Рак молочной железы

Определение

Рак молочной железы — злокачественная опухоль, возникающая из эпителия молочной железы, преимущественно из терминальных протоково-дольковых единиц.

Термин объединяет биологически разнородные заболевания: опухоли одинаковой морфологии и одинаковой стадии могут иметь принципиально разный прогноз и требовать разного лечения в зависимости от рецепторного статуса. Именно поэтому современная классификация и вся лечебная тактика строятся не на гистологическом типе, а на молекулярном подтипе.

Эпидемиология

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по заболеваемости среди всех злокачественных опухолей у женщин и второе место — среди причин онкологической смертности у женщин, уступая только раку лёгкого. С начала 1990-х годов смертность в развитых странах устойчиво снижается — не за счёт падения заболеваемости (она, напротив, растёт вместе со старением населения и распространением факторов риска), а за счёт скрининговой маммографии, выявляющей опухоль на более ранней, курабельной стадии, и системной терапии, ставшей значительно эффективнее.

Глобальная заболеваемость составляет 92,5 на 100 000 женщин при смертности 13,8 на 100 000 (WHO, GLOBOCAN 2023); средний возраст на момент постановки диагноза — 62 года (SEER 2022). Возрастное распределение объясняет, почему скрининг сфокусирован на женщинах старше 50: на возраст 50–69 лет приходится около 45 % всех случаев, на 35–49 лет — 30 %, на группу 70 лет и старше — 20 %, тогда как на женщин моложе 35 лет — лишь около 5 % (NCCN 2024). За период с 1990 по 2020 год общая смертность снизилась примерно на 22 % (Cancer Research UK 2024).

Этиология и факторы риска

Возраст, масса тела и репродуктивный анамнез

Риск рака молочной железы растёт с возрастом не линейно, а скачкообразно, отражая одновременно накопление соматических мутаций и кумулятивную длительность эстрогеновой экспозиции: по данным крупных популяционных когорт (SEER, 2020–2023), относительный риск (ОР) у женщин 40–49 лет составляет 1,3–1,5 по сравнению с базовой группой моложе 40 лет, к 50–59 годам достигает пика эпидемиологической нагрузки в 1,8–2,2, а после 70 лет — 2,3–2,8, хотя опухоли в этом возрасте в среднем менее агрессивны.

Избыточная масса тела действует преимущественно через периферическую ароматизацию андрогенов в эстрогены в жировой ткани, поэтому риск растёт пропорционально ИМТ: при предожирении (25–29,9 кг/м²) ОР составляет 1,2 (95% ДИ 1,1–1,3), при ожирении I степени (30–34,9 кг/м²) — 1,5 (1,4–1,6), при ожирении II степени (35–39,9 кг/м²) — 1,8 (1,6–2,0), при ожирении III степени (≥40 кг/м²) — 2,2 (1,9–2,5); каждые дополнительные 5 единиц ИМТ добавляют около 10% относительного риска (ОР 1,1; 1,1–1,2).

Раннее менархе удлиняет период воздействия эндогенных эстрогенов на эпителий молочной железы: при менархе в 12 лет и раньше ОР составляет 1,3 (1,1–1,5) относительно референтной группы 13–15 лет, тогда как позднее менархе (после 15 лет) защитно снижает риск до 0,8 (0,7–0,9).

Наследственные синдромы несут кратно более высокий риск, чем перечисленные средовые факторы, и определяют показания к генетическому консультированию и интенсифицированному скринингу. Мутации BRCA1 дают пожизненный риск свыше 60% (ОР ≈ 6,0) и, в отличие от большинства других синдромов, значимы не только у женщин, но и у мужчин-носителей; BRCA2 — свыше 55% (ОР ≈ 5,5). Синдром Ли-Фраумени (мутация TP53) поднимает пожизненный риск до 30–50% (ОР 3–5) и сопровождается множественной опухолевой предрасположенностью, не ограниченной молочной железой. Мутация CDH1, классически ассоциированная с наследственным диффузным раком желудка, также несёт риск лобулярного рака молочной железы 30–45% (ОР 3–4). Умеренный по сравнению с BRCA1/2 риск (20–30%, ОР 2–3) дают мутации PALB2, CHEK2, ATM и ряда других генов репарации ДНК — при отягощённом семейном анамнезе показано их включение в генетическую панель.

Гормональные факторы

Комбинированные оральные контрацептивы повышают риск гормон-положительных опухолей дозозависимо от длительности приёма: при приёме ≥5 лет комбинации этинилэстрадиол+левоноргестрел ОР составляет 1,2–1,3, для комбинации с дезогестрелом — 1,1–1,2, а для комбинации с норэтиндроном риск минимален (ОР 1,0–1,1). После прекращения приёма риск возвращается к базовому уровню в течение 5–10 лет — этот факт важен при консультировании, поскольку означает, что повышение риска не кумулятивно на протяжении всей жизни.

Инсулинорезистентность способствует канцерогенезу через хроническую гиперинсулинемию, стимулирующую пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы напрямую и опосредованно (через снижение уровня ГСПГ и рост биодоступного эстрогена). Риск нарастает по мере ухудшения метаболических показателей: при HOMA-IR ≥2,5 (норма <2,5) ОР составляет 1,34 (95% ДИ 1,12–1,61); схожая градация риска (1,15–1,40) наблюдается при превышении пороговых значений тощаковой глюкозы (≥100 мг/дл), тощакового инсулина (≥25 мкЕд/мл) и HbA1c (5,7–6,4%, т.е. преддиабет).

Остальные факторы риска

Диетические факторы и дефицит кальция/витамина D3 по данным мета-анализов 2021–2023 гг. не показывают статистически значимой связи с риском рака молочной железы, а приём НПВС может давать небольшое протективное снижение риска, хотя доказательная база пока недостаточна. Полиморфизмы в генах, не входящих в классические наследственные синдромы (FGFR2, TOX3, MAP3K1 и др.), ассоциированы с умеренным повышением риска (ОР ≈ 1,1–1,2) — по отдельности клинически малозначимым, но суммарно вносящим вклад в полигенный риск. Из факторов образа жизни алкоголь в дозе ≥30 г/сутки повышает риск (ОР ≈ 1,2–1,5), тогда как регулярная аэробная физическая активность снижает его (ОР ≈ 0,8).

Патоморфология

УвеличитьМакропрепарат: рак молочной железы на разрезе — плотный жёлто-белый узел со звёздчатым (скиррозным) центральным рубцом, характерным для инвазивной карциномы — источник: Wikimedia Commons, Public domain

Иммуногистохимический профиль и степень дифференцировки

Иммуногистохимия при раке молочной железы — не уточняющее, а определяющее исследование: именно она задаёт молекулярный подтип, а вместе с ним и всю тактику системного лечения. Четыре обязательных параметра оцениваются на биопсийном или операционном материале.

Параметр	Метод	Порог позитивности	Клиническое значение
ER (рецептор эстрогена)	ИГХ	≥ 1 % позитивных ядер	Предсказывает ответ на эндокринную терапию (тамоксифен, ингибиторы ароматазы)
PR (рецептор прогестерона)	ИГХ	≥ 1 % позитивных ядер	Усиливает предиктивную ценность ER; высокий PR — лучший прогноз
HER2	ИГХ 0–3+, при 2+ — подтверждение FISH/ISH	ИГХ 3+ либо FISH-соотношение ≥ 2,0	Определяет показания к анти-HER2 терапии (трастузумаб, пертузумаб)
Ki-67 (индекс пролиферации)	ИГХ	< 14 % низкий, 14–30 % промежуточный, > 30 % высокий	Прогностический маркёр; высокий Ki-67 — более агрессивное течение

Отдельно оценивается степень злокачественности по Ноттингемской системе (grade), суммирующая формирование трубочек, ядерный полиморфизм и митотическую активность: G1 — высокодифференцированная опухоль с минимальной атипией и наилучшим прогнозом, G2 — умеренно дифференцированная с промежуточным прогнозом, G3 — низкодифференцированная с выраженной атипией, худшим прогнозом и повышенным риском как рецидива, так и метастазирования.

Практический смысл этого набора в том, что стадия и биология опухоли влияют на исход независимо друг от друга: пациентка с ER-позитивной опухолью G1 на II стадии может иметь лучший прогноз, чем пациентка с трижды негативной опухолью G3 на той же стадии. Количественные оценки выживаемости приведены в разделе «Прогноз».

Патогенез

Каждый молекулярный подтип рака молочной железы имеет собственный набор драйверных нарушений — именно это, а не морфология, объясняет, почему подтипы по-разному отвечают на терапию.

Люминальный рак

Ключевую роль играют транскрипционные факторы GATA3 и FOXA1, определяющие люминальную дифференцировку; их высокая экспрессия (в отдельных случаях вместе с c-myc) поддерживает неконтролируемую пролиферацию и уход от апоптоза. Принципиально, что эстрогены и прогестерон не инициируют злокачественную трансформацию, а выступают её катализаторами — именно поэтому эндокринная терапия работает как подавление стимула, а не как уничтожение опухоли.

Мутация PIK3CA, встречающаяся примерно в 40 % люминальных опухолей, усиливает пролиферацию, снижает чувствительность к апоптозу и объясняет ограниченную эффективность цитостатической химиотерапии в этой группе; она же служит мишенью для алпелисиба. Мутация CDH1 (Е-кадгерин) разрушает межклеточную адгезию — отсюда и характерный дискогезивный «линейный» рост долькового рака, и его повышенный инвазивный потенциал. Мутация TP53 усугубляет геномную нестабильность, ускоряя накопление новых мутаций и формирование внутриопухолевой гетерогенности, особенно под давлением проводимой терапии. Мутации генов гомологичной рекомбинации (BRCA1, BRCA2, CHEK1/2, PALB2, RAD51) нарушают репарацию двунитевых разрывов ДНК — этот дефект и делает опухоль уязвимой к ингибиторам PARP.

HER2-положительный рак

Амплификация гена ERBB2 ведёт к гиперпродукции рецептора HER2, который в отсутствие лиганда образует димеры и постоянно активирует каскады RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR, поддерживая пролиферацию, блокируя апоптоз и подавляя противоопухолевый иммунный ответ.

Клинически важно, что агрессивный фенотип этого подтипа поддерживается не одним HER2: гены GRB7, BLVRA, FGFR4, BAG1 и CDC20 в составе амплифицированного локуса продолжают экспрессироваться независимо от присутствия рецептора на мембране. Поэтому утрата HER2 с поверхности клеток на фоне лечения не означает, что опухоль утратила агрессивные биологические свойства, — этим отчасти объясняется развитие резистентности к анти-HER2 терапии.

Трижды негативный рак

ТНРМЖ отличается от остальных подтипов не наличием особого драйвера, а его отсутствием: одновременно активированы множественные протоонкогенные каскады без единой доминирующей мишени, что и объясняет, почему таргетная терапия здесь долго оставалась безуспешной, а основой лечения остаётся химиотерапия.

Уже на ранних этапах накапливаются грубые генетические нарушения — мутации TP53 и хромосомные перестройки, — создающие геномную нестабильность, высокую внутриопухолевую гетерогенность и агрессивное течение. Часть опухолей демонстрирует экспрессию андрогеновых рецепторов, гиперэкспрессию EGFR и FGFR, мутации пути PI3K-AKT, однако эти изменения чаще являются «пассажирскими» и сопровождают канцерогенез, а не управляют им, — что и объясняет скромные результаты попыток воздействовать на них таргетно.

Классификация

Современная классификация злокачественных новообразований молочной железы представляет собой комплексную систему, объединяющую анатомические, клинико-морфологические и молекулярно-генетические параметры. Согласно международным стандартам и клиническим рекомендациям, выделяют несколько ключевых подходов к систематизации данных опухолей.

Анатомическая классификация по локализации

В соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), рак молочной железы кодируется под рубрикой С50. Уточнение локализации критически важно для планирования хирургического вмешательства и оценки путей лимфогенного метастазирования.

Код МКБ-10	Локализация	Ключевые клинические особенности
C50.0	Сосок и ареола	Включает болезнь Пэджета, если поражение ограничено сосочно-ареолярным комплексом
C50.1	Центральная часть молочной железы	Опухоли, расположенные непосредственно за ареолой; часто сопровождаются фиксированием кожи
C50.2	Верхневнутренний квадрант	Наиболее часто встречается у молодых женщин; лимфатический дренаж к внутренним подмышечным узлам
C50.3	Нижневнутренний квадрант	Реже, но часто ассоциировано с опухолями, проявляющимися в нижних отделах груди
C50.4	Верхненаружный квадрант	Статистически наиболее частая локализация первичного очага; дренаж к наружным подмышечным узлам
C50.5	Нижненаружный квадрант	Часто сопровождается локальными лимфатическими метастазами в подмышечных узлах
C50.6	Подмышечный хвост молочной железы	Патология отростка паренхимы, уходящего в подмышечную впадину; повышенный риск локального рецидива

Клинико-макроскопическая классификация

По характеру роста и выраженности клинических симптомов выделяют следующие формы:

Узловая форма — самый распространённый вариант. Характеризуется наличием плотного, безболезненного образования с нечеткими контурами. На ранних стадиях могут определяться специфические симптомы, связанные с вовлечением связок Купера (поддерживающих структур):

• Симптом «площадки» — фиксация кожи над опухолью, выявляемая при попытке собрать кожу в складку.
• Симптом «умбиликации» — втяжение кожи в проекции опухолевого узла.

Диффузные формы — характеризуются отсутствием чётко определяемого узла и агрессивным инфильтративным ростом. Для них типична триада признаков: выраженный отёк, кожная гиперемия (покраснение) и локальная гипертермия (повышение температуры тканей).

Диффузная форма	Ключевые клинические признаки	Патофизиологическое объяснение
Отечно-инфильтративная	Диффузное утолщение кожи, «лимонная корка»	Блокада лимфатических путей опухолевыми эмболами → отёк
Маститоподобный рак	Резкое увеличение железы, розовые пятна, болезненный инфильтрат без гноя	Имитирует острый мастит; опухолевый лимфангит
Рожистоподобный рак	Яркая гиперемия с неровными краями «языков пламени»	Инфильтративный рост с активным сосудистым ответом
Панцирный рак	Инфильтрация всей железы и кожи, плотный бугристый «панцирь»	Крайне агрессивный инфильтративный процесс, часто с кожными метастазами

Болезнь Пэджета (рак соска) — специфическая морфологическая форма, начинающаяся с изменений кожи соска и ареолы (трещины, мокнутие, корочки), что часто ошибочно принимается за экзему. В 50 % случаев сочетается с узловым образованием в глубине железы.

Гистологическая классификация

Гистологическая оценка отвечает на два независимых вопроса: преодолела ли опухоль базальную мембрану и какой у неё морфологический тип.

По инвазивности выделяют неинвазивные формы — протоковую карциному in situ (DCIS), где клетки ограничены просветом протоков и которая чаще всего выявляется именно при маммографии по микрокальцинатам, и дольковую карциному in situ, поражающую терминальные отделы долек, — и инвазивные формы, проросшие базальную мембрану в строму.

По морфологическому типу основную массу составляют две формы. Инвазивная карцинома неспецифического типа (NST, no special type; в прежних классификациях — инвазивный протоковый рак, IDC) занимает 70–80 % случаев: трубчатые структуры, часто с микрокальцинатами, преимущественно ER-позитивная и HER2-негативная. Инвазивная дольковая карцинома (ILC) даёт 10–15 %: мелкие клетки с характерным «линейным» ростом цепочками, без десмоплазии, часто мультифокальная и двусторонняя, почти всегда ER-позитивная и HER2-негативная — именно её диффузный рост без формирования плотного узла объясняет трудности и пальпаторной, и маммографической диагностики.

Остальные типы редки, но требуют распознавания, поскольку меняют прогноз или тактику:

Гистологический тип	Частота	Ключевые морфологические признаки	Клиническое значение
Медуллярная карцинома	< 5 %	Обильная лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация	Чаще ER-негативная и HER2-негативная, но прогноз лучше, чем у прочих ER-негативных
Тубулолобулярная (смешанная)	< 2 %	Сочетание трубчатых и линейных структур	Промежуточный прогноз
Папиллярная и слизистая (муцинозная)	< 1 %	Папиллярные структуры, обильный муцинозный компонент	Как правило благоприятный прогноз
Аденоидно-кистозная	Редко	Аденоидные и кистовидные компоненты	Обычно тройной-негативная, но течение индолентное
Секреторная (ювенильная)	Редко	Секреторные вакуоли, молодой возраст	Индолентное течение
Апокриновая	Редко	Выраженная апокриновая дифференцировка	Часто HER2-позитивная, AR-позитивная
Метапластическая	Редко	Эпителиальные и мезенхимальные черты в одной опухоли	Тройной-негативная, химиорезистентная, агрессивная
Нейроэндокринная	Редко	Хромогранин A, синаптофизин	Требует отдельного подхода к терапии
Саркома молочной железы	Редко	Неэпителиальная, высокий Ki-67	Не лечится по протоколам карцином
Рак молочной железы у мужчин	< 1 % всех случаев	Морфология аналогична женскому NST	Как правило ER-позитивный; диагностируется позже, отсюда худший исход

Молекулярно-биологическая классификация

Это ключевой для практики подход: именно молекулярный подтип, а не гистологический тип, определяет выбор системной терапии. Подтип задаётся комбинацией четырёх ИГХ-параметров (пороги — в разделе «Патоморфология»).

Подтип	ER	PR	HER2	Ki-67	Прогноз и терапевтическая логика
Люминальный A	+	+	–	≤ 14 %	Наилучший прогноз, высокая гормоночувствительность — достаточно эндокринной терапии, химиотерапия добавляется редко
Люминальный B, HER2-негативный	+	±	–	> 14 %	Более агрессивен за счёт высокой пролиферации — к эндокринной терапии обычно добавляется химиотерапия
Люминальный B, HER2-позитивный	+	±	+	любой	Прогноз хуже люминального A, но опухоль отвечает и на эндокринную, и на анти-HER2 терапию — требуется комбинация с химиотерапией
HER2-позитивный (не люминальный)	–	–	+	любой	Высокая агрессивность при высокой чувствительности к анти-HER2 препаратам
Базальноподобный (тройной негативный)	–	–	–	любой	Наихудший прогноз, раннее метастазирование; мишеней для эндокринной и анти-HER2 терапии нет, основа лечения — химиотерапия

Конкретные препараты, дозы и линии терапии для каждого подтипа приведены в разделе «Лечение».

Нюансы биологической классификации

• Панель PAM50 – генетический тест, определяющий один из пяти молекулярных подтипов (Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, Basal-like, Normal-like). Результаты часто коррелируют с IHC-профилем, но в 10–15 % случаев наблюдается расхождение.
• Конверсия рецепторного статуса – изменение ER/PR/HER2 статуса между первичной опухолью и метастазами (10–15 % случаев). При прогрессии рекомендуется повторное биопсия-исследование.
• Тройной-негативный рак (ТНРМЖ) – подразделяется на четыре молекулярно-генетических подтипа, каждый из которых имеет потенциальные терапевтические мишени:

Подтип ТНРМЖ	Характеристика	Терапевтические мишени
Базально-подобный 1/2	Высокий Ki-67, p53-мутант	Ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб) в комбинации с химиотерапией
Иммуногенный	Значительная инфильтрация Т-лимфоцитов (PD-L1 + ≥ 1 %)	Имунотерапия (пембролизумаб, атезолизумаб)
Люминальный андроген-положительный	AR + ≥ 10 % ядерных реакций	Антиандрогены (бикалутамид, энзалутамид)
Мезенхимальный	EMT-маркеры (vimentin, N-cadherin)	Ингибиторы PI3K/AKT/mTOR (алпелисиб)

Особенности метастазирования в зависимости от подтипов РМЖ

Паттерны метастазирования заметно различаются между молекулярно-биологическими подтипами РМЖ, что напрямую влияет на выбор диагностической тактики при подозрении на прогрессирование. Люминальные подтипы (ER+/PR+, HER2-) метастазируют медленнее прочих, с длительным безрецидивным интервалом, и чаще всего — в кости (наиболее частый сайт метастазирования при этом подтипе), причём костные метастазы могут быть как остеолитическими, так и остеобластическими; из висцеральных органов чаще поражаются лёгкие и печень.

HER2-положительный рак течёт агрессивнее и отличается высокой вероятностью метастазирования в головной мозг — это обусловлено биологическими особенностями опухоли и ограниченным проникновением многих системных препаратов через гематоэнцефалический барьер; клинически метастазы в ЦНС проявляются головной болью, тошнотой, рвотой, судорогами и очаговой неврологической симптоматикой (парезы, нарушения речи, зрения, координации), а диагностируются МРТ головного мозга с контрастированием.

Трижды негативный рак молочной железы (ER-/PR-/HER2-) также течёт агрессивно, с высоким риском висцеральных метастазов (лёгкие, печень) и метастазов в ЦНС, но реже метастазирует в кости по сравнению с люминальными подтипами.

Лобулярная карцинома выделяется уникальным паттерном диффузного инфильтративного метастазирования — часто без формирования чётких узловых образований, что существенно затрудняет диагностику. Характерны метастазы в желудочно-кишечный тракт (желудок, тонкий и толстый кишечник — могут проявляться как обструкция ЖКТ, кишечная непроходимость, асцит, абдоминальные боли), яичники (часто имитируя первичный рак яичников — опухоль Крукенберга), брюшину (карциноматоз с асцитом), ретроперитонеальное пространство, серозные оболочки (плевра, перикард) и костный мозг (диффузная инфильтрация с миелофтизом). Диагностика этих метастазов часто требует эндоскопии с биопсией, лапароскопии, КТ или МРТ высокого разрешения для выявления инфильтративных, а не узловых изменений.

Понимание этих различий критически важно для выбора объёма обследования при подозрении на прогрессирование: у HER2-позитивной пациентки с неврологическими симптомами приоритетна МРТ головного мозга, у пациентки с лобулярной карциномой и абдоминальными жалобами — визуализация брюшной полости и малого таза даже при отсутствии типичных узловых образований на стандартной КТ.

УвеличитьМолекулярные подтипы рака молочной железы и их значение для выбора терапии — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Стадирование

При стадировании рака молочной железы используется классификация TNM 8-го пересмотра (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8-е издание). Она учитывает размер первичной опухоли (T), статус регионарных лимфатических узлов (N) и наличие отдалённых метастазов (M).

T (tumor) – первичная опухоль

Категория	Размер опухоли	Примечание
Tis	Карцинома in situ	Протоковая карцинома in situ (DCIS); болезнь Педжета соска без подлежащей инвазивной опухоли. Дольковая карцинома in situ (LCIS) в AJCC 8-го издания из стадирования исключена и расценивается как фактор риска, а не как стадия 0
T1mi	Микроинвазия ≤ 1 мм	Микроинвазия — прорастание базальной мембраны на глубину до 1 мм; не путать с микрометастазом (N1mi), который относится к лимфоузлам
T1a	> 1 мм, ≤ 5 мм
T1b	> 5 мм, ≤ 10 мм
T1c	> 10 мм, ≤ 20 мм
T2	> 20 мм, ≤ 50 мм
T3	> 50 мм
T4	Любой размер при наличии признаков местного распространения	T4a — врастание в грудную стенку (без учёта только грудных мышц)<br>T4b — изъязвление кожи, сателлитные узелки, отёк по типу «лимонной корки»<br>T4c — сочетание T4a и T4b<br>T4d — отёчно-инфильтративная (маститоподобная) форма

N (node) – регионарные лимфоузлы

Анатомия регионарных лимфатических узлов включает два вектора лимфооттока: подмышечный и грудинный.

Категория	Лимфоузлы	Критерий
Аксиллярный лимфоотток	Уровни I-II (подмышечные)	cN1 – поражение отдельных лимфоузлов <br>cN2a – слияние (спайки) поражённых лимфоузлов I-II уровней
	Уровень III (над малой грудной мышцей)	cN3a – поражение лимфоузлов выше малой грудной мышцы (инфраклавикулярные), независимо от состояния узлов I-II уровня
Парастернальные лимфоузлы	Парастернальные (грудные)	cN2b – изолированное поражение парастернальных лимфоузлов при интактных подмышечных лимфоузлах <br>cN3b – метастазы одновременно в парастернальных и аксиллярных лимфоузлах
Надключичные лимфоузлы	Ипсилатеральные надключичные	cN3c – поражение надключичных лимфоузлов, независимо от состояния остальных узлов

M (metastasis) – отдалённые метастазы

Категория	Описание
M0	Отсутствие отдалённых метастазов
M1	Наличие отдалённых метастазов (например, костные, печёночные, лёгочные, мозговые)

Стадии рака молочной железы

Категории T, N и M группируются в единую стадию 0–IV, которая и определяет тактику лечения (см. раздел «Лечение»): стадия 0 — карцинома in situ без инвазии; стадии I–II — операбельная опухоль без или с ограниченным поражением лимфоузлов, где локальное лечение потенциально излечивает заболевание; стадия III — местнораспространённый процесс со значительным поражением лимфоузлов, обычно требующий неоадъювантной терапии перед операцией; стадия IV — наличие отдалённых метастазов, при которой локальное лечение уже не излечивает процесс и лечение становится системным и пожизненным.

Стадия	T	N	M	Описание
0	Tis	N0	M0	Протоковая карцинома in situ — не проникает за базальную мембрану
IA	T1	N0	M0	Маленькая опухоль без поражения лимф. узлов
IB	T0-T1	N1mi (микрометастазы ≤2 мм)	M0	Опухоль с микрометастазами в лимфоузлах
II-A	T0-T1	N1	M0	Маленькая опухоль с поражением 1-3 подмышечных узлов
	T2 (2-5 см)	N0	M0	Опухоль 2-5 см без поражения узлов
II-B	T2 (2-5 см)	N1	M0	Опухоль 2-5 см с поражением 1-3 узлов
	T3 (>5 см)	N0	M0	Опухоль > 5 см без поражения узлов
III-A	T0-T2	N2	M0	Опухоль ≤5 см со значительным поражением узлов (4-9 или спаянных)
	T3 (>5 см)	N1-N2	M0	Опухоль > 5 см с поражением узлов
III-B	T4 (любой размер, врастание в стенку/кожу)	N0-N2	M0	Местнораспространённая опухоль независимо от степени поражения узлов (кроме N3)
III-C	Любой T	N3 (≥10 узлов, инфра-/надключичные или сочетание аксиллярных с парастернальными)	M0	Тяжёлое поражение лимфатических узлов
IV	Любой T	Любой N	M1	Отдалённые метастазы (костные, лёгкие, печень, мозг)

Стадия — по AJCC 8-е издание, анатомическая группировка TNM (упрощённая; в США для стадирования также обязательна прогностическая группировка с учётом grade/ER/PR/HER2, которая может давать другую стадию при одинаковом TNM).

Клиническая картина

Ранний рак молочной железы, как правило, бессимптомен и выявляется при скрининге — именно поэтому появление жалоб само по себе указывает на более распространённый процесс.

Местные проявления. Самый частый симптом — безболезненное плотное уплотнение в молочной железе или подмышечной области; болезненность нехарактерна и чаще говорит в пользу доброкачественного процесса. Изменения кожи включают «лимонную корку» (следствие блокады кожных лимфатических сосудов опухолевыми эмболами), видимые опухолевые узлы, а при запущенном процессе — изъязвление, некроз, воспаление и кровоточивость, особенно характерные для отёчно-инфильтративной формы. Деформация железы проявляется втяжением участка кожи или соска и усиленным венозным рисунком. Патологические, в том числе кровянистые, выделения из соска возникают при вовлечении протока и требуют цитологического исследования отделяемого.

Системные проявления свидетельствуют, как правило, о метастатическом поражении: потеря веса, слабость, анемия хронического заболевания (см. «Осложнения»), эпизоды лихорадки с повышением С-реактивного белка и ферритина как проявление опухолевой интоксикации. Симптоматика органных метастазов зависит от их локализации — боли в костях, одышка при поражении лёгких или плевры, увеличение нерегионарных лимфоузлов, очаговая или общемозговая неврологическая симптоматика при метастазах в ЦНС, лабораторные признаки печёночной или почечной дисфункции.

Диагностика

УвеличитьМаммография: злокачественное образование молочной железы — спикулообразный узел с микрокальцинатами — источник: Wikimedia Commons (Vassilios Papantoniou, Spyridon Tsiouris, Ekaterini Mainta, Varvara Valotassiou,, CC BY 2.0)

Диагностический алгоритм включает клиническое обследование, визуализирующие методы, биопсию и лабораторные маркеры.

Инструментальные исследования

Заключение лучевого метода обязательно формулируется в категориях BI-RADS — именно категория, а не описание само по себе, определяет дальнейшую тактику. Шкала включает семь градаций: 0 — исследование неинформативно, требуется дообследование; 1 — норма; 2 — доброкачественные изменения; 3 — вероятно доброкачественное образование, требующее контроля через 6 месяцев; 4 — подозрение на злокачественность; 5 — высокая вероятность злокачественности; 6 — злокачественность уже подтверждена морфологически. Категория 4 и выше служит прямым показанием к биопсии. При оценке образования на маммографии и УЗИ описывают края (ровные или нечёткие), форму (овальная, неправильная), плотность, наличие и характер кальцификатов, а при УЗИ дополнительно эхо-паттерн.

Отдельного внимания требует лобулярная карцинома: она чаще оказывается многоочаговой (36 % против 11 % при NST) из-за мультифокального характера роста, и её выявление на стадии T1 существенно труднее, чем при NST (PMID: 35605746) — при подозрении на дольковый рак порог для назначения МРТ должен быть ниже.

Метод	Характерные находки	Параметры	Чувствительность / специфичность
Маммография (2D)	Спикулообразный контур, микрокальцинаты (пунктирные или скоплениями), асимметрия плотности	Две проекции (CC и MLO)	80–90 % (при опухолях > 5 мм) / ≈ 90 %
Томосинтез (3D-маммография)	Те же находки при меньшем наложении тканей, лучшая визуализация микрокальцинатов	—	≈ 90 %
УЗИ	Гипоэхогенное образование с неровными краями, усиленный кровоток при допплерографии	Частота 7–12 МГц, размеры в трёх измерениях	≈ 80 %
МРТ с контрастированием (DCE)	Быстрое накопление контраста с вымыванием (кинетика III типа), нерегулярные контуры, мультифокальность, повышенный Ktrans	1,5 Тл, T1-взвешенный DCE-протокол	≈ 95 % (особенно при плотной ткани)
МР-спектроскопия	Повышение пика общего холина (tCho) в опухолевой ткани	—	≈ 85 % (специфичность)
УЗИ с контрастированием (CEUS)	Быстрое начальное накопление, задержка вымывания	—	≈ 75 % (оценка васкуляризации)
ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ	Повышенный метаболизм в опухоли и метастатических очагах (лимфоузлы, кости, лёгкие)	SUVmax > 2,5 — положительный результат	≈ 90 % (для отдалённых метастазов)

МРТ не является рутинным методом первичной диагностики и назначается прицельно: в возрасте до 30 лет, при выявленных мутациях BRCA1/BRCA2 (для исключения мультифокального и двустороннего поражения), при высокой рентгенологической плотности желёз, затрудняющей интерпретацию маммографии, при наличии имплантатов и при подозрении на дольковый рак in situ.

Биопсия и гистологическая верификация

Биопсия — золотой стандарт диагностики; показанием служит категория BI-RADS 4 или 5. Методом выбора является трепан-биопсия (кор-биопсия) под контролем того же метода визуализации, которым была выставлена категория, — контроль обеспечивает забор материала именно из подозрительного участка. Кор-биопсия иглой 14–16 G даёт столбик ткани, достаточный не только для гистологии, но и для иммуногистохимии и молекулярно-генетического исследования, что и делает её основным методом при подозрении на инвазивный рак. Тонкоигольная аспирационная биопсия (22–23 G) даёт только клеточный материал и применяется при небольших подозрительных узлах и скрининг-выявленных микрокальцинатах; вакуум-ассистированная биопсия (8–11 G) позволяет получить больший объём ткани за меньшее число проходов и используется при неоднозначных результатах предыдущих методов; хирургическая (эксцизионная) биопсия остаётся резервным вариантом, когда достаточный материал не удаётся получить иначе.

Заключение по биоптату, полученному до операции, должно содержать полный набор параметров, определяющих тактику: статус рецепторов ER и PR, статус HER2 (гиперэкспрессия или амплификация), степень дифференцировки G1–G3, индекс Ki-67 и гистологический тип опухоли. Пороговые значения и клиническое значение каждого параметра приведены в разделе «Патоморфология».

Лабораторные маркеры

Сывороточные онкомаркёры не используются для постановки диагноза — их роль ограничена мониторингом ответа на лечение и ранним выявлением рецидива. Основной из них — CA 15-3 (MUC1), при норме < 30 U/mL повышающийся до 100–500 U/mL и выше при метастатическом процессе. CEA (норма < 5 нг/мл у некурящих) менее специфичен и служит дополнительным маркёром, особенно при HER2-негативных опухолях; CA 27-29 (норма < 38 U/mL) тесно коррелирует с CA 15-3 и в рутинной практике их не назначают одновременно. Внеклеточный домен HER2 (HER2-ECD) при норме < 15 нг/мл повышается до 30–80 нг/мл при HER2-позитивных опухолях и имеет прогностическое и предиктивное значение для анти-HER2 терапии.

Из общеклинических показателей значение имеют анемия (Hb < 110 г/л) как признак запущенного процесса, лейкопения как основание для коррекции дозы химиотерапии и повышение СОЭ до 30–50 мм/ч, характерное для воспалительной формы рака. Уровень сывороточного эстрадиола определяют для подтверждения менопаузального статуса — от него зависит допустимость назначения ингибиторов ароматазы.

Поиск отдаленных метастазов

1. Остеосцинтиграфия
   • Проводится для выявления метастатического поражения костей при наличии следующих показаний:
     • Локализованная боль в костях
     • Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
     • Местно-распространенный характер заболевания (стадия IIB)
2. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием
   • КТ проводится для исключения метастатического поражения, особенно актуально в следующих случаях:
     • Стадия заболевания IIIA и выше, особенно при трижды негативном или HER2-положительном подтипе.
     • Наличие симптомов, указывающих на поражение органов за пределами молочной железы:
       • Боли в животе
       • Одышка и кровохарканье
       • Боли в костях (в дополнение к остеосцинтиграфии)
3. МРТ головного мозга с контрастированием
   • Показано при подозрении на метастатическое поражение головного мозга при наличии следующих симптомов:
     • Очаговая неврологическая симптоматика:
       • Парезы, параличи, ассоциированные с центральным генезом.
     • Резкие поведенческие изменения и когнитивные нарушения
     • Общемозговая симптоматика:
       • Головные боли.
       • Признаки внутричерепной гипертензии.

Дифференциальный диагноз

Состояние	Ключевые морфологические/иммуногистохимические отличия	Типичные лабораторные маркеры
Доброкачественная фиброаденома	Гиперплазия железистых протоков, отсутствие инвазивных групп, ER +, PR +, HER2‑	CA 15‑3 – в пределах нормы
Инфильтративный лимфоидный мастит	Пролиферация лимфоцитов, отсутствие атипичных эпителиальных клеток, CD20 +, CD3 +	ESR ↑, CRP ↑
Метастатическая карцинома из другого органа (например, лёгкое)	Отсутствие характерных молекулярных маркеров молочной железы (ER/PR/HER2), TTF‑1 + (для лёгкого)	CEA ↑, CA 19‑9 ↑
Папиллярная карцинома молочной железы	Папиллярные структуры, часто HER2‑позитив, Ki‑67 обычно < 20 %	CA 15‑3 слегка ↑

Лечение

УвеличитьГистологическая картина инвазивной протоковой карциномы молочной железы — источник: Wikimedia Commons (Mikael Häggström, M.D. Author info - Reusing images- Conflicts of interest:  Non, CC0)

Выбор терапии определяется ДВУМЯ независимыми осями, а не одним фактором: стадией (операбельная опухоль vs метастатический процесс — определяет, нужна ли локальная терапия вообще) и молекулярным подтипом по ER/PR/HER2 (определяет, КАКАЯ системная терапия добавляется).

Практический алгоритм выбора терапии РМЖ

1. 1

   Операбельная опухоль (стадии I-III) — локальная терапия обязательна.

   • хирургия (объём — по разделу «Хирургическое лечение»)→± лучевая терапия (по разделу «Лучевая терапия»)
2. 2

   К локальной терапии добавляется системная — по молекулярному подтипу.

   • гормон-рецептор-позитивный (ER+/PR+), HER2-негативный (люминальный)→эндокринная терапия ± химиотерапия при высоком клиническом риске ± ингибитор CDK4/6 при высоком риске рецидива
   • HER2-позитивный (независимо от ER/PR)→анти-HER2 терапия в сочетании с химиотерапией
   • трижды негативный (ER-/PR-/HER2-)→химиотерапия ± иммунотерапия при PD-L1-позитивном статусе
3. 3

   Метастатическое заболевание (стадия IV) — локальная терапия не излечивает процесс.

   • →системное лечение пожизненно («до прогрессии»), подбор по тому же подтипу, что в п. 2

Все дозы и схемы ниже соответствуют рекомендациям NCCN 2024, ESMO 2023 и российским клиническим рекомендациям.

Хирургическое лечение

Объём операции почти не влияет на риск системного прогрессирования и общую смертность — этим определяется вся современная тенденция к деэскалации: сохранить функцию и эстетику, не проигрывая в онкологическом результате.

Органосохраняющая операция (люмпэктомия, секторальная резекция) возможна при одиночном узле до 5 см, если достижимы отрицательные края резекции. Она обязательно дополняется адъювантной лучевой терапией на оставшуюся ткань железы — без облучения риск локального рецидива неприемлемо высок. Мастэктомия показана при опухоли ≥ 5 см, мультицентричном поражении или невозможности сохранить приемлемый эстетический результат.

Тактика на подмышечных лимфоузлах определяется их клиническим статусом до операции. При клинически негативных узлах (cN0) выполняется биопсия сигнальных лимфоузлов, и при их интактности полная лимфодиссекция не нужна — это принципиально снижает риск лимфедемы. При клинически позитивных узлах (cN+) выполняется лимфодиссекция уровней I–II (порядка 10–20 узлов), при массивном поражении — с захватом уровня III. Объём последующего облучения регионарных зон зависит от числа поражённых узлов.

УвеличитьОрганосохраняющая операция при раке молочной железы и биопсия сторожевого лимфоузла — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Профилактическое хирургическое лечение

У носительниц мутаций BRCA1/BRCA2 профилактическая мастэктомия (полная или подкожная) снижает риск рака молочной железы на 90–95 %, а профилактическая овариэктомия с сальпингэктомией — риск рака яичников на 80–95 %; последнюю рекомендуют выполнить до 40 лет или сразу после завершения репродуктивных планов, и обе операции нередко проводят одномоментно. При высоком семейном риске без подтверждённой мутации (два и более случая в семье) профилактическая мастэктомия по желанию пациентки снижает риск на 70–80 %; в РФ её выполнение в рамках ОМС ограничено.

Лучевая терапия

Облучение регионарных лимфоузлов показано при ≥ 4 поражённых узлах (pN ≥ 4). При ≤ 3 узлах – решение индивидуальное. Совмещение с таргетной/гормональной терапией (трастузумаб, T‑DM1, капецитабин, тамоксифен, ингибиторы ароматазы) безопасно. При необходимости адъювантной химиотерапии лучевая терапия обычно проводится после её завершения, но может быть интегрирована в «sequential» схемы (например, после 4‑х циклов химиотерапии).

Показание	Объём облучения	Доза (Гр)	Фракция	Техника	Время начала после операции
Грудная стенка после мастэктомии	Край грудной железы + регионарные лимфатические узлы (уровни I‑III) при необходимости	50 Гр	2 Гр/фракция (25 сеансов)	3‑D конформальная лучевая терапия (3D‑CRT) или интенсивно-модулированная радиотерапия (IMRT)	≤ 3 мес (по показаниям)
После лампэктомии / Секторальная резекция	Кожа + грудная стенка + регионарные лимфоузлы (уровни I‑II)	60‑66 Гр	2‑2,2 Гр/фракция (30‑33 сеанса)	3D‑CRT или IMRT	≤ 3 мес
Мастэктомия + лимфодиссекция (≥4 узла)	Кожа + грудная стенка + регионарные лимфоузлы (уровни I‑III)	50 Гр + буст 10‑16 Гр	2 Гр/фракция	3D‑CRT или IMRT	≤ 3 мес
Метастазы кости	Паллиативная	8 Гр	2 Гр/фракция (4 фракции)	—	По необходимости
Метастазы в ЦНС	Паллиативная/контролирующая	30 Гр	3 Гр/фракция (10 фракций)	—	При ограниченных очагах

Системная лекарственная противоопухолевая терапия

Основная часть лечения неметастатических форм – адъювантная/неоадъювантная химиотерапия. При метастатическом заболевании выбор терапии определяется молекулярным профилем опухоли (ER/PR, HER2, PD‑L1, PIK3CA, BRCA).

Химиотерапия

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность курса	Комментарий
Доксорубицин (doxorubicin)	60 мг/м²	Внутривенно (IV)	каждые 2 нед или 3 нед	4‑6 циклов	Кардиотоксичность при суммарной дозе > 550 мг/м²
Эпирубицин (epirubicin)	90‑120 мг/м²	Внутривенно (IV)	каждые 3 нед	4‑6 циклов	Менее кардиотоксичен, чем доксорубицин
Циклофосфамид (cyclophosphamide)	600 мг/м²	Внутривенно (IV)	каждые 2‑3 нед	4‑6 циклов	Часто комбинируется с антрациклинами (AC)
Паклитаксел (paclitaxel)	175 мг/м² (каждую неделю) или 80 мг/м² (каждые 3 нед)	Внутривенно (IV, 30 мин)	каждую неделю или каждые 3 нед	12‑18 недель или 4‑6 циклов
Доцетаксел (docetaxel)	75 мг/м²	Внутривенно (IV, 1 ч)	каждые 3 нед	4‑6 циклов	Часто в сочетании с капецитабином
Карбоплатин (carboplatin)	AUC 5‑6 (≈300 мг)	Внутривенно (IV)	каждые 3 нед	4‑6 циклов
Цисплатин (cisplatin)	75 мг/м²	Внутривенно (IV)	каждые 3 нед	4‑6 циклов	Реже карбоплатина; в основном в составе платиновых дублетов при трижды негативном РМЖ (особенно BRCA-мутированном); при почечной недостаточности снизить до 50 мг/м²
Капецитабин (capecitabine)	1250 мг/м² в сутки (в 2 приёма)	Перорально	2 недели приёма/1 неделя отдыха (2 дня/нед)	6‑8 циклов	Применяется в метастатическом/рецидивном заболевании

Схемы химиотерапии (нео‑/адъювантные)

Схема	Препараты (доза)	Интервал	Кол‑во циклов	Примечание
AC‑T (дозоуплотненный)	Doxorubicin 60 мг/м² + Cyclophosphamide 600 мг/м² → Paclitaxel 80 мг/м²	каждые 2 нед	4 цикла AC + 4 цикла T	ddAC‑T, требуется G‑CSF
AC‑TP	Doxorubicin 60 мг/м² + Cyclophosphamide 600 мг/м² → Paclitaxel 80 мг/м² + Carboplatin AUC 5	каждые 3 нед	4 цикла AC + 4 цикла TP	Добавление платины — при трижды негативном раке, особенно с мутацией BRCA1/2, для повышения частоты полного патоморфологического ответа
TC	Docetaxel 75 мг/м² + Cyclophosphamide 600 мг/м²	каждые 3 нед	4‑6 циклов	Безантрациклиновый режим: при низком риске рецидива и при противопоказаниях к антрациклинам (кардиальная патология)
Карбоплатин + Паклитаксел	Carboplatin AUC 5 + Paclitaxel 80 мг/м²	каждые 3 нед	6 циклов	При трижды‑негативных, особенно у молодых
Адъювантный капецитабин (схема CREATE‑X)	Capecitabine 1250 мг/м² 2 раза/день, 14 дней приёма/7 дней отдыха	3‑недельный цикл	6‑8 циклов	После неоадъювантной химиотерапии при неполном патоморфологическом ответе (ypT/ypN+) — CREATE‑X/JBCRG‑04

Гормонотерапия (Эндокринная адъювантная терапия)

Препарат (МНН)	Доза	Путь введения	Кратность	Длительность	Примечание
Тамоксифен (tamoxifen)	20 мг/сутки	Перорально	1 раз/день	5 лет (можно продлить до 10 лет)	Для пред- и постменопаузальных пациенток. При пременопаузе с высоким риском – в комбинации с Гозерелином.
Анастрозол (anastrozole)	1 мг/сутки	Перорально	1 раз/день	5‑10 лет	Ингибитор ароматазы, только постменопаузальные
Летрозол (letrozole)	2,5 мг/сутки	Перорально	1 раз/день	5‑10 лет	Ингибитор ароматазы, более мощный, чем анастрозол
Экземестан (exemestane)	25 мг/сутки	Перорально	1 раз/день	5‑10 лет	Ингибитор ароматазы, необратимый
Гозерелин (goserelin)	3,6 мг	Подкожно	каждые 28 дн	2‑5 года (в комбинации)	Овариальная супрессия у молодых предменопаузальных женщин с ER‑позитивным раком
Фулвестрант (fulvestrant)	500 мг	Внутримышечно (IM)	0, 14, 28 дн, затем каждые 28 дн	до прогрессии

Остеомодифицирующая терапия (для всех пациенток, получающих ароматазные ингибиторы)

Препарат	Доза	Путь	Частота	Цель
Золедроновая кислота (zoledronic acid)	4 мг	Внутривенно (IV)	раз в 3–4 нед (для профилактики костных метастазов)	Профилактика скелетных осложнений
Деносумаб (denosumab)	120 мг	Подкожно	раз в 4 нед	Профилактика скелетных осложнений, особенно при почечной недостаточности

Побочные эффекты при лекарственном лечении рака молочной железы

Токсичность	Связанные препараты	Клиническая картина	Профилактика/менеджмент
Фертильность	Циклофосфамид, Доксорубицин	Олигоспермия, преждевременная менопауза	Консультация репродуктолога, криопрезервация
Кардиотоксичность	Доксорубицин, Трастузумаб, Пертузумаб	Снижение LVEF, CHF	Эхо‑кардиография до и каждые 3 мес, β‑блокаторы, ACE‑ингибиторы
Астения	Все химиопрепараты	Снижение физической активности	Физическая реабилитация, поддержка
Алопеция	Все химиопрепараты (кроме Капецитабина)	Временная потеря волос	Психологическая поддержка, парики
Фебрильная нейтропения	Все химиопрепараты	ANC < 0,5 × 10⁹/л, лихорадка	Профилактика G‑CSF (филграстим/ленограстим)
Тромбоцитопения	Платино‑содержащие (Карбоплатин, Цисплатин)	ПЛТ < 100 × 10⁹/л	Трансфузии, дозоконтроль
Тошнота/рвота	Карбоплатин, Цисплатин, Паклитаксел	N/V	Протоколы 5‑HT3‑антагонистов + NK‑1‑антагонисты
Полинейропатия	Паклитаксел, Карбоплатин	Периферическая невропатия	Доза‑ограничение, габапентин/прегабалин
Диарея	Иринотекан, Топотекан, реже Паклитаксел	Частый стул	Loperamide, гидратация
Инфузионные реакции	Паклитаксел, Карбоплатин	Жар, артралгия, анафилаксия	Премедикация (антигистамин, стероиды)
Мукозиты/стоматиты	Все химиопрепараты	Болезненные язвы слизистой	Мундальная гигиена, топические анестетики
Иммуно‑опосредованные осложнения	Пембролизумаб, другие ИКК‑ингибиторы	Гипотиреоз, колит, сыпь, миокардит, пульмонит, миозит, нефрит, гепатит	Мониторинг TSH, LFT, CT‑скан легких, иммунологический контроль

Все указанные дозы и схемы соответствуют рекомендациям NCCN 2024, ESMO 2023 и российским клиническим рекомендациям.

Тактика системной терапии при раннем и местнораспространённом РМЖ (по подтипу)

Ниже — практический выбор режима нео-/адъювантной терапии по молекулярному подтипу, опирающийся на препараты и дозы из таблиц выше (регименные названия — из раздела «Схемы химиотерапии»). Общий принцип выбора уже сформулирован в начале раздела «Лечение» — здесь он детализирован по подтипам.

Подтип	Стандартный нео‑/адъювантный подход	Ключевое исследование
Люминальный A	Эндокринная терапия (тамоксифен или ингибитор ароматазы); химиотерапия добавляется редко, только при высоком клиническом риске	ATAC — превосходство ингибиторов ароматазы у постменопаузальных
Люминальный B, HER2‑негативный	Химиотерапия по схеме AC‑T или TC + эндокринная терапия; при N0 и промежуточном риске по Oncotype DX химиотерапию можно не добавлять	TAILORx — химиотерапия не улучшает исход у большинства пациенток этой группы
Люминальный B, HER2‑позитивный / HER2‑enriched	Анти‑HER2 терапия (трастузумаб ± пертузумаб) + химиотерапия по схеме AC‑TP, затем эндокринная терапия	NSABP B‑31/N9831, HERA — добавление трастузумаба значимо улучшает выживаемость
Трижды негативный (ранние стадии)	Неоадъювантная химиотерапия AC‑T; при PD‑L1‑позитивном статусе или высоком клиническом риске — пембролизумаб добавляется к химиотерапии; при неполном патоморфологическом ответе после операции — адъювантный капецитабин; при герминальной мутации BRCA1/2 — адъювантный олапариб	KEYNOTE‑522 — пембролизумаб увеличивает частоту полного патоморфологического ответа и event‑free survival; OlympiA — олапариб снижает риск рецидива при BRCA1/2

Метастатический рак молочной железы

На метастатической стадии действует тот же принцип подбора по подтипу, но без ограничения по длительности: терапия ведётся «до прогрессии или неприемлемой токсичности». Дозы препаратов приведены в подразделах «Гормонотерапия», «Химиотерапия» и «Таргетная терапия и иммунотерапия»; здесь — логика выбора и смены линий.

Гормоночувствительный (люминальный A/B). Первая линия — ингибитор ароматазы в сочетании с ингибитором CDK4/6; это сочетание, а не эндокринная монотерапия, является стандартом. Выбор конкретного CDK4/6-ингибитора определяется профилем переносимости и данными по выживаемости: рибоциклиб и абемациклиб показали выигрыш в общей выживаемости, тогда как палбоциклиб — только в выживаемости без прогрессирования, поэтому его резервируют при непереносимости двух других. При угрозе функции органа (висцеральный криз) предпочтителен рибоциклиб с ингибитором ароматазы (RIGHT-Choice). Если прогрессирование наступило менее чем через 12 месяцев после адъювантной терапии ингибитором ароматазы, опухоль считается к ней рефрактерной и первой линией становится фулвестрант с ингибитором CDK4/6; при более позднем рецидиве можно вернуться к ингибитору ароматазы. Исследование SONIA показало, что суммарный результат при назначении CDK4/6-ингибитора в первой и во второй линии сопоставим, что даёт свободу в последовательности.

Дальнейшие линии определяются молекулярным профилем: при мутации PIK3CA — фулвестрант с алпелисибом (в том числе если фулвестрант уже применялся ранее); при мутации ESR1 — элацестрант (в РФ недоступен); при низкой экспрессии HER2 (HER2-low) — трастузумаб дерукстекан после как минимум одной линии химиотерапии по поводу метастатического процесса (DESTINY-Breast04, PMID: 35665782: беспрогрессивная выживаемость 9,9 против 5,1 мес, общая выживаемость 23,4 против 16,8 мес в пользу T-DXd; важно, что HER2-low опухоли по определению не HER2-позитивны и предшествующая анти-HER2 терапия для назначения не требуется). После исчерпания эндокринных опций переходят к последовательной монохимиотерапии — капецитабин, эрибулин, винорелбин, гемцитабин, таксаны, — выбирая препарат по предшествующему лечению и профилю токсичности.

HER2-положительный рак. Стандарт первой линии — двойная блокада трастузумабом и пертузумабом в сочетании с таксаном (доцетаксел). Вторая линия — трастузумаб дерукстекан, продемонстрировавший превосходство над трастузумаб эмтанзином (DESTINY-Breast03); в России при ограниченной доступности T-DXd эту нишу занимает трастузумаб эмтанзин. Третья и последующие линии: комбинация тукатиниба с трастузумабом и капецитабином, особенно ценная при метастазах в головной мозг благодаря проникновению тукатиниба через гематоэнцефалический барьер (HER2CLIMB); в РФ применяется лапатиниб с капецитабином. При дальнейшем прогрессировании рассматривают нератиниб с капецитабином и маргетуксимаб с химиотерапией. При одновременно гормон-положительном и HER2-положительном статусе в поздних линиях возможно добавление эндокринной терапии и CDK4/6-ингибитора к анти-HER2 блокаде, хотя доказательная база такого сочетания ограничена.

Трижды негативный рак. Первая линия определяется двумя биомаркёрами. При PD-L1 CPS ≥ 10 к химиотерапии (карбоплатин с паклитакселом либо гемцитабин) добавляют пембролизумаб (KEYNOTE-355). При герминальной мутации BRCA1/2 первой линией служит ингибитор PARP — олапариб или талазопариб. В отсутствие обоих биомаркёров основой остаётся химиотерапия: если антрациклины и циклофосфамид ранее не применялись, используют дозоуплотнённый режим AC с последующим паклитакселом, при отсутствии предшествующих таксанов — паклитаксел с карбоплатином.

В предлеченном метастатическом трижды негативном раке применяется сацитузумаб говитекан — конъюгат анти-Trop-2 антитела с говитеканом, показавший преимущество над химиотерапией по выбору врача (ASCENT); в РФ он недоступен. При низкой экспрессии HER2 работает трастузумаб дерукстекан после как минимум одной линии химиотерапии. Люминальный андроген-положительный подтип (AR ≥ 10 %) потенциально чувствителен к антиандрогенам (бикалутамид, энзалутамид), но эти данные остаются исследовательскими. В поздних линиях используют капецитабин, эрибулин, винорелбин, гемцитабин и иксабепилон.

Таргетная терапия и иммунотерапия

Биомаркёр-ориентированная терапия применяется поверх стадийно-специфичного лечения из раздела «Лечение», когда опухоль экспрессирует соответствующую мишень (HER2, PD-L1) или несёт герминальную/соматическую мутацию (BRCA1/2); конкретные показания по линиям терапии даны в подразделах «Метастатический рак молочной железы» выше, здесь — механизм действия и полная схема дозирования каждого препарата.

Анти-HER2 терапия строится на принципе двойной блокады рецептора. Трастузумаб назначается с нагрузочной дозой 8 мг/кг внутривенно, затем поддерживающей 6 мг/кг каждые 3 недели в течение 1 года (возможно продление); основной риск при длительном применении — кардиотоксичность, поэтому фракция выброса левого желудочка контролируется эхокардиографией или МУГА каждые 3 месяца на протяжении всего курса. Пертузумаб добавляется к трастузумабу для более полной блокады HER2-димеризации: нагрузочная доза 840 мг, поддерживающая 420 мг внутривенно каждые 3 недели в течение года; сочетание трастузумаб+пертузумаб+химиотерапия (схема AC-THP) улучшает общую выживаемость по сравнению с одним трастузумабом. При прогрессировании на комбинации трастузумаб-пертузумаб переходят на конъюгат антитело-препарат — адо-трастузумаб эмтанзин (T-DM1) 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Ингибиторы CDK4/6 блокируют переход клеточного цикла из фазы G1 в S и применяются в комбинации с эндокринной терапией при гормон-рецептор-положительных опухолях. Палбоциклиб назначается по 125 мг перорально ежедневно в режиме 21 день приёма / 7 дней перерыва до прогрессирования. Рибоциклиб — 600 мг перорально в том же режиме 21/7. Абемациклиб, в отличие от двух других препаратов класса, принимается непрерывно по 150 мг дважды в день без перерывов и обладает менее выраженной гематотоксичностью; при высоком риске рецидива (T3, N-позитивный статус, G3) его добавление к тамоксифену в адъювантном режиме улучшает безрецидивную выживаемость.

Из прочих таргетных и иммунотерапевтических препаратов пембролизумаб применяется при иммуногенном подтипе трижды негативного рака в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели, до 2 лет или до прогрессирования. Ингибиторы PARP используются при герминальных мутациях BRCA1/2: олапариб 300 мг перорально дважды в день, талазопариб 1 мг перорально один раз в день, оба — до прогрессирования.

Осложнения

Осложнения делятся на обусловленные местным ростом опухоли и связанные с её системным распространением; осложнения самой терапии разобраны в разделе «Побочные эффекты при лекарственном лечении».

Местные осложнения

Кровотечение и инфицирование развиваются при распаде крупной быстрорастущей опухоли, особенно с изъязвлением кожи. Кровотечение варьирует от скудного сукровичного отделяемого до профузного с развитием анемии. Присоединение инфекции даёт классическую картину воспаления — гиперемию, отёк, локальную гипертермию, боль, гнойное отделяемое — с лейкоцитозом и сдвигом формулы влево, повышением СРБ и СОЭ; без адекватного лечения возможен сепсис.

Лимфедема верхней конечности развивается либо из-за обструкции лимфооттока массивно поражёнными аксиллярными, над- и подключичными узлами, либо ятрогенно — после лимфодиссекции или облучения регионарных зон (именно поэтому биопсия сигнальных узлов вместо полной лимфодиссекции при cN0 так важна). Проявляется отёком ипсилатеральной руки, чувством тяжести и распирания, болью, ограничением подвижности; в хронической стадии кожа утолщается и уплотняется вплоть до трофических нарушений. Диагноз клинический, с измерением объёма конечности; в сомнительных случаях выполняют лимфосцинтиграфию или МРТ.

Плексопатия плечевого сплетения возникает при компрессии или инвазии сплетения метастатически изменёнными узлами либо прямым опухолевым ростом. Характерна интенсивная жгучая или стреляющая боль в руке с иррадиацией в шею, плечо, предплечье и кисть, сопровождающаяся парезом мышц и сенсорными нарушениями в зоне поражённых корешков. Подтверждается электромиографией с исследованием нервной проводимости и МРТ шейного отдела и сплетения. Основная дифференциально-диагностическая задача — отличить опухолевую плексопатию от постлучевой.

Осложнения, связанные с метастазированием

Патологические переломы — следствие остеолитической деструкции при костных метастазах: опухолевые клетки выделяют паратгормон-родственный белок и интерлейкин-6, активирующие остеокласты. Чаще всего страдают позвонки, бедренные кости, таз, рёбра и плечевые кости. Перелом возникает при минимальной травме или спонтанно, проявляясь внезапной сильной болью, деформацией и нарушением функции; для оценки распространённости и риска используют рентгенографию, КТ, МРТ и остеосцинтиграфию. Профилактика и лечение включают остеомодифицирующую терапию (золедроновая кислота 4 мг внутривенно каждые 3–4 недели либо деносумаб 120 мг подкожно каждые 4 недели), адекватное обезболивание вплоть до опиоидов и хирургическую стабилизацию при угрожающем или состоявшемся переломе.

Анемия хронического заболевания развивается за счёт провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α), подавляющих эритропоэз и блокирующих утилизацию железа, а при метастазах в костный мозг — ещё и за счёт его прямого замещения. Гемоглобин обычно снижается до 80–100 г/л при нормо- или слегка микроцитарной картине; ключ к диагнозу — сочетание сниженного сывороточного железа и насыщения трансферрина с ПОВЫШЕННЫМ ферритином (острофазный белок) и неадекватно низким для степени анемии эритропоэтином, что и отличает её от железодефицитной анемии. Основа лечения — контроль над опухолью; при Hb < 100 г/л и исключении других причин применяют эритропоэз-стимулирующие препараты (эпоэтин альфа 150 МЕ/кг подкожно трижды в неделю или 40 000 МЕ еженедельно; дарбэпоэтин альфа 2,25 мкг/кг еженедельно), препараты железа — при сопутствующем дефиците, гемотрансфузии — при Hb < 70–80 г/л или выраженной симптоматике.

Прогноз

Прогноз при РМЖ определяется двумя категориями факторов, которые действуют независимо друг от друга: анатомическим распространением опухоли на момент диагностики (стадия TNM — чем позже выявлена опухоль, тем хуже исход) и биологической агрессивностью самой опухоли (молекулярный подтип, степень дифференцировки, пролиферативная активность). Именно поэтому две пациентки с одинаковой стадией могут иметь очень разный прогноз: гормон-рецептор-позитивная опухоль низкой степени злокачественности на стадии II может иметь лучший исход, чем трижды негативная опухоль высокой степени злокачественности на той же стадии. Ниже – таблица 5‑летней выживаемости по стадиям, дополненная данными о влиянии молекулярных подтипов.

Стадия	5‑летний показатель выживаемости (общий)	Влияние ER/PR‑позитивности	Влияние HER2‑позитивности
0	99 %	+2‑3 % (более высокий)	+1‑2 %
I	95 %	+3‑5 %	+2‑4 %
II	85 %	+5‑7 %	+4‑6 %
III	55 %	+8‑10 %	+6‑9 %
IV	20 %	+5‑7 % (при целенаправленной терапии)	+8‑12 % (при HER2‑терапии)

Примечание: При ранней диагностике (стадия 0‑I) и адъювантной терапии 5‑летняя выживаемость превышает 95 %.

Профилактика и скрининг

Скрининг

Цель скрининга — выявить опухоль на курабельной стадии; маммография — единственный метод с доказанным снижением смертности от рака молочной железы (около 20 %). Возраст начала расходится между рекомендациями сильнее, чем любой другой параметр, и точка расхождения — интервал 40–49 лет, где выигрыш в смертности меньше, а доля ложноположительных результатов и гипердиагностики выше.

Рекомендации	Возраст начала	Интервал	Верхняя граница
USPSTF (2024)	40 лет	Раз в 2 года	74 года (для ≥ 75 лет данных недостаточно)
ACS (2015)	45 лет (с 40 лет — по выбору пациентки)	Ежегодно 45–54 года, далее раз в 2 года	Пока ожидаемая продолжительность жизни ≥ 10 лет
NCCN, ACR	40 лет	Ежегодно	Не установлена, решение по коморбидности
ECIBC / EUSOBI (Европа)	50 лет	Раз в 2 года	69 лет (расширение до 73–75 — второй приоритет)

В России маммография входит в программу диспансеризации взрослого населения: женщинам 40–75 лет — один раз в два года.

Раннее начало скрининга при высоком риске. Носительницам мутаций BRCA1/BRCA2 скрининг начинают с 30 лет (или на 5–10 лет раньше самого раннего случая в семье) с обязательным включением МРТ. При лучевой терапии на область грудной клетки в детском или юношеском возрасте (≥ 10 Гр) — через 8–10 лет после её завершения, но не ранее 30 лет. При отягощённом семейном анамнезе (два и более случая рака молочной железы или яичников у родственниц до 50 лет) — с 35 лет либо на 10 лет раньше самого раннего случая в семье. При личном анамнезе рака яичников или маточной трубы, а также после биопсии, выявившей атипичную гиперплазию, — с 30 лет.

Методы скрининга

Метод	Периодичность	Чувствительность / специфичность	Преимущества и ограничения
Маммография (цифровая, две проекции)	Раз в 1–2 года в зависимости от плотности ткани	77–95 % / 90–99 %	Единственный метод с доказанным снижением смертности; чувствительность падает при высокой плотности железы, лучевая нагрузка ≈ 0,4 мГр
УЗИ	Дополнительно к маммографии при высокой плотности, каждые 1–2 года	60–80 % (в комбинации с маммографией до 95 %) / 85–95 %	Без ионизирующего излучения, хорошо работает по плотной ткани; операторозависимо, плохо выявляет микрокальцинаты; не заменяет маммографию
МРТ	При высоком генетическом риске (BRCA1/2), каждые 1–2 года	85–100 % / 75–95 %	Наивысшая чувствительность, особенно при плотной ткани; высокая стоимость, риск контрастных реакций, в ОМС — только при подтверждённом риске
Томосинтез (3D)	Раз в 2 года при высокой плотности	85–95 % / 95–99 %	Меньше наложения тканей, меньше ложноположительных результатов; ограниченная доступность, немного выше доза

Химиопрофилактика

Показана женщинам с 5-летним риском ≥ 1,5 % по модели Гейла или с генетической предрасположенностью (BRCA1/2), отказавшимся от профилактической операции.

Препарат	Доза	Длительность	Снижение риска	Основная токсичность и мониторинг
Тамоксифен	20 мг/сут перорально	5 лет (в исследованиях — до 10)	30–50 %	Тромбоэмболии, гиперплазия и рак эндометрия, приливы; ежегодное УЗИ эндометрия, контроль ОАК, печёночных проб и липидного профиля раз в 6 месяцев
Ралоксифен	60 мг/сут перорально	5 лет	38 %	Тромбоэмболии, приливы, сухость слизистых; оценка риска ВТЭ, ОАК и печёночные пробы раз в 6 месяцев
Анастрозол (только постменопауза)	1 мг/сут перорально	5 лет	≈ 30 %	Артралгии, приливы, гиперхолестеринемия; липидный профиль и денситометрия (DXA) раз в 12 месяцев

Хирургическая профилактика у носительниц BRCA1/2 разобрана в разделе «Лечение» (профилактическая мастэктомия и овариэктомия).

Модификация образа жизни

Нефармакологические меры дают скромный, но реальный эффект и адресуют те же факторы, что перечислены в разделе «Этиология и факторы риска», — только со стороны действия, а не риска. Поддержание ИМТ ниже 25 кг/м² снижает риск примерно на 20 % за счёт уменьшения периферической ароматизации андрогенов в эстрогены в жировой ткани. Регулярная аэробная нагрузка от 150 минут в неделю даёт снижение риска около 12 % (метаанализ JAMA, 2019) через уменьшение уровня инсулина и системного воспаления. Потребление алкоголя связано с риском линейно — примерно +10 % на каждые 10 г этанола в сутки, поэтому целевым считается уровень менее 10 г/сут. Грудное вскармливание длительностью 6 месяцев и более снижает риск на 4–5 %.