Колоректальный рак

Определение

Колоректальный рак (КРР) — злокачественная опухоль из эпителия слизистой оболочки толстой (ободочной) и прямой кишки. Включает аденокарциному ободочной кишки (C18), ректосигмоидного соединения (C19) и прямой кишки (C20). В клинической практике термин объединяет рак ободочной и прямой кишки как онкологическую группу со схожими молекулярными механизмами и алгоритмами лечения, хотя рак прямой кишки имеет принципиально иные хирургические и неоадъювантные подходы.

Эпидемиология

По данным GLOBOCAN 2022, в мире ежегодно выявляется 1,93 млн новых случаев КРР и регистрируется 0,94 млн смертей. КРР занимает 3-е место по заболеваемости у мужчин и 2-е у женщин, а также 4-е место среди всех причин онкологической смертности. В России регистрируется около 60 000 новых случаев в год.

Анатомическое распределение: прямая кишка 35–40%, левые отделы ободочной кишки (нисходящая, сигма) 25–30%, правые отделы (слепая, восходящая, поперечная) 20–25%, ректосигмоидное соединение 10–15%. Пик заболеваемости приходится на 65–74 года. Доля случаев среди лиц до 50 лет составляет 10–15% и имеет тенденцию к росту.

Этиология

Наследственные формы

На наследственные синдромы приходится 5–10% всех случаев КРР.

• Семейный аденоматозный полипоз (FAP): аутосомно-доминантная мутация гена APC; формирует сотни–тысячи аденоматозных полипов; без профилактической колэктомии пожизненный риск КРР >99% (ОШ >100). Ослабленный вариант (AFAP): 10–100 полипов, проксимальная локализация, более позднее начало.
• Синдром Линча (HNPCC): герминальные мутации генов системы репарации неспаренных оснований — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM; аутосомно-доминантный; пожизненный риск КРР 70–80%. Также значительно повышен риск рака эндометрия, яичников, желудка, тонкой кишки и уротелия.
• MAP (MUTYH-associated polyposis): биаллельные мутации MUTYH, аутосомно-рецессивный; фенотип близок к AFAP; риск КРР существенно выше популяционного.
• Гамартоматозные полипозы: синдром Пейтца–Йегерса (STK11), ювенильный полипоз (SMAD4/BMPR1A), PTEN-гамартомный синдром (синдром Каудена) — редкие, но с высоким риском КРР.

Спорадические факторы риска

Немодифицируемые:

• Возраст старше 50 лет — ведущий фактор спорадического КРР.
• Отягощённый семейный анамнез по КРР или аденомам у родственников 1-й степени — ОШ около 2,0–2,5 (по данным мета-анализов), выше при ≥2 поражённых родственниках.
• Воспалительные заболевания кишечника (ЯК, болезнь Крона) — ОШ 5–15; риск нарастает с длительностью и распространённостью процесса.
• Лучевая терапия на органы малого таза в анамнезе.
• Сахарный диабет 2 типа — ОШ 1,3.

Модифицируемые:

• Курение — ОШ 1,2–1,5, особенно для дистальной локализации.
• Злоупотребление алкоголем — ОШ 1,3–1,5.
• Ожирение (ИМТ >30 кг/м²) — ОШ 1,1–1,3; абдоминальное ожирение особенно значимо.
• Высокое потребление красного (>500 г/нед) и переработанного мяса — ОШ 1,2–1,5.
• Малоподвижный образ жизни.
• Рацион с низким содержанием клетчатки, овощей и фруктов.

Химиопрофилактика

Аспирин 81–325 мг/сут при длительном применении снижает риск КРР на 20–30%, однако из-за риска желудочно-кишечных кровотечений рутинно для первичной профилактики не рекомендуется — решение принимается индивидуально у лиц с высоким риском КРР и низким риском кровотечения. Метформин 500–850 мг/сут у пациентов с СД 2 типа, а также кальций 1200 мг/сут + витамин D 1000 МЕ/сут ассоциированы с умеренным снижением риска по данным обсервационных исследований.

Патогенез

Развитие КРР определяется тремя основными молекулярными путями, каждый — это пошаговый каскад накопления драйверных нарушений, а не единичное событие.

1. Хромосомная нестабильность (CIN, 70–80% случаев) разворачивается по классическому каскаду Феарона–Фогельштейна: инактивация APC → растормаживание Wnt/β-catenin-сигналинга → развитие трубчатой аденомы → на следующем этапе присоединяется активирующая мутация KRAS (30–40%, запускает MAPK/PI3K) → далее утрата TP53 (50%) устраняет контроль апоптоза при повреждении ДНК → финальный этап — инактивация SMAD4 (частота широко варьирует по стадии — от ~10% в первичных опухолях до 30–35% при отдалённых метастазах), блокирующая TGF-β-сигналинг и завершающая переход аденомы в инвазивную карциному. Каждый этап каскада прибавляет клетке новое злокачественное свойство, поэтому опухоль формируется годами. Характерна диплоидия/анеуплоидия, потеря гетерозиготности. Преобладает в дистальной (левосторонней) локализации.

2. Серрированный путь (10–20% случаев). Начинается с зубчатых (серрированных) полипов, несущих активирующую мутацию BRAF V600E (~70%). Характерны CIMP-high (метилирование промоторов CpG-островков) и эпигенетическое замолчание MLH1 — в 30% серрированных опухолей развивается MSI-H фенотип. Чаще в проксимальной (правосторонней) локализации. BRAF-мутантные pMMR-опухоли ассоциированы с худшим прогнозом.

3. Дефицит системы репарации неспаренных оснований (MMR/MSI-H, ≤5% спорадических случаев). Потеря функции MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2 ведёт к накоплению ошибок в микросателлитных повторах — MSI-high. В спорадических случаях причина — соматическое метилирование промотора MLH1; при синдроме Линча — герминальная мутация MMR-гена. MSI-H опухоли высокоиммуногенны (избыток неоантигенов), на ранних стадиях имеют благоприятный прогноз, но резистентны к монотерапии 5-FU; хорошо отвечают на чекпойнт-ингибиторы.

Консенсусные молекулярные субтипы (CMS):

• CMS1 («MSI-иммунный», ~14%): MSI-H, высокая иммунная инфильтрация, часто мутации BRAF, правая локализация; хороший прогноз на ранних стадиях, но быстрое прогрессирование при метастатическом заболевании.
• CMS2 («канонический/CIN», ~37%): хромосомная нестабильность, активация Wnt и MYC, левая локализация; лучший прогноз среди MSS-групп.
• CMS3 («метаболический», ~13%): KRAS-мутации, активация IGFR и PI3K; смешанная локализация; умеренный прогноз.
• CMS4 («мезенхимальный», ~23%): активация TGF-β, выраженное стромальное ремоделирование, высокая инвазивность; наихудший прогноз из всех субтипов.

Классификация

По гистологическому типу

Более 90% КРР — аденокарцинома кишечного типа. Другие варианты:

• Муцинозная аденокарцинома (>50% объёма опухоли занято муцином) — 5–10%; чаще MSI-H.
• Медуллярная карцинома — ≤4%; почти всегда MSI-H, относительно благоприятный прогноз.
• Перстневидно-клеточный рак — ≤2%; агрессивный, плохой прогноз; ассоциирован с диффузным типом по Lauren.
• Нейроэндокринные опухоли, плоскоклеточный, аденоплоскоклеточный, веретеноклеточный и недифференцированный рак — <1% каждый.

По степени дифференцировки

G1 (высокодифференцированная) — >95% железистых структур. G2 (умеренно дифференцированная) — 50–95%. G3 (низкодифференцированная) — <50% железистых структур. G3/G4 — независимый фактор неблагоприятного прогноза и показание к адъювантной терапии при II стадии.

По локализации

Правый коло (слепая, восходящая, правый изгиб, поперечная): чаще MSI-H/CMS1/CMS3; экзофитный рост в широком просвете; клинически манифестирует анемией. Левый коло (левый изгиб, нисходящая, сигма): чаще CIN/CMS2; стенозирующий рост; обструктивная симптоматика. Прямая кишка: отдельные хирургические принципы (TME), специфические алгоритмы неоадъювантной терапии.

Классификация Дюкса (историческая, отдельные российские источники продолжают её приводить наряду с TNM)

A — опухоль в пределах стенки кишки (T1–2 N0). B — прорастание через стенку без поражения лимфоузлов (T3–4 N0). C — метастазы в регионарные лимфоузлы (любые T, N+). D — отдалённые метастазы (любые T, N, M1).

Стадирование

По TNM 8-е издание AJCC/UICC:

Категория	Описание
T1	Опухоль в пределах подслизистого слоя
T2	Прорастание в мышечный слой (muscularis propria)
T3	Прорастание в периколоректальные ткани за пределы muscularis propria
T4a	Прорастание до поверхности висцеральной брюшины
T4b	Прорастание в соседние органы или структуры
N0	Нет метастазов в регионарных лимфоузлах
N1a	1 поражённый лимфоузел
N1b	2–3 поражённых лимфоузла
N1c	Опухолевые депозиты в субсерозе/мезоколоне без метастазов в л/у
N2a	4–6 поражённых лимфоузлов
N2b	≥7 поражённых лимфоузлов
M0	Нет отдалённых метастазов
M1a	Метастазы в 1 орган или место
M1b	Метастазы в 2+ органа/места без поражения брюшины
M1c	Метастазы по брюшине ± другие органы

Группировка по стадиям: I (T1–2 N0 M0) · IIA (T3 N0) · IIB (T4a N0) · IIC (T4b N0) · IIIA (T1–2 N1 или T1 N2a) · IIIB (T3–4a N1 или T2–3 N2a или T1–2 N2b) · IIIC (T4a N2a или T3–4a N2b или T4b N1–2) · IVA/B/C (любые T и N, M1a/b/c).

Клиническая картина

Симптоматика существенно варьирует в зависимости от локализации опухоли.

Рак правых отделов ободочной кишки

Правый коло широкий и содержит жидкое содержимое, поэтому обструктивные симптомы нетипичны. Заболевание долго протекает бессимптомно. Ведущие проявления:

• Железодефицитная анемия (50–70%) — хроническая оккультная кровопотеря, слабость, утомляемость, бледность, одышка.
• Скрытая (оккультная) кровопотеря, реже видимая примесь крови в кале (40–55%); классическая мелена нехарактерна для правосторонней локализации ввиду отдалённости от ануса и разжиженного содержимого правых отделов.
• Нелокализованная тупая боль в правом нижнем квадранте или по всему животу (30–45%).
• Пальпируемое объёмное образование в правой половине живота (15–25%) — встречается чаще, чем при левосторонней локализации.
• Диарея, вздутие живота (20–35%).
• Потеря массы тела (60–80%), выраженная слабость (70–85%) при распространённом процессе.

Рак левых отделов ободочной кишки и сигмы

• Изменение характера стула: чередование запоров и диареи, лентовидный стул (40–60%).
• Видимая кровь в кале (60–80%), слизистые выделения.
• Схваткообразная боль по ходу кишки (40–60%).
• Прогрессирующие симптомы обтурационной кишечной непроходимости при выраженном стенозе — вздутие живота, задержка стула и газов, тошнота, рвота.

Рак прямой кишки

• Ректальные выделения: кровь и/или слизь при дефекации — более 80% случаев.
• Тенезмы, чувство неполного опорожнения, изменение частоты стула (75–85%).
• Боль в промежности, крестце, внизу живота (60–70%); при местно-распространённой опухоли — иррадиация в ногу при инвазии крестца.
• При инвазии сфинктерного аппарата — недержание кала, газов.

Метастатическое поражение

Наиболее частые места метастазирования: печень (50–60%), лёгкие (10–15%), брюшина (10–12%), отдалённые лимфоузлы, кости, головной мозг. Системные проявления при распространённом процессе — нарастающая слабость, анорексия, потеря веса, субфебрилитет. Желтуха, асцит — при выраженном поражении печени и канцероматозе брюшины.

УвеличитьОтличия правостороннего и левостороннего рака толстой кишки — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Диагностика

УвеличитьГистологическая картина колоректальной аденокарциномы с десмопластической реакцией стромы — источник: Wikimedia Commons (Shigeki Tomita, Kazuhito Ichikawa and Takahiro Fujimori, CC BY 3.0)

Сбор жалоб и анамнеза

Настороженность должна возникать при: ректальном кровотечении любой интенсивности, изменении характера стула (>4 нед), болях в животе без установленной причины, необъяснимой ЖДА, потере массы тела, пальпируемом образовании в животе. Обязательно уточнить семейный анамнез (КРР, полипоз, синдром Линча), наличие ВЗК, ранее диагностированных аденом.

Физикальный осмотр

Пальпация живота (образования, болезненность, гепатоспленомегалия, асцит), пальцевое ректальное исследование (опухоль нижней и средней трети прямой кишки, её подвижность, кровь на перчатке), осмотр паховых лимфоузлов при раке ануса.

Лабораторные данные

• ОАК: гипохромная микроцитарная анемия при хроническом оккультном кровотечении (↓Hb, ↓MCV); нормохромная анемия при метастатическом процессе.
• Ферритин <30 нг/мл (порог повышается до <100 нг/мл при сопутствующем воспалении — функциональный железодефицит), насыщение трансферрина <20% — подтверждение железодефицита.
• СРБ ↑ — воспалительный компонент опухолевого процесса.
• Биохимия: печёночные ферменты (оценка метастазов), билирубин, альбумин, креатинин, коагулограмма.
• Онкомаркеры: CEA (↑>5 нг/мл у 70–80% при метастатическом КРР; используется для мониторинга, не для диагностики), CA 19-9 (менее специфичен, ↑ при распространённом процессе).

Колоноскопия

Золотой стандарт — визуализация всей толстой кишки, выявление и удаление полипов, биопсия подозрительных участков. Эндоскопические признаки КРР: экзофитно растущее образование с изъязвлением, контактная кровоточивость, стеноз просвета. При невозможности полной колоноскопии — ирригоскопия или КТ-колонография как альтернатива.

Морфологическое и молекулярное исследование

После биопсии:

• Гистологический тип (аденокарцинома, муцинозная и т.д.) и степень дифференцировки (G1–3).
• ИГХ на MMR-белки (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) — утрата экспрессии ≥1 белка указывает на dMMR/MSI-H; верификация ПЦР-мультиплекс.
• ИГХ на HER2 (0–3+); при IHC 2+ — FISH/ISH.
• При метастатическом КРР: молекулярное тестирование KRAS/NRAS (экзоны 2, 3, 4) и BRAF V600E методом NGS или RT-PCR. Результат определяет выбор таргетной/иммунной терапии.

Клиническое значение молекулярного профиля:

• Мутация KRAS или NRAS — противопоказание к анти-EGFR-терапии (цетуксимаб, панитумумаб).
• BRAF V600E — плохой прогноз при MSS; 1-я линия — FOLFOXIRI + bevacizumab; 2-я линия — encorafenib + cetuximab.
• MSI-H/dMMR — pembrolizumab как предпочтительная 1-я линия при метастатическом КРР (KEYNOTE-177, PMID: 33264544: беспрогрессивная выживаемость 16,5 против 8,2 мес по сравнению с химиотерапией, HR 0,60).
• HER2-амплификация — трастузумаб-содержащие режимы.

Инструментальное стадирование

• КТ грудной клетки и брюшной полости с в/в контрастом — стандартный метод стадирования при раке ободочной кишки; чувствительность для печёночных метастазов ≥5 мм составляет 85–95%.
• МРТ малого таза (при раке прямой кишки, обязательна при T3–T4) — оценка глубины инвазии, состояния мезоректальной фасции (CRM; отрицательный >2 мм), поражения лимфоузлов, экстрамуральной сосудистой инвазии (EMVI).
• ТрУЗИ прямой кишки — альтернатива МРТ для оценки T1–T2, особенно при планировании местного иссечения.
• МРТ головного мозга с контрастом — при очаговой или общемозговой неврологической симптоматике.
• ПЭТ-КТ — при подозрении на рецидив, оценке резектабельности при олигометастатической болезни (не рутинно на старте).

УвеличитьПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ при метастатическом колоректальном раке — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Диагноз

Диагноз КРР устанавливается на основании гистологического исследования биоптата, полученного при колоноскопии. Предположительный диагноз формируется при сочетании характерной клинической картины, лабораторных данных (ЖДА, ↑CEA) и инструментальных признаков. Стадия определяется после КТ органов груди и брюшной полости; для рака прямой кишки обязательна МРТ малого таза. Патоморфологическое стадирование после операции требует исследования минимум 12 лимфоузлов.

Дифференциальная диагностика

• Дивертикулярная болезнь — боль в левой подвздошной ямке, кровотечение, воспалительные изменения без опухолевого образования; разграничение — КТ и колоноскопия.
• Болезнь Крона и язвенный колит — воспалительный характер поражения, гистологические признаки хронического воспаления, отсутствие типичной опухолевой массы.
• Ишемический колит — острое начало, сегментарный характер изменений, факторы риска атеросклероза; изменения, как правило, регрессируют.
• Синдром раздражённого кишечника — нет органических изменений при колоноскопии, нет крови, нет анемии, молодой возраст.
• Доброкачественные полипы — верификация при биопсии.
• Лимфома ЖКТ, карциноид (НЭО), метастазы в кишку — ИГХ уточняет диагноз.
• Геморрой, анальные трещины — частые причины ректального кровотечения; колоноскопия обязательна при любом ректальном кровотечении для исключения КРР.

Лечение

УвеличитьАденоматозный полип толстой кишки — облигатный предшественник колоректального рака (макропрепарат) — источник: Wikimedia Commons (Public domain)

Выбор тактики лечения колоректального рака

1. 1

   T1 N0, без неблагоприятных признаков (LVI, G3, позитивный край, sm3) — → эндоскопическая резекция (EMR/ESD).

   • неблагоприятные признаки выявлены→хирургическая резекция
2. 2

   Стадии I-III (резектабельная опухоль) — → хирургическая резекция (объём по локализации) с лимфодиссекцией D2, ≥12 л/у в препарате.

   • рак прямой кишки→тотальная мезоректальная эксцизия (TME)
3. 3

   Рак ободочной кишки, стадия II — адъювантная терапия по MSI-статусу и факторам риска.

   • MSI-H/dMMR→наблюдение (5-FU неэффективен)
   • MSS + фактор высокого риска (T4, LVI, G3, <12 л/у, перфорация/непроходимость)→рассмотреть FOLFOX или 5-FU/LV
   • MSS без факторов риска→наблюдение
4. 4

   Стадия III — → адъювантная химиотерапия обязательна: FOLFOX/CAPOX, 3 мес при низком риске (T1-3N1), 6 мес при высоком (T4 и/или N2).

5. 5

   Метастатический процесс (стадия IV) — → системная терапия по молекулярному профилю (RAS/BRAF/MSI) ± резекция метастазов при резектабельности.

Хирургическое лечение

Хирургия — основа лечения I–III стадий. Основные принципы:

• Объём резекции определяется локализацией: правосторонняя гемиколэктомия (слепая, восходящая, правый изгиб, проксимальная треть поперечной), левосторонняя гемиколэктомия (дистальная треть поперечной, нисходящая), сигмоидэктомия, передняя резекция прямой кишки, брюшно-промежностная экстирпация (при инвазии сфинктера).
• Лимфодиссекция D2, минимум 12 лимфоузлов в препарате для адекватного стадирования (рекомендация NCCN).
• Тотальная мезоректальная экзиция (TME) при раке прямой кишки — острая диссекция по мезоректальной фасции с сохранением автономной иннервации.
• Лапароскопический доступ онкологически равноценен открытому при соблюдении принципов радикальности.

При T1 N0 без неблагоприятных гистологических признаков (лимфоваскулярная инвазия, G3, позитивный край, sm3-инвазия) — эндоскопическая резекция слизистой (EMR) или диссекция в подслизистом слое (ESD). При наличии неблагоприятных признаков — последующая хирургическая резекция.

Адъювантная химиотерапия (рак ободочной кишки)

Стадия II (показания к адъювантной ХТ):

• MSI-H/dMMR: адъювантная ХТ не рекомендуется (5-FU неэффективен, прогноз благоприятный) — наблюдение.
• MSS + ≥1 фактора высокого риска (T4, лимфоваскулярная или периневральная инвазия, G3, <12 л/у в препарате, перфорация или непроходимость как осложнение): рассмотреть FOLFOX или 5-FU/LV.
• MSS без факторов риска: наблюдение.

Стадия III (обязательно):

Схема	Дозы	Кратность	Длительность
FOLFOX (mFOLFOX6)	Оксалиплатин 85 мг/м² IV д1 + лейковорин 400 мг/м² IV д1 + 5-FU 400 мг/м² болюс д1, затем 2400 мг/м² 46-час инфузия	q2w	3 мес при T1–3 N1 (низкий риск) или 6 мес при T4 и/или N2 (высокий риск)
CAPOX (XELOX)	Оксалиплатин 130 мг/м² IV д1 + капецитабин 1000 мг/м² PO 2×/сут д1–14	q3w	3 мес при T1–3 N1 или 6 мес при T4 и/или N2
5-FU/LV (De Gramont)	Лейковорин 400 мг/м² IV д1 + 5-FU 400 мг/м² болюс д1, затем 2400 мг/м² 46-час инфузия	q2w	6 мес

De Gramont — при развитии нейропатии от оксалиплатина (деэскалация после 6–9 циклов FOLFOX) или у пациентов ≥70 лет при невозможности применения оксалиплатина.

Данные исследования IDEA подтверждают онкологическую неменьшую эффективность 3 мес при T1–3 N1 (низкий риск III стадии) с существенно меньшей нейротоксичностью.

Лечение рака прямой кишки

T1–2 N0: эндоскопическое или хирургическое лечение без неоадъювантной терапии (как при раке ободочной кишки соответствующей стадии).

T3–T4 или N+: тотальная неоадъювантная терапия (предпочтительно по современным стандартам):

Long-course CRT (при CRM+ или T4): капецитабин 825 мг/м² PO 2×/сут в дни лучевой терапии + ЛТ 50,4 Гр (1,8 Гр × 28 фракций), затем TME через 7–11 нед, далее адъювантный FOLFOX/CAPOX 8–12 нед.

Short-course RT + химиотерапия (тотальный неоадъювант, RAPIDO/PRODIGE 23): ЛТ 25 Гр/5 фракций → FOLFOX или CAPOX 4–6 циклов → TME-операция. Максимизирует частоту патоморфологического полного ответа при T3 CRM-.

FOLFIRINOX-основанный тотальный неоадъювант: 6 циклов mFOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м² + иринотекан 165–180 мг/м² + лейковорин 400 мг/м² + 5-FU 2400 мг/м² 46-час инфузия д1, q2w) → капецитабин 825 мг/м² 2×/сут + ЛТ 50,4 Гр → TME → адъювантный CAPOX/FOLFOX 8 нед.

Оптимальный интервал между завершением химиолучевой и операцией — 7–11 недель (максимальная вероятность полного патоморфологического ответа, pCR).

Системная терапия метастатического КРР

Обязательное условие перед выбором режима: полное молекулярное профилирование (KRAS/NRAS, BRAF V600E, MSI-статус, HER2-амплификация). Локализация первичной опухоли (правый vs левый коло) также влияет на выбор 1-й линии.

Первая линия:

MSI-H/dMMR — pembrolizumab 200 мг IV q3w монотерапия (KEYNOTE-177, PMID: 33264544: ORR 43,8%, PFS 16,5 мес vs 8,2 мес при ХТ). Альтернатива при MSI-H + мутация KRAS: ниволумаб 240 мг IV д1 + ипилимумаб 3 мг/кг IV д1 q3w × 4 цикла, затем ниволумаб 480 мг q4w (CheckMate 142, ORR ~45%).

MSS/pMMR, RAS дикий тип, левая локализация: FOLFOX + панитумумаб 6 мг/кг IV q2w или FOLFIRI + цетуксимаб (нагрузочная доза 400 мг/м² IV, затем 250 мг/м² еженедельно; или 500 мг/м² q2w).

MSS/pMMR, RAS дикий тип, правая локализация или RAS-мутация: FOLFOX ± bevacizumab 5 мг/кг IV q2w, CAPOX ± bevacizumab 7,5 мг/кг IV q3w, или FOLFIRI ± bevacizumab 5 мг/кг IV q2w.

BRAF V600E / MSS: FOLFOXIRI + bevacizumab (TRIBE-2) — оксалиплатин 85 мг/м² + иринотекан 165 мг/м² + лейковорин 400 мг/м² + 5-FU 3200 мг/м² 46-час инфузия + bevacizumab 5 мг/кг, всё q2w; предпочтительный подход у пациентов с ECOG 0–1.

HER2-амплификация: трастузумаб 8 мг/кг нагрузочная → 6 мг/кг IV q3w + лапатиниб 1500 мг PO 1×/сут (HERACLES) или пертузумаб 840 мг нагрузочная → 420 мг q3w + трастузумаб (MyPathway).

Вторая и последующие линии:

Режим	Ключевые дозы	Показание / примечание
FOLFIRI ± bevacizumab	Иринотекан 180 мг/м² + 5-FU 400/2400 мг/м² + LV 400 мг/м² + bev 5 мг/кг q2w	После 1-й линии на оксалиплатине
FOLFOX ± bevacizumab	Оксалиплатин 85 мг/м² + 5-FU/LV q2w	После 1-й линии на иринотекане
FOLFIRI + панитумумаб или цетуксимаб	Панитумумаб 6 мг/кг q2w или цетуксимаб 400→250 мг/м²	Левый коло, KRAS/NRAS/BRAF wt; при прогрессии на оксалиплатин-содержащей ХТ без предшествующего анти-EGFR
Энкорафениб + цетуксимаб ± бинитиниб	Энкорафениб 300 мг PO 1×/сут + цетуксимаб 400→250 мг/м² ± бинитиниб 45 мг PO 2×/сут	BRAF V600E, 2-я линия и далее (BEACON: ORR ~27%, медиана ОВ 9 мес)
Регорафениб	160 мг PO д1–21 q28d	3-я линия и далее, MSS
Трифлуридин/типирацил + bevacizumab	35 мг/м² PO 2×/сут д1–5, д8–12 q4w + bev 5 мг/кг q2w	3-я линия (SUNLIGHT: медиана ОВ 10,8 мес)
Tucatinib + трастузумаб	Tucatinib 300 мг PO 2×/сут + трастузумаб 6 мг/кг q3w	HER2+, 2-я линия и далее

Олигометастатическая болезнь:

При резектабельных метастазах в печени (≤3 очага, технически удалимы с сохранением достаточного функционального объёма остатка) — мультидисциплинарное обсуждение вопроса метастазэктомии. Периоперационная химиотерапия: FOLFOX 6 циклов → резекция → FOLFOX 6 циклов (EPOC, EORTC 40983). Повторная оценка резектабельности каждые 2 месяца при конверсионной ХТ у пациентов с изначально нерезектабельными метастазами. HIPEC при канцероматозе брюшины — не имеет доказанной выживаемостной пользы (PRODIGE 7, NEJM 2021).

Осложнения

Обтурационная кишечная непроходимость — наиболее частое хирургическое осложнение при стенозирующем росте опухоли, особенно левого коло. Требует экстренной госпитализации. Лечение: колоректальный стент как «мост к операции» или экстренная операция (операция Гартмана). Антибактериальная профилактика/терапия: пиперациллин/тазобактам 4,5 г IV q6h.

Перфорация и перитонит — перфорация опухоли или диастатическая перфорация слепой кишки при обструкции; экстренная операция. Антибиотикотерапия: пиперациллин/тазобактам 4,5 г IV q6h или цефтриаксон 2 г IV 1×/сут + метронидазол 500 мг IV q8h.

Ректальное кровотечение — при массивном: гемостатическая эндоскопия (аргоноплазменная коагуляция, клипирование), артериальная эмболизация, при неэффективности — хирургический гемостаз. Хроническое оккультное кровотечение → ЖДА: ферросульфат 325 мг PO 3×/сут или сахарат железа 200 мг IV (при непереносимости перорального); при анемии на фоне химиотерапии — эпоэтин альфа 40 000 МЕ/нед SC или дарбэпоэтин альфа 500 мкг/нед SC.

Асцит при канцероматозе брюшины — спиронолактон 100 мг/сут PO + фуросемид 40 мг/сут PO; при рефрактерном — лечебный парацентез (не более 5 л за процедуру); ежедневный контроль объёма и электролитов.

Метастатическое поражение печени — при признаках печёночной недостаточности: мониторинг АЛТ/АСТ, билирубина, INR каждые 3–5 дней в остром периоде; коррекция доз химиопрепаратов при билирубине >1,5×ULN (оксалиплатин, иринотекан); коагуляционная поддержка при INR >1,5.

Осложнения химиотерапии:

• Сенсорная нейропатия от оксалиплатина (кумулятивная, нарастает при суммарной дозе >850 мг/м²) — снижение дозы или деэскалация на 5-FU/LV.
• Диарея от иринотекана — лоперамид 4 мг при первом жидком стуле, затем 2 мг каждые 2 ч; при тяжёлой — октреотид 100–150 мкг SC 3×/сут.
• Синдром «рука–нога» (ладонно-подошвенная эритродизестезия) от капецитабина — снижение дозы при ≥2 степени, эмоленты.
• Гипертензия от бевацизумаба — антигипертензивная терапия; при некупируемой степени 3–4 — отмена.
• Иммуно-опосредованные нежелательные явления от чекпойнт-ингибиторов (колит, гепатит, пневмонит, тиреоидит, нефрит) — кортикостероиды 1–2 мг/кг; при степени 3–4 — постоянная отмена иммунотерапии.
• DPYD-дефицит: тяжёлая ранняя токсичность 5-FU/капецитабина — генотипирование DPYD до начала терапии у пациентов с подозрением на замедленный метаболизм (этнический риск, анамнез тяжёлой токсичности ФП).

Профилактика

Модификация образа жизни

• Регулярная физическая активность ≥150 мин умеренной или ≥75 мин интенсивной аэробной нагрузки в неделю снижает риск КРР через уменьшение инсулинорезистентности, воспаления и ускорение кишечного транзита.
• Ограничение красного мяса до 350–500 г/нед, минимизация потребления переработанного мяса (колбасы, ветчина, бекон).
• Отказ от курения, ограничение алкоголя (≤1 порция/сут для женщин, ≤2 для мужчин).
• Поддержание нормального ИМТ (18,5–24,9 кг/м²).
• Достаточное потребление клетчатки (≥30 г/сут) и овощей/фруктов (≥800 г/сут).

Скрининг

Средний риск (общая популяция, с 45–50 лет):

• Колоноскопия — каждые 10 лет; золотой стандарт, позволяет удалять аденомы.
• FIT (иммунохимический тест на скрытую кровь) — ежегодно; при положительном результате → колоноскопия.
• КТ-колонография — каждые 5 лет; при полипах ≥6 мм → колоноскопия.
• Гибкая сигмоидоскопия — каждые 5 лет + ежегодный FIT или каждые 10 лет без FIT; не охватывает проксимальные отделы (пропускает до 50% всех аденом).
• Мультицелевой кал-ДНК тест (Cologuard) — каждые 1–3 года; при положительном → колоноскопия.

Высокий риск:

• Синдром Линча: колоноскопия с 20–25 лет (или за 2–5 лет до наиболее раннего случая КРР в семье), затем каждые 1–2 года.
• FAP: гибкая сигмоидоскопия/колоноскопия с 10–12 лет ежегодно; при выявлении многочисленных полипов — профилактическая колэктомия.
• Семейный анамнез (КРР или аденомы у родственника 1-й степени до 60 лет, или у двух родственников 1-й степени в любом возрасте): колоноскопия с 40 лет или за 10 лет до наиболее раннего случая в семье, повторять каждые 5 лет.
• Тотальный ЯК с длительностью ≥8–10 лет: колоноскопия с хромоэндоскопией и биопсиями каждые 1–2 года.

Прогноз

Прогноз определяется стадией заболевания, молекулярным профилем, хирургическим объёмом и наличием pCR после неоадъювантной терапии.

Приблизительная 5-летняя выживаемость (данные SEER):

• Стадия I — 90–95%.
• Стадия IIA (T3 N0) — 80–85%.
• Стадия IIB (T4a N0) — 70–75%.
• Стадия IIC (T4b N0) — 55–65%.
• Стадия IIIA — 80–90% (небольшой объём лимфогенного поражения).
• Стадия IIIB — 55–70%.
• Стадия IIIC — 35–50%.
• Стадия IV — медиана общей выживаемости 24–30 мес при современной терапии; при олигометастатической болезни с радикальной метастазэктомией — 5-летняя выживаемость до 20–30%.

Благоприятные прогностические факторы: MSI-H/dMMR на ранних стадиях, отрицательный CRM при раке прямой кишки (>2 мм), ≥12 л/у в препарате, pCR (ypT0N0) после неоадъювантной терапии, CMS2-подтип.

Неблагоприятные прогностические факторы: BRAF V600E при MSS, CMS4-подтип, перфорация опухоли, лимфоваскулярная и периневральная инвазия, EMVI (экстрамуральная сосудистая инвазия), позитивный CRM при раке прямой кишки.

Наблюдение после радикального лечения: КТ грудной клетки и брюшной полости каждые 6 мес в течение 3 лет, затем ежегодно до 5 лет; CEA каждые 3–6 мес в течение первых 3 лет; колоноскопия через 1 год, затем каждые 3–5 лет.