Лучевая терапия в онкологии

Определение

Лучевая терапия — метод лечения злокачественных (и части доброкачественных) новообразований с помощью ионизирующего излучения, вызывающего повреждение ДНК опухолевых клеток и их гибель, преимущественно за счёт двухцепочечных разрывов ДНК. Наряду с хирургией и химиотерапией — один из трёх основных методов лечения; в отличие от преимущественно системной химиотерапии, лучевая терапия (как и хирургия) обеспечивает именно локальный/локорегионарный контроль опухолевого роста; применяется у значительной части онкологических пациентов на каком-либо этапе лечения, как самостоятельно, так и в комбинации с другими модальностями.

Виды лучевой терапии

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ, external beam radiotherapy, EBRT)

Источник излучения находится вне тела пациента — обычно линейный ускоритель, генерирующий фотоны или электроны высокой энергии; пучок направляется на опухоль через здоровые ткани по заранее рассчитанному плану.

Брахитерапия

Источник излучения помещается непосредственно в опухоль или полость рядом с ней (внутриполостная/внутритканевая), что позволяет подвести высокую дозу к мишени при быстром падении дозы в окружающих тканях. Основные режимы: LDR (low dose rate — длительная низкоинтенсивная экспозиция) и HDR (high dose rate — короткие фракции с временным введением источника высокой мощности).

Радионуклидная терапия

Системное введение радиофармпрепарата, избирательно накапливающегося в опухолевой ткани — например, йод-131 при дифференцированном раке щитовидной железы, радий-223 при костных метастазах кастрационно-резистентного рака предстательной железы, лютеций-177-PSMA при метастатическом раке простаты.

Лютеций-177-PSMA-617 (исследование VISION, 831 пациент с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, PSMA-позитивным по данным ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-PSMA-11, после ≥1 линии ингибитора андрогенового рецептора нового поколения и 1–2 линий таксанов) — добавление к стандартной терапии значимо увеличило беспрогрессивную выживаемость по данным визуализации (8,7 против 3,4 месяца) и общую выживаемость (15,3 против 11,3 месяца). Дозолимитирующие органы — почки и костный мозг (лимфопения, анемия, тромбоцитопения). Препарат не показан, если преобладают PSMA-негативные очаги (по данным ПЭТ) — биомаркёр-направленное назначение, аналогичное принципу таргетной терапии, а не рутинное радионуклидное лечение по одному лишь диагнозу.

Радиобиологические принципы

• Механизм повреждения: ионизирующее излучение вызывает прямое повреждение ДНК и опосредованное — через радиолиз воды и образование свободных радикалов (преимущественно гидроксил-радикала), приводящее к одно- и двухцепочечным разрывам ДНК. Летальным для клетки в первую очередь является нерепарированный двухцепочечный разрыв.
• Линейно-квадратичная модель (ЛКМ): описывает зависимость гибели клеток от дозы за фракцию как сумму двух компонентов — линейного (α, необратимые повреждения от одного трека излучения) и квадратичного (β, повреждения от взаимодействия двух сублетальных треков). Отношение α/β характеризует чувствительность ткани к величине фракции: у большинства опухолей α/β высокое (≈10 Гр) — они относительно устойчивы к укрупнению фракции; у медленно пролиферирующих тканей с поздней реакцией (спинной мозг, лёгкое, нормальные ткани) α/β низкое (≈2–3 Гр) — они чувствительнее к увеличению дозы за фракцию, что и ограничивает безопасность гипофракционирования.
• Фракционирование: разделение суммарной дозы на несколько сеансов использует различия в репарации сублетальных повреждений между опухолью и нормальной тканью — классические «5R радиобиологии»: repair (репарация сублетальных повреждений), repopulation (репопуляция выживших клеток между фракциями), redistribution (перераспределение клеток по фазам клеточного цикла в более радиочувствительные фазы), reoxygenation (реоксигенация ранее гипоксических, радиорезистентных зон опухоли по мере её уменьшения) и radiosensitivity (исходная радиочувствительность конкретной клеточной популяции). Стандартное фракционирование — 1,8–2 Гр/сутки; гипофракционирование использует более крупные фракции за счёт благоприятного соотношения α/β в конкретной локализации, что должно быть подтверждено рандомизированными исследованиями для каждой нозологии в отдельности, а не экстраполировано произвольно.

Цели и режимы лечения

• Радикальная (curative) — направлена на полную эрадикацию опухоли; суммарная доза ограничена толерантностью окружающих нормальных тканей.
• Адъювантная — после хирургического удаления опухоли, снижает риск локального рецидива (например, после органосохраняющей операции при Breast Cancer).
• Неоадъювантная — перед операцией, уменьшает объём опухоли и/или повышает резектабельность (например, при раке прямой кишки).
• Паллиативная — облегчение симптомов (боль от костных метастазов, компрессия спинного мозга, кровотечение, обструкция) без цели полной эрадикации опухоли; короткие курсы (1–10 фракций).
• Химиолучевая терапия (chemoradiation) — одновременное применение с химиотерапией: химиопрепараты (например цисплатин или 5-фторурацил, см. Basic Principles of Chemotherapy) действуют как радиосенсибилизаторы, усиливая локальный контроль за счёт синергии, а также оказывают собственное системное противоопухолевое действие — ценой увеличения острой токсичности. Стандарт лечения при раке шейки матки, опухолях головы и шеи, местнораспространённом Non-Small Cell Lung Cancer III стадии и ряде других локализаций.

Современные технологии

Выбор технологии определяется балансом между конформностью дозы (насколько точно доза соответствует форме мишени, избегая окружающих органов риска) и доступностью/стоимостью оборудования.

Технология	Принцип	Клиническое значение
3D-конформная ЛТ (3D-CRT)	Планирование по 3D КТ-объёму опухоли, множественные статичные поля	Базовая конформность дозы к мишени, основа для более сложных методик
IMRT (лучевая терапия с модуляцией интенсивности)	Модуляция интенсивности пучка внутри каждого поля	Более точное соответствие дозы сложной форме мишени, значимое снижение дозы на органы риска — например, снижение частоты ксеростомии при опухолях головы и шеи (испытание PARSPORT)
IGRT (лучевая терапия под визуализационным контролем)	Ежедневная визуализация (конусно-лучевая КТ, рентген) перед сеансом для коррекции укладки	Компенсация смещения опухоли/органов между фракциями, позволяет уменьшить поля облучения
SBRT/SABR (стереотаксическая лучевая терапия тела)	Высокие дозы за малое число фракций (1–5) при высокой конформности и точности укладки	Радикальное лечение неоперабельных пациентов с ранним НМРЛ, олигометастазами и рядом других показаний (исследование RTOG 0236)
Брахитерапия HDR	Временное введение источника высокой мощности дозы	Высокая доза к мишени (шейка матки, простата) при минимальной дозе на соседние органы
Протонная терапия	Использование протонов вместо фотонов — пик Брэгга обеспечивает резкое падение дозы сразу за мишенью	Снижение дозы на здоровые ткани позади мишени — актуально в педиатрической онкологии, опухолях основания черепа

Стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) в исследовании RTOG 0236 обеспечила высокий локальный контроль у неоперабельных пациентов с ранним НМРЛ — группы, для которой ранее не было эффективной альтернативы стандартному фракционированию или наблюдению (Timmerman et al., 2010). Аналогично, испытания START A и START B показали, что гипофракционированные режимы адъювантной лучевой терапии не уступают по эффективности и переносимости классическому пролонгированному фракционированию при раннем раке молочной железы, что сделало гипофракционирование новым стандартом лечения в этой локализации (START Trialists' Group, 2008).

Сочетание лучевой терапии с иммунотерапией

Последовательное применение лучевой терапии и последующей иммунотерапии стало стандартом лечения при местнораспространённом немелкоклеточном раке лёгкого стадии III: в исследовании PACIFIC (713 пациентов с неоперабельным НМРЛ III стадии без прогрессирования после ≥2 циклов радикальной химиолучевой терапии) консолидирующий дурвалумаб (ингибитор PD-L1), назначенный после завершения химиолучевой терапии, значимо увеличил 5-летнюю общую выживаемость (42,9% против 33,4% в группе плацебо). Важная методологическая оговорка: эффект PACIFIC правильнее трактовать как последовательную стратегию «лучевая терапия → иммунотерапия» в условиях минимальной остаточной болезни, а не как клиническое подтверждение так называемого абскопального эффекта — гипотетического системного противоопухолевого иммунного ответа, индуцированного локальным облучением, который приводил бы к регрессии необлучённых, отдалённых очагов. Абскопальный эффект имеет правдоподобное механистическое обоснование (высвобождение опухолевых антигенов при лучевом повреждении, локальная провоспалительная стимуляция), но остаётся клинически редким и не подтверждённым в рандомизированных исследованиях феноменом — его не следует путать с доказанной пользой последовательного назначения иммунотерапии после локального лечения.

Токсичность и её ведение

Острые эффекты (во время/сразу после курса, обычно обратимы)

• Кожа: лучевой дерматит (эритема → сухая, затем влажная десквамация при высоких дозах) — уход за кожей, увлажняющие средства, раневые повязки при влажной десквамации.
• Слизистые: мукозит (полость рта, глотка — при опухолях головы и шеи; кишечник — при абдоминальном/тазовом облучении) — местные анестетики, гигиена полости рта.
• Гематологическая токсичность: при облучении больших объёмов костного мозга (таз, позвоночник) — миелосупрессия, аналогичная описанной в Basic Principles of Chemotherapy.
• Утомляемость: неспецифический, но частый эффект, нарастающий по ходу курса.
• Локализация-специфичные эффекты: ксеростомия и дисфагия (голова/шея), эзофагит (грудная клетка), цистит и диарея (таз), тошнота (верхний этаж брюшной полости).

Поздние эффекты (месяцы–годы после лечения, часто необратимы)

• Фиброз облучённых тканей.
• Лучевой пневмонит и лёгочный фиброз при облучении грудной клетки.
• Лучевая кардиотоксичность при облучении левой молочной железы или средостения — ускоренный атеросклероз коронарных артерий.
• Вторичные злокачественные новообразования в поле облучения — редко, отсроченно на десятилетия.
• Лучевой некроз ЦНС при облучении головного мозга.
• Хроническая ксеростомия после облучения слюнных желёз — частота значимо снижена современными IMRT-техниками (PARSPORT).

Толерантные дозы органов риска (спинной мозг, лёгкие, сердце, почки, кишечник) формализованы в рекомендациях QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic) и систематически учитываются при дозиметрическом планировании, чтобы не превышать приемлемый риск поздних осложнений.