Рак поджелудочной железы

Определение

Рак поджелудочной железы — это злокачественное новообразование, которое развивается из клеток экзокринной (протоковой или ацинарной) или эндокринной (островковой) части поджелудочной железы. Подавляющее большинство случаев (более 90%) приходится на аденокарциномы протокового происхождения. Опухоль может локализоваться в головке (наиболее часто), теле или хвосте органа, что определяет клиническую картину и тактику лечения.

Эпидемиология

Рак поджелудочной железы является одним из наиболее агрессивных и смертоносных онкологических заболеваний.

• Частота: Занимает лишь 10-12 место по частоте среди опухолей у взрослых, однако по смертности — третье место среди онкологических заболеваний в развитых странах.
• Возраст: Преобладает в возрастной группе старше 60 лет, пик заболеваемости приходится на 65-75 лет. Редко встречается у лиц моложе 40 лет.
• Заболеваемость: Среднегодовая заболеваемость составляет около 12 случаев на 100 000 населения, с региональными различиями. Мужчины болеют несколько чаще женщин.
• География: Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечаются в Северной Америке и Европе.

Этиология и факторы риска

Этиология рака поджелудочной железы многофакторна, включает как модифицируемые, так и немодифицируемые факторы.

Модифицируемые факторы риска

• Курение: Один из наиболее значимых и доказанных факторов риска, увеличивающий риск развития рака поджелудочной железы в 2-3 раза. Риск снижается после прекращения курения, но остается повышенным в течение многих лет.
• Сахарный диабет: Особенно у взрослых, длительно существующий (более 5 лет) или недавно диагностированный диабет 2 типа может быть как фактором риска, так и ранним проявлением рака поджелудочной железы.
• Ожирение: Повышенный индекс массы тела (ИМТ) ассоциирован с увеличением риска.
• Хронический панкреатит: Длительное воспаление поджелудочной железы, особенно наследственный панкреатит, значительно увеличивает риск.
• Чрезмерное употребление алкоголя: Хотя прямая связь с раком поджелудочной железы менее выражена, чем с хроническим панкреатитом, алкоголь может способствовать развитию заболевания.
• Диета: Высокое потребление красного и обработанного мяса, а также низкое потребление фруктов и овощей может быть связано с повышенным риском.

Немодифицируемые факторы риска

• Возраст: Риск значительно возрастает после 60 лет.
• Пол: Мужчины имеют несколько более высокий риск.
• Раса/этническая принадлежность: У афроамериканцев риск выше, чем у представителей европеоидной расы.
• Наследственные синдромы:
  • Синдром Пейтца-Егерса (Peutz-Jeghers Syndrome): Мутации в гене STK11.
  • Синдром Линча (Lynch Syndrome): Мутации в генах репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
  • Наследственный рак молочной железы и яичников: Мутации в генах BRCA1 и BRCA2.
  • Наследственный панкреатит: Мутации в гене PRSS1.
  • Синдром фон Гиппеля-Линдау: Мутации в гене VHL.
  • Семейный атипичный множественный невусный меланомный синдром (FAMMM): Мутации в гене CDKN2A.

Патоморфология и молекулярная биология

Подавляющее большинство злокачественных опухолей поджелудочной железы (около 90%) представляют собой протоковые аденокарциномы.

Гистологические типы

Тип опухоли	Происхождение	Описание	Частота
Протоковая аденокарцинома	Эпителий протоков	Наиболее частый тип. Характеризуется инфильтративным ростом, десмопластической стромой, формированием железистых структур.	>90%
Муцинозная кистозная неоплазия	Эпителий протоков	Кистозные образования, выстланные муцин-продуцирующим эпителием, с потенциалом малигнизации.	<1%
Внутрипротоковая папиллярно-муцинозная неоплазия (IPMN)	Эпителий протоков	Папиллярные разрастания в протоках, продуцирующие муцин. Могут быть доброкачественными, пограничными или злокачественными.	<1%
Ацинарно-клеточная карцинома	Ацинарные клетки	Редкая опухоль, продуцирующая пищеварительные ферменты.	<1%
Панкреатобластома	Эмбриональные клетки	Редкая опухоль, встречается преимущественно у детей.	Очень редко
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET)	Островковые клетки	Развиваются из эндокринных клеток островков Лангерганса. Могут быть функциональными (инсулинома, гастринома) или нефункциональными.	~5%
УвеличитьГистологический препарат аденокарциномы поджелудочной железы — источник: Wikimedia Commons, CC BY 2.0

Молекулярные изменения

Рак поджелудочной железы характеризуется высокой частотой специфических генетических мутаций:

• Ген KRAS: Мутации в этом онкогене обнаруживаются в 90-95% протоковых аденокарцином. Чаще всего это точечные мутации в кодонах 12, 13 или 61, приводящие к постоянной активации сигнальных путей, способствующих росту и делению клеток.
• Ген TP53: Мутации в гене-супрессоре опухолевого роста TP53 (кодирует белок p53) выявляются в 50-75% случаев. Эти мутации приводят к потере контроля клеточного цикла и апоптоза.
• Ген CDKN2A (p16): Инактивация этого гена-супрессора опухолевого роста (путем делеции или точечной мутации) встречается в 90-95% случаев. CDKN2A регулирует клеточный цикл, и его потеря способствует неконтролируемому делению.
• Ген SMAD4 (DPC4): Мутации или делеции этого гена-супрессора опухолевого роста, участвующего в сигнальном пути TGF-β, обнаруживаются в 50-60% случаев. Потеря SMAD4 ассоциирована с более агрессивным течением и метастазированием.
• Гены BRCA1/2: Мутации в этих генах репарации ДНК (чаще BRCA2) встречаются у 5-10% пациентов, особенно при наследственных формах рака поджелудочной железы. Эти мутации могут быть мишенью для таргетной терапии (например, ингибиторами PARP).
• Другие мутации: Реже встречаются мутации в генах ATM, PALB2, ARID1A, RNF43, GNAS (чаще при IPMN).

Патогенез

Развитие протоковой аденокарциномы поджелудочной железы представляет собой пошаговый каскад: последовательное накопление драйверных генетических мутаций приводит к трансформации нормального эпителия протоков в инвазивную карциному через предраковые поражения — панкреатическую интраэпителиальную неоплазию (PanIN).

Ключевые этапы патогенеза:

1. Панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanIN): Это микроскопические предраковые поражения, которые классифицируются по степени дисплазии:
   • PanIN-1A/B: Низкая степень дисплазии, часто ассоциирована с мутациями KRAS.
   • PanIN-2: Умеренная степень дисплазии, к мутациям KRAS добавляется инактивация гена CDKN2A.
   • PanIN-3: Тяжелая дисплазия или карцинома in situ, характеризуется дополнительными мутациями в генах TP53 и SMAD4.
2. Инвазивная карцинома: После накопления достаточного количества генетических изменений клетки приобретают способность к инвазии базальной мембраны и распространению в окружающие ткани.
3. Локальное распространение: Опухоль инфильтрирует окружающие структуры, такие как двенадцатиперстная кишка, общий желчный проток, селезеночная вена, верхняя брыжеечная артерия и вена.
4. Метастазирование: Рак поджелудочной железы склонен к раннему метастазированию:
   • Лимфогенное: В регионарные лимфатические узлы.
   • Гематогенное: Чаще всего в печень, легкие, кости.
   • Перитонеальное: Распространение по брюшине, приводящее к асциту.

Классификация

Классификация рака поджелудочной железы основывается на гистологическом типе опухоли и ее локализации.

Гистологическая классификация (ВОЗ, 2019)

Категория	Тип опухоли	Описание
Эпителиальные опухоли экзокринной части	Протоковая аденокарцинома	Наиболее частый тип, развивается из эпителия протоков.
	Варианты протоковой аденокарциномы	Муцинозная, коллоидная, перстневидноклеточная, аденосквамозная, медуллярная, с остеокластоподобными гигантскими клетками, гепатоидная, светлоклеточная.
	Муцинозная кистозная неоплазия (MCN)	Кистозное образование с муцин-продуцирующим эпителием, часто с яичникоподобной стромой. Может быть доброкачественной, пограничной или инвазивной.
	Внутрипротоковая папиллярно-муцинозная неоплазия (IPMN)	Папиллярные разрастания в протоках, продуцирующие муцин. Различают протоковый, ветвистый и смешанный типы. Может быть доброкачественной, пограничной или инвазивной.
	Интрадуктальная тубулярная папиллярная неоплазия (ITPN)	Редкая, не муцин-продуцирующая опухоль, растущая внутри протоков.
	Ацинарно-клеточная карцинома	Злокачественная опухоль из ацинарных клеток, продуцирующих пищеварительные ферменты.
	Панкреатобластома	Редкая эмбриональная опухоль, преимущественно у детей.
	Смешанная ацинарно-нейроэндокринная карцинома	Сочетание ацинарной и нейроэндокринной дифференцировки.
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы	Нейроэндокринная опухоль (НЭО) G1 (карциноид)	Высокодифференцированная, низкозлокачественная.
	Нейроэндокринная опухоль (НЭО) G2	Высокодифференцированная, умеренно злокачественная.
	Нейроэндокринная карцинома (НЭК) G3	Низкодифференцированная, высокозлокачественная.
	Функциональные НЭО	Инсулинома, гастринома, глюкагонома, ВИПома, соматостатинома и др.
Мезинхимальные опухоли	Лейомиосаркома, гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) и др.	Очень редко.
Лимфомы	Первичные лимфомы поджелудочной железы	Очень редко.

Классификация по локализации

• Рак головки поджелудочной железы: Наиболее частая локализация (60-70% случаев). Часто приводит к обструкции желчных протоков и развитию желтухи.
• Рак тела поджелудочной железы: Около 15-20% случаев.
• Рак хвоста поджелудочной железы: Около 5-10% случаев.
• Диффузное поражение: Редко, когда опухоль охватывает большую часть органа.

Стадирование

Стадирование рака поджелудочной железы осуществляется по системе TNM (8-е издание AJCC, 2017) и позволяет определить распространенность опухолевого процесса, что критически важно для выбора тактики лечения и прогноза.

Категории TNM

Категория	Описание
T — Первичная опухоль
T0	Нет признаков первичной опухоли.
Tis	Карцинома in situ (внутрипротоковая).
T1	Опухоль ограничена поджелудочной железой, размер ≤ 2 см.
T1a	Опухоль ≤ 0.5 см.
T1b	Опухоль > 0.5 см, но ≤ 1 см.
T1c	Опухоль > 1 см, но ≤ 2 см.
T2	Опухоль ограничена поджелудочной железой, размер > 2 см, но ≤ 4 см.
T3	Опухоль ограничена поджелудочной железой, размер > 4 см.
T4	Опухоль распространяется за пределы поджелудочной железы и/или вовлекает чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию.
N — Регионарные лимфатические узлы
N0	Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.
N1	Метастазы в 1-3 регионарных лимфатических узлах.
N2	Метастазы в ≥ 4 регионарных лимфатических узлах.
M — Отдаленные метастазы
M0	Нет отдаленных метастазов.
M1	Есть отдаленные метастазы.

Группировка по стадиям (AJCC 8-е издание)

Стадия	T	N	M	Описание
Стадия 0	Tis	N0	M0	Карцинома in situ.
Стадия IA	T1	N0	M0	Опухоль ≤ 2 см, без поражения лимфоузлов и метастазов.
Стадия IB	T2	N0	M0	Опухоль > 2 см, но ≤ 4 см, без поражения лимфоузлов и метастазов.
Стадия IIA	T3	N0	M0	Опухоль > 4 см, без поражения лимфоузлов и метастазов.
Стадия IIB	T1, T2, T3	N1	M0	Опухоль любого размера в пределах железы, с поражением 1-3 лимфоузлов, без отдаленных метастазов.
Стадия III	T4	Любое N	M0	Опухоль распространяется за пределы железы с вовлечением чревного ствола или верхней брыжеечной артерии, без отдаленных метастазов.
	Любое T	N2	M0	Опухоль любого размера, с поражением ≥ 4 лимфоузлов, без отдаленных метастазов.
Стадия IV	Любое T	Любое N	M1	Опухоль любого размера, с поражением лимфоузлов или без, с отдаленными метастазами.

Классификация по резектабельности (NCCN Guidelines, 2023)

Эта классификация определяет возможность хирургического удаления опухоли и является ключевой для выбора тактики лечения.

Категория	Описание
Резектабельный	Отсутствие признаков вовлечения верхней брыжеечной артерии (ВБА), чревного ствола (ЧС), общей печеночной артерии (ОПА), верхней брыжеечной вены (ВБВ) или воротной вены (ВВ).
Погранично резектабельный	Артериальный критерий: Контакт опухоли с ВБА ≤ 180°, контакт с ЧС ≤ 180°, короткий сегмент окклюзии ОПА, позволяющий реконструкцию. <br> Венозный критерий: Контакт опухоли с ВБВ/ВВ > 180° или деформация вены, но без окклюзии, или короткий сегмент окклюзии, позволяющий реконструкцию.
Местнораспространенный (нерезектабельный)	Артериальный критерий: Контакт опухоли с ВБА > 180°, контакт с ЧС > 180°, невосстановимая окклюзия ОПА. <br> Венозный критерий: Невосстановимая окклюзия ВБВ/ВВ.
Метастатический	Наличие отдаленных метастазов (в печени, легких, брюшине и т.д.).

Клиническая картина

Симптомы рака поджелудочной железы часто неспецифичны и появляются на поздних стадиях, что затрудняет раннюю диагностику.

Общие симптомы

• Боль в верхней части живота: Часто иррадиирует в спину, усиливается после еды или в положении лежа. Может быть тупой, ноющей или острой.
• Потеря веса и анорексия: Необъяснимая значительная потеря веса и снижение аппетита являются частыми симптомами.
• Утомляемость и слабость: Общее недомогание, снижение работоспособности.
• Тошнота и рвота: Могут быть связаны с обструкцией двенадцатиперстной кишки или интоксикацией.

Симптомы, связанные с локализацией опухоли

• Рак головки поджелудочной железы (наиболее частый):
  • Желтуха: Безболевая, прогрессирующая желтуха (пожелтение кожи и склер) из-за обструкции общего желчного протока. Часто сопровождается темной мочой и светлым калом.
  • Зуд кожи: Вызван накоплением желчных кислот.
  • Синдром Курвуазье: Пальпируемый, безболезненный, увеличенный желчный пузырь при наличии желтухи (указывает на обструкцию дистального отдела общего желчного протока, чаще всего опухолью).
  • Стеаторея: Нарушение переваривания жиров из-за недостатка панкреатических ферментов, проявляется жирным, объемным, зловонным стулом.
• Рак тела и хвоста поджелудочной железы:
  • Часто диагностируется на более поздних стадиях, так как не вызывает ранней обструкции желчных протоков.
  • Боль в эпигастрии, часто иррадиирующая в левое подреберье или спину.
  • Спленомегалия: Может развиваться при вовлечении селезеночной вены.
  • Тромбофлебит мигрирующий (синдром Труссо): Рецидивирующий тромбофлебит в различных венах, связанный с паранеопластическим синдромом.
• Впервые выявленный сахарный диабет: Может быть ранним проявлением рака поджелудочной железы, особенно у пожилых людей без других факторов риска диабета. УвеличитьЖелтуха при раке поджелудочной железы — источник: Wikimedia Commons, CC BY 3.0

Диагностика

Диагностика рака поджелудочной железы включает комбинацию лабораторных, инструментальных и морфологических методов.

Лабораторные исследования

• Биохимический анализ крови:
  • Билирубин: Повышение общего и прямого билирубина (при обструкции желчных протоков, особенно при раке головки). Норма: общий билирубин 3.4-20.5 мкмоль/л, прямой билирубин < 5.1 мкмоль/л.
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ): Повышение (при холестазе). Норма: ЩФ 40-150 Ед/л, ГГТ 5-60 Ед/л.
  • Амилаза и липаза: Могут быть нормальными или умеренно повышенными (при вовлечении протоков или развитии панкреатита). Значительное повышение (в 3 и более раз выше нормы) указывает на острый панкреатит. Норма: амилаза 28-100 Ед/л, липаза 0-190 Ед/л.
  • Глюкоза крови: Может быть повышена (впервые выявленный диабет или ухудшение контроля существующего).
  • Альбумин: Снижение (при истощении).
• Онкомаркеры:
  • CA 19-9 (углеводный антиген 19-9): Наиболее используемый маркер, но неспецифичен (может повышаться при панкреатите, холангите, циррозе печени). Уровень > 37 Ед/мл считается повышенным. Используется для мониторинга эффективности лечения и выявления рецидивов, но не для скрининга.
  • РЭА (раково-эмбриональный антиген): Менее чувствителен и специфичен, чем CA 19-9.
  • CA 125: Может повышаться при распространенном раке поджелудочной железы.

Инструментальные методы

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости:
  • Первичный метод, позволяющий выявить объемные образования в поджелудочной железе, расширение желчных протоков, наличие асцита. Чувствительность для мелких опухолей ограничена.
  • Характерные находки: Гипоэхогенное образование, увеличение размеров органа, дилатация общего желчного протока и главного панкреатического протока (симптом "двойного протока").
• Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием:
  • Основной метод стадирования. Позволяет точно определить локализацию, размер опухоли, ее отношение к сосудам (ВБА, ЧС, ВБВ, ВВ), наличие метастазов в печени, легких, лимфатических узлах.
  • Протокол: Трехфазное контрастирование (артериальная, паренхиматозная, венозная фазы).
  • Характерные находки: Гиподенсное образование в паренхиме поджелудочной железы, расширение протоков, инвазия сосудов, увеличение лимфоузлов, метастазы.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-ререзонансная холангиопанкреатография (МРХПГ):
  • Используется для более детальной оценки мягких тканей, особенно при непереносимости йодсодержащих контрастов или для оценки кистозных образований. МРХПГ позволяет визуализировать желчные и панкреатические протоки без инвазии.
  • Характерные находки: Аналогичны КТ, но с лучшей контрастностью мягких тканей.
• Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) с тонкоигольной аспирационной биопсией (ТАБ):
  • Наиболее чувствительный метод для выявления небольших опухолей, оценки регионарных лимфоузлов и получения материала для гистологического исследования.
  • Преимущества: Высокая точность, возможность биопсии образований, недоступных для чрескожной биопсии.
• Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ):
  • Инвазивный метод, используется преимущественно для декомпрессии желчных протоков (стентирование) при обструкционной желтухе. Может использоваться для получения цитологического материала из протоков.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) с 18F-ФДГ:
  • Может быть полезна для выявления отдаленных метастазов, особенно при сомнительных данных КТ/МРТ, но не является рутинным методом для первичной диагностики. УвеличитьКТ брюшной полости с объемным образованием в головке поджелудочной железы — источник: Wikimedia Commons, CC BY 2.0

Морфологическая диагностика

• Биопсия: Получение образца ткани опухоли для гистологического и цитологического исследования. Может быть выполнена под контролем ЭУЗИ, КТ или во время лапароскопии/лапаротомии.
• Гистологическое исследование: Подтверждает диагноз, определяет тип опухоли (аденокарцинома, нейроэндокринная опухоль и т.д.) и степень дифференцировки.
• Иммуногистохимическое исследование: Используется для уточнения гистогенеза опухоли, дифференциальной диагностики и выявления молекулярных маркеров (например, экспрессии PD-L1, мутаций BRCA).

Дифференциальный диагноз

Заболевание	Характерные признаки	Диагностические методы
Острый панкреатит	Острая боль в эпигастрии, тошнота, рвота. Значительное повышение амилазы/липазы.	УЗИ, КТ (отек, инфильтрация, некроз поджелудочной железы).
Хронический панкреатит	Хроническая боль, стеаторея, сахарный диабет. Кальцинаты в поджелудочной железе.	КТ, МРТ (атрофия, кальцинаты, расширение протоков).
Желчнокаменная болезнь / Холедохолитиаз	Коликообразная боль в правом подреберье, желтуха. Конкременты в желчном пузыре/протоках.	УЗИ, МРХПГ, ЭРХПГ.
Холангит	Лихорадка, желтуха, боль в правом подреберье (триада Шарко).	Клиническая картина, УЗИ, КТ, МРХПГ (расширение протоков, признаки воспаления).
Доброкачественные кисты поджелудочной железы (серозные, муцинозные)	Бессимптомное течение или неспецифические симптомы.	КТ, МРТ, ЭУЗИ (характерные признаки кист, отсутствие солидного компонента).
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы	Могут быть функциональными (гормональные синдромы) или нефункциональными. Отличаются по гистологии и молекулярным маркерам.	КТ, МРТ, ЭУЗИ, ПЭТ-КТ с галлием-68, специфические онкомаркеры (хромогранин А).
Рак желчных протоков (холангиокарцинома)	Желтуха, боль, потеря веса. Опухоль в области желчных протоков.	КТ, МРТ, ЭРХПГ/МРХПГ.

УвеличитьКТ-оценка резектабельности рака поджелудочной железы (взаимоотношение опухоли с магистральными сосудами) — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Лечение

Выбор тактики строится по стадии заболевания на момент диагностики: резектабельная, погранично резектабельная, местнораспространённая нерезектабельная или метастатическая опухоль ведутся принципиально по-разному, а не по единому алгоритму. Общее состояние пациента и сопутствующие патологии определяют переносимость выбранной линии терапии. Мультидисциплинарный подход с участием онкологов, хирургов, радиологов и гастроэнтерологов обязателен на этапе первичного стадирования.

Хирургическое лечение

Хирургическое удаление опухоли является единственным потенциально куративным методом лечения, но возможно только у 15-20% пациентов с резектабельными опухолями.

Тип опухоли	Методика хирургии	Описание
Рак головки поджелудочной железы, периампулярные опухоли	Панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла)	Удаление головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, части желудка, желчного пузыря, дистального отдела общего желчного протока, регионарных лимфоузлов. С последующим восстановлением непрерывности ЖКТ.
Рак тела и хвоста поджелудочной железы	Дистальная панкреатэктомия со спленэктомией	Удаление тела и хвоста поджелудочной железы, селезенки, регионарных лимфоузлов.
Тотальная панкреатэктомия	Удаление всей поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря, дистального отдела общего желчного протока, селезенки.	При мультифокальных опухолях или обширном поражении, когда частичная резекция невозможна. Приводит к развитию сахарного диабета и экзокринной недостаточности.
Паллиативные операции	Холедохоеюностомия, гастроеюностомия, стентирование желчных протоков	Выполняются при неоперабельных опухолях для облегчения симптомов (желтуха, обструкция ЖКТ).

УвеличитьПанкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) при раке поджелудочной железы — источник: сгенерировано с помощью ChatGPT

Адъювантная и неоадъювантная терапия

• Адъювантная терапия: Проводится после радикальной операции для уничтожения оставшихся микрометастазов и снижения риска рецидива. Стандартно включает химиотерапию.
• Неоадъювантная терапия: Проводится до операции при погранично резектабельных или местнораспространенных опухолях для уменьшения размера опухоли, оценки биологии опухоли и увеличения шансов на радикальную резекцию. Может включать химиотерапию и/или лучевую терапию.

Системная химиотерапия

Выбор схемы химиотерапии зависит от стадии заболевания, общего состояния пациента (ECOG status) и наличия молекулярных маркеров.

Схемы химиотерапии при резектабельном и погранично резектабельном раке (неоадъювант/адъювант)

Схема	Препараты	Разовая доза	Путь введения	День введения	Интервал цикла	Количество циклов / Длительность
mFOLFIRINOX (NCCN, ESMO 2023)	Оксалиплатин (oxaliplatin)	85 мг/м²	В/в инфузия	День 1	Каждые 14 дней	6-8 циклов (неоадъювант), 12 циклов (адъювант, 6 месяцев)
	Иринотекан (irinotecan)	180 мг/м²	В/в инфузия	День 1
	Лейковорин (leucovorin)	400 мг/м²	В/в инфузия	День 1
	5-Фторурацил (5-fluorouracil)	400 мг/м² (болюс), затем 2400 мг/м² (46-часовая инфузия)	В/в инфузия	День 1-3
Гемцитабин + Наб-паклитаксел (NCCN, ESMO 2023)	Гемцитабин (gemcitabine)	1000 мг/м²	В/в инфузия	День 1, 8, 15	Каждые 28 дней	6 циклов (неоадъювант), 6 циклов (адъювант)
	Наб-паклитаксел (nab-paclitaxel)	125 мг/м²	В/в инфузия	День 1, 8, 15
Гемцитабин (NCCN, ESMO 2023)	Гемцитабин (gemcitabine)	1000 мг/м²	В/в инфузия	День 1, 8, 15	Каждые 28 дней	6 циклов (адъювант)
Капецитабин (NCCN, ESMO 2023)	Капецитабин (capecitabine)	1250 мг/м²	Перорально	2 раза в день, Дни 1-14	Каждые 21 день	8 циклов (адъювант, после гемцитабина)

Схемы химиотерапии при местнораспространенном и метастатическом раке (NCCN, ESMO 2023)

Схема	Препараты	Разовая доза	Путь введения	День введения	Интервал цикла	Длительность
FOLFIRINOX	Оксалиплатин (oxaliplatin)	85 мг/м²	В/в инфузия	День 1	Каждые 14 дней	До прогрессирования или непереносимой токсичности
	Иринотекан (irinotecan)	180 мг/м²	В/в инфузия	День 1
	Лейковорин (leucovorin)	400 мг/м²	В/в инфузия	День 1
	5-Фторурацил (5-fluorouracil)	400 мг/м² (болюс), затем 2400 мг/м² (46-часовая инфузия)	В/в инфузия	День 1-3
Гемцитабин + Наб-паклитаксел	Гемцитабин (gemcitabine)	1000 мг/м²	В/в инфузия	День 1, 8, 15	Каждые 28 дней	До прогрессирования или непереносимой токсичности
	Наб-паклитаксел (nab-paclitaxel)	125 мг/м²	В/в инфузия	День 1, 8, 15
Гемцитабин	Гемцитабин (gemcitabine)	1000 мг/м²	В/в инфузия	День 1, 8, 15	Каждые 28 дней	До прогрессирования или непереносимой токсичности
Гемцитабин + Капецитабин	Гемцитабин (gemcitabine)	1000 мг/м²	В/в инфузия	День 1, 8, 15	Каждые 28 дней	До прогрессирования или непереносимой токсичности
	Капецитабин (capecitabine)	650 мг/м²	Перорально	2 раза в день, Дни 1-14

Лучевая терапия

• Неоадъювантная лучевая терапия: Может использоваться в комбинации с химиотерапией при погранично резектабельных или местнораспространенных опухолях для уменьшения опухоли и увеличения шансов на резекцию.
• Адъювантная лучевая терапия: Роль спорна, обычно не рекомендуется рутинно после R0 резекции, но может рассматриваться при R1 резекции (положительные края) или при наличии других факторов риска.
• Паллиативная лучевая терапия: Применяется для облегчения боли или других симптомов, вызванных локальным ростом опухоли или метастазами.

Таргетная терапия и иммунотерапия

Таргетная терапия и иммунотерапия имеют ограниченное, но растущее значение при раке поджелудочной железы, особенно при наличии специфических молекулярных маркеров.

Таргетная терапия

Препарат	Доза	Путь введения	Биомаркер / Показание
Олапариб (olaparib)	300 мг 2 раза в день	Перорально	Мутации в генах BRCA1/2 (герминальные или соматические) при метастатическом раке поджелудочной железы после химиотерапии на основе платины (поддерживающая терапия).
Эрлотиниб (erlotinib)	100 мг 1 раз в день	Перорально	В комбинации с гемцитабином при метастатическом раке поджелудочной железы с гиперэкспрессией EGFR (редко используется из-за низкой эффективности).
Ларотректиниб (larotrectinib)	100 мг 2 раза в день	Перорально	Опухоли с слиянием генов NTRK (независимо от локализации).
Энтректиниб (entrectinib)	600 мг 1 раз в день	Перорально	Опухоли с слиянием генов NTRK (независимо от локализации).

Иммунотерапия

• Пембролизумаб (pembrolizumab):
  • Доза: 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.
  • Путь введения: В/в инфузия.
  • Биомаркер / Показание: Метастатический рак поджелудочной железы с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR), независимо от линии терапии. Это редкое явление при раке поджелудочной железы (менее 1%).

Осложнения и токсичность

Осложнения могут быть связаны как с самим заболеванием, так и с его лечением.

Осложнения заболевания

• Обструкционная желтуха: Вызвана сдавлением общего желчного протока опухолью головки поджелудочной железы. Требует декомпрессии (стентирование, хирургическое шунтирование).
• Обструкция двенадцатиперстной кишки: Опухоль может сдавливать или инфильтрировать двенадцатиперстную кишку, вызывая тошноту, рвоту и невозможность приема пищи. Требует стентирования или гастроеюностомии.
• Боль: Хроническая, изнуряющая боль, часто требующая агрессивного обезболивания, включая нейролизис чревного сплетения.
• Тромбоэмболические осложнения: Рак поджелудочной железы ассоциирован с высоким риском тромбозов (синдром Труссо).
• Сахарный диабет: Развивается из-за разрушения островковых клеток поджелудочной железы.
• Экзокринная недостаточность: Недостаток панкреатических ферментов, приводящий к мальабсорбции и стеаторее. Требует заместительной ферментной терапии.
• Кровотечение: Из-за изъязвления опухоли или инвазии в сосуды.
• Асцит: При перитонеальном канцероматозе.

Токсичность химиотерапии

• Миелосупрессия: Нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Может привести к Febrile Neutropenia.
• Гастроинтестинальная токсичность: Тошнота, рвота, диарея, мукозит.
• Нейропатия: Периферическая нейропатия (особенно при оксалиплатине и наб-паклитакселе).
• Утомляемость: Общая слабость.
• Алопеция: Выпадение волос.
• Гепатотоксичность, нефротоксичность: Реже, но возможны.

Прогноз

Прогноз при раке поджелудочной железы остается одним из самых неблагоприятных среди всех злокачественных новообразований. Это обусловлено агрессивной биологией опухоли, ранним метастазированием и поздней диагностикой.

5-летняя выживаемость по стадиям (AJCC 8-е издание)

Стадия	5-летняя относительная выживаемость
Локализованный (резектабельный)	30-40% (при R0 резекции)
Регионарный (с поражением лимфоузлов)	10-15%
Отдаленные метастазы	< 5%
Все стадии вместе	~11%

• Факторы, влияющие на прогноз:
  • Стадия заболевания: Наиболее важный прогностический фактор.
  • Статус резекции: R0 (полное удаление опухоли с чистыми краями) ассоциируется с лучшим прогнозом, чем R1 (микроскопически положительные края) или R2 (макроскопически остаточная опухоль).
  • Поражение лимфатических узлов: Наличие метастазов в лимфоузлах значительно ухудшает прогноз.
  • Общее состояние пациента (ECOG status): Хорошее состояние позволяет проводить более интенсивную терапию.
  • Биологические характеристики опухоли: Мутации KRAS, потеря SMAD4 ассоциированы с более агрессивным течением.
  • Уровень CA 19-9: Высокий предоперационный уровень и его неснижение после лечения ассоциированы с худшим прогнозом.

Скрининг и профилактика

В настоящее время не существует эффективных методов скрининга рака поджелудочной железы для общей популяции из-за низкой распространенности заболевания и отсутствия высокочувствительных и специфичных тестов.

Скрининг для групп высокого риска

Скрининг может быть рассмотрен для лиц с высоким наследственным риском, например, при наличии:

• Синдрома Пейтца-Егерса.
• Мутаций BRCA1/2 или PALB2 в семье с историей рака поджелудочной железы.
• Наследственного панкреатита (мутации PRSS1).
• Синдрома Линча или FAMMM с семейным анамнезом рака поджелудочной железы. Методы скрининга в группах риска:
• Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ): Рекомендуется ежегодно или раз в 1-2 года, начиная с возраста 40-50 лет (или на 10 лет раньше самого молодого случая в семье).
• МРТ/МРХПГ: Альтернатива ЭУЗИ, также используется для выявления предраковых изменений или ранних опухолей.
• CA 19-9: Не рекомендуется для скрининга даже в группах риска из-за низкой специфичности.

Профилактика

• Отказ от курения: Самый важный модифицируемый фактор риска.
• Контроль веса: Поддержание здорового ИМТ.
• Здоровое питание: Диета, богатая фруктами, овощами и цельнозерновыми продуктами.
• Контроль сахарного диабета: Эффективное управление уровнем глюкозы в крови.
• Умеренное потребление алкоголя: Снижение риска хронического панкреатита.