимаб (rituximab), Циклофосфамид (cyclophosphamide), Доксорубицин (doxorubicin), Винкристин (vincristine), Преднизолон (prednisone)	Ритуксимаб 375 мг/м², Циклофосфамид 750 мг/м², Доксорубицин 50 мг/м², Винкристин 1,4 мг/м², Преднизолон 100 мг PO	1	21	6‑8
Bendamustine + Rituximab (индулиентные НХЛ)	Бендамустин (bendamustine), Ритуксимаб (rituximab)	Бендамустин 90 мг/м², Ритуксимаб 375 мг/м²	1‑2 (бендамустин), 1 (ритуксимаб)	28	6
Ibrutinib (MCL, CLL)	Ибрутиниб (ibrutinib)	560 мг PO	Ежедневно	—	До прогрессии/токсичности
Брентуксимаб ведотин (CD30⁺ НХЛ, ЛХ)	Брентуксимаб (brentuximab vedotin)	1,8 мг/кг IV	1	21	16 (по протоколу)
CAR‑T (axi‑cel)	Axicabtagene ciloleucel	2 × 10⁶ клеток/kg IV	Однократный ввод	—	После лейкопении и ремиссии
Pembrolizumab (PD‑1‑ингиботор)	Пембролизумаб (pembrolizumab)	200 мг IV	1	21	2‑4 цикла (по ответу)

Лучевая терапия

• Интегральная лучевая терапия (RT): 20‑30 Гр для ограниченных ЛХ (I‑II стадий) после 2‑х циклов ABVD.
• Лучевая терапия на поражённое поле (involved-field/involved-site radiotherapy): применяется при ранних НХЛ (особенно FL) в сочетании с системной терапией.

Таргетная и иммунотерапия

Препарат	Показание	Биомаркер	Доза	Путь
Rituximab	CD20⁺ B‑лимфомы	CD20 экспрессия	375 мг/м²	IV
Ibrutinib	MCL, CLL/SLL	BTK‑зависимость	560 мг PO	PO
Venetoclax	CLL с 17p делетией	BCL‑2 экспрессия	400 мг PO	PO
Pembrolizumab	Рецидивирующая/рефрактерная HL, PD‑L1⁺ NК/T‑лимфома	PD‑L1 ≥ 1 %	200 мг IV	IV

Осложнения

Большинство осложнений связано не с самой лимфомой, а с интенсивностью лечения: многокомпонентные схемы химиотерапии и лучевая терапия дают кумулятивную органную токсичность, а быстрый ответ агрессивных лимфом на первый цикл химиотерапии создаёт риск синдрома лизиса опухоли, требующего профилактики ещё до начала лечения у пациентов с большой опухолевой массой.

Осложнение	Причина	Клиническое проявление	Профилактика/Лечение
Миелосупрессия	Химиотерапия (особенно циклофосфамид, карбоплатин)	Анемия, нейтропения, тромбоцитопения	G‑CSF, трансфузии, дозовые корректировки
Нейропатия	Винкристин, бортезомиб	Периферическая сенсорная нейропатия	Дозовое ограничение, замена препарата
Лёгочная токсичность	Блеомицин, брентуксимаб	Кашель, одышка, интерстициальный фиброз	Мониторинг PFT, ограничение дозы блеомицин
Кардиотоксичность	Доксорубицин, эпирубицин	Снижение ФВ, сердечная недостаточность	ЭхоКГ перед и после, лимит cumulative dose < 450 мг/м²
Вторичные злокачественные опухоли	Алкилирующие препараты, радиация	AML/MDS, рак лёгкого	Длительное наблюдение, минимизация доз
Синдром лизиса опухоли (СЛО/TLS)	Быстрый распад опухолевых клеток (DLBCL)	Гиперкалиемия, гиперурикемия, гипофосфатемия	Гидратация, гипурицемический препарат (аллопуринол)
Инфекции	Имуносупрессия, EBV‑реактивация	Фебрильный нейтропения, PCP	Профилактика (TMP‑SMX), мониторинг EBV‑DNA

Прогноз

Прогноз при лимфомах определяется не только гистологическим подтипом, но и специфичным для каждого подтипа прогностическим индексом (IPI для агрессивных B-лимфом, FLIPI для фолликулярной лимфомы, MIPI для лимфомы из клеток мантийной зоны), поскольку одна и та же стадия по Ann Arbor может соответствовать очень разным исходам в зависимости от биологии опухоли.

5‑летняя выживаемость (OS) по стадиям и индексу

Состояние	Стадия/Индекс	5‑год OS
ЛХ (классическая)	I‑II	85‑95 %
	III‑IV	60‑70 %
DLBCL	I‑II (IPI 0‑1)	80‑90 %
	III‑IV (IPI ≥ 3)	30‑45 %
FL	FLIPI 0‑1	85‑90 %
	FLIPI ≥ 2	55‑65 %
MCL	MIPI low	70‑80 %
	MIPI high	30‑40 %
PTCL	PIT low	60‑70 %
	PIT high	20‑30 %

Прогностические шкалы

• IPI — включает 5 факторов; каждый +1 балл → 0‑5 баллов, коррелирует с OS и PFS.
• FLIPI — 5‑балльная шкала; 0‑1 балл — низкий риск, 2‑3 балл — средний, 4‑5 балл — высокий.
• MIPI — комбинированный индекс из возраста, ECOG-статуса, уровня ЛДГ (нормализованного к верхней границе нормы) и числа лейкоцитов; вклад каждого фактора логарифмический, а не линейный, поэтому индекс рассчитывается по калькулятору, а не оценивается на глаз.