Антиэметогенная терапия у онкологических больных

Определение

Антиэметогенная терапия — профилактика и лечение тошноты и рвоты, индуцированной противоопухолевой терапией (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV). Выбор схемы профилактики определяется тремя факторами: эметогенным потенциалом конкретного режима (риском рвоты без профилактики), фазой, на которую направлено воздействие (острая — первые 24 ч, или отсроченная — 24–120 ч), и индивидуальными факторами риска пациента. NCCN, ASCO и MASCC/ESMO согласуются в базовых принципах: профилактика показана при любом режиме с эметогенным риском ≥10 %; препараты должны перекрывать весь период риска; пероральный и внутривенный пути введения эквивалентны по эффективности; выбор схемы определяется компонентом комбинации с наивысшим эметогенным потенциалом; профилактика приоритетнее купирования уже развившейся рвоты (Hesketh et al., 2020, doi:10.1200/JCO.20.01296).

Ключевые принципы

Классификация эметогенного риска (внутривенные препараты)

NCCN, ASCO и MASCC/ESMO классифицируют противоопухолевые препараты на четыре категории эметогенного риска (для парентеральных препаратов) и две — для пероральных (высокий-умеренный / минимальный-низкий).

Категория	Риск без профилактики	Примеры препаратов
Высокий	>90 %	Цисплатин (любая доза); комбинация антрациклин+циклофосфамид (AC); карбоплатин AUC ≥4 (по NCCN); циклофосфамид >1500 мг/м²; кармустин >250 мг/м²; дакарбазин; мехлорэтамин; стрептозоцин; доксорубицин ≥60 мг/м²; эпирубицин >90 мг/м²; ифосфамид ≥2 г/м²/доза; ряд конъюгатов антитело-препарат (трастузумаб дерукстекан, сацитузумаб говитекан)
Умеренный	30–90 %	Карбоплатин AUC <4; циклофосфамид ≤1500 мг/м²; цитарабин >200 мг/м²; даунорубицин; доксорубицин <60 мг/м²; эпирубицин ≤90 мг/м²; идарубицин; ифосфамид <2 г/м²; иринотекан; оксалиплатин; темозоломид; бендамустин
Низкий	10–30 %	Таксаны (доцетаксел, паклитаксел); гемцитабин; 5-фторурацил; этопозид; пеметрексед; топотекан; кабазитаксел; митоксантрон
Минимальный	<10 %	Моноклональные антитела и ингибиторы контрольных точек (ритуксимаб, трастузумаб, бевацизумаб, ниволумаб, пембролизумаб); блеомицин; бортезомиб; винкристин, винбластин, винорелбин

[!warning] NCCN классифицирует карбоплатин AUC ≥4 как высокий эметогенный риск, тогда как ASCO, MASCC/ESMO и CCO относят его к умеренному, но рекомендуют добавление NK1-антагониста — это разное обозначение категории, которое на практике сходится к одной и той же трёхкомпонентной схеме (Kennedy et al., 2024, doi:10.1007/s00520-024-08462-x).

Схемы профилактики по категориям риска

Высокий эметогенный риск (острая + отсроченная фаза): четырёхкомпонентная схема — NK1-антагонист + 5-HT3-антагонист + дексаметазон + оланзапин.

• День 1 (предпочтительный вариант NCCN): оланзапин 2,5–10 мг внутрь + NK1-антагонист + 5-HT3-антагонист + дексаметазон 12 мг.
• Дни 2–4: оланзапин ежедневно; апрепитант 80 мг внутрь в дни 2–3 (если апрепитант перорально применялся в день 1); ± дексаметазон 8 мг ежедневно.
• Альтернатива: оланзапин + палоносетрон 0,25 мг в/в + дексаметазон 12 мг (дни 2–4 — только оланзапин), либо трёхкомпонентная схема NK1 + 5-HT3 + дексаметазон без оланзапина.

Умеренный эметогенный риск: базовая схема — 5-HT3-антагонист (предпочтителен палоносетрон) + дексаметазон в день 1, дексаметазон продолжается в дни 2–3 для препаратов с известным риском отсроченной CINV (циклофосфамид, доксорубицин, оксалиплатин). Трёхкомпонентная схема (+ оланзапин или + NK1-антагонист) — для пациентов с дополнительными факторами риска, карбоплатином AUC ≥4 (трактуемым как более высокий риск по ASCO/MASCC) или после неудачи стандартной профилактики.

Низкий эметогенный риск: однократно перед лечением — 5-HT3-антагонист, либо дексаметазон 8 мг, либо блокатор дофаминовых рецепторов (метоклопрамид).

Минимальный эметогенный риск: рутинная профилактика не рекомендована; ингибиторы контрольных точек в монотерапии или в комбинации минимально эметогенны и профилактики не требуют.

Дозирование основных препаратов

Класс	Препарат	Доза в день 1	Последующие дни
5-HT3-антагонист	Палоносетрон	0,25 мг в/в / 0,5 мг внутрь однократно	Не требуется (длительный период полувыведения)
5-HT3-антагонист	Ондансетрон	16–24 мг внутрь или 8–16 мг в/в однократно	8 мг внутрь 2 раза/сут или 16 мг/сут (отсроченная CINV при умеренном риске)
5-HT3-антагонист	Гранисетрон	2 мг внутрь, 0,01 мг/кг (макс. 1 мг) в/в, или трансдермальный пластырь 3,1 мг/24 ч	Пластырь — 1 раз в 7 дней
NK1-антагонist	Апрепитант	125 мг внутрь или 130 мг в/в однократно	80 мг внутрь в дни 2–3 (если перорально в день 1)
NK1-антагонист	Фосапрепитант	150 мг в/в однократно	—
NK1-антагонист	Нетупитант/палоносетрон (NEPA)	300 мг/0,5 мг внутрь однократно (доп. 5-HT3-антагонист не требуется)	—
Кортикостероид	Дексаметазон	12 мг (при высоком/умеренном риске с NK1-антагонистом); 20 мг без NK1-антагониста (ASCO)	8 мг в дни 2–4 (высокий риск), дни 2–3 (умеренный риск)
Атипичный антипсихотик	Оланзапин	2,5–10 мг внутрь на ночь	2,5–10 мг в дни 2–4

Оланзапин: доза и доказательная база

Пользу оланзапина в наибольшей степени определяет контроль тошноты, особенно в отсроченной фазе, где классические схемы работают хуже. Ключевое рандомизированное исследование (Navari et al., NEJM 2016) установило превосходство оланзапина 10 мг, добавленного к трёхкомпонентной схеме, над плацебо при высоком эметогенном риске: отсутствие тошноты в первые 24 ч — 74 % против 45 % (p=0,002), полный ответ за 120 ч — 64 % против 41 % (p<0,001) (Navari et al., 2016, PMID 27410922). Последующие исследования поддержали снижение дозы: рандомизированное исследование Tata Memorial (Bajpai et al., Lancet Oncol 2024) на 267 пациентах (91 % — рак молочной железы) показало не меньшую эффективность оланзапина 2,5 мг по сравнению с 10 мг (полный контроль 45 % против 44 %, разница -1,0 %) при значимо меньшей дневной сонливости любой степени (65 % против 90 %, p<0,0001) (Bajpai et al., 2024, PMID 38224701). NCCN соответственно допускает дозы 2,5–10 мг, отмечая, что доза 2,5 мг может быть эффективна в составе четырёхкомпонентной схемы, но 2,5–5 мг могут быть менее эффективны в составе трёхкомпонентной; более низкие дозы рекомендуются пожилым пациентам и при высоком риске избыточной седации.

Отсроченная, прорывная, рефрактерная и анципаторная CINV

• Отсроченная CINV (24–120 ч) в значительной степени опосредована путём субстанции P/NK1 и купируется продолжением приёма NK1-антагониста, дексаметазона и оланзапина в дни 2–4 (высокий риск) или 2–3 (умеренный риск); 5-HT3-антагонисты менее эффективны в отсроченной фазе (палоносетрон — частичное исключение благодаря длительному периоду полувыведения и более высокому сродству к рецептору).
• Прорывная CINV: принцип — добавить препарат из ещё не использованного класса, назначаемый по расписанию, а не «по требованию»; NCCN относит оланзапин 2,5–10 мг внутрь ежедневно к категории 1 (предпочтительный вариант). Другие опции: блокаторы дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, прохлорперазин, галоперидол), каннабиноид (дронабинол), скополамин, альтернативный 5-HT3-антагонист, лоразепам при значимом компоненте тревоги.
• Рефрактерная CINV (повторяется в последующих циклах несмотря на оптимальную профилактику): требует исключения нехимиотерапевтических причин (метастазы в головной мозг, электролитные нарушения, кишечная непроходимость), коррекции гидратации/электролитов и эскалации терапии — добавление NK1-антагониста, если не использовался; переключение между NK1-содержащей и оланзапин-содержащей схемами либо их комбинация; смена 5-HT3-антагониста.
• Анципаторная (упреждающая) CINV — условный рефлекс у пациентов с ранее плохо контролируемой CINV; наиболее эффективная стратегия — оптимальная профилактика с самого первого цикла, чтобы не допустить формирования условного рефлекса. При уже сформировавшейся анципаторной рвоте — поведенческая терапия (систематическая десенсибилизация), бензодиазепины (лоразепам, алпразолам) как вспомогательное средство.

Многодневные режимы и высокодозная химиотерапия с ТГСК

Для многодневных режимов профилактика ориентируется на препарат наивысшего риска, вводимый в конкретный день, и продолжается ещё 2 дня после завершения курса; для 3-дневного курса может быть достаточно однократного палоносетрона 0,25 мг в/в, для 4–5-дневных режимов цисплатина показана тройная схема NK1 + 5-HT3 + дексаметазон. При высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток ASCO рекомендует трёхкомпонентную схему NK1 + 5-HT3 + дексаметазон, оланзапин — опциональный четвёртый компонент.

Клиническое применение

• Выбор схемы по компоненту наивысшего риска: в комбинированных режимах (например, AC) профилактика назначается по препарату с наивысшим эметогенным потенциалом в схеме, а не усредняется по всем компонентам.
• Индивидуализация дозы дексаметазона и оланзапина: у пожилых пациентов и при риске избыточной седации предпочтительны более низкие дозы оланзапина (2,5–5 мг); дексаметазон может редуцироваться или отменяться при совместном использовании NK1-антагониста и оланзапина, а также в контексте клеточной терапии/ингибиторов контрольных точек, где предпочтителен стероид-сберегающий подход.
• РФ практика: практические рекомендации RUSSCO (2025) следуют тому же принципу — профилактика тошноты и рвоты должна соответствовать эметогенному потенциалу используемой химиотерапии — и используют ту же классификацию (высокая/умеренная/низкая/минимальная эметогенность) и те же основные классы препаратов (5-HT3-антагонисты, NK1-антагонисты, кортикостероиды, метоклопрамид).
• Практический алгоритм при неудаче профилактики: сначала добавить оланзапин, если он ещё не использовался; если оланзапин уже применялся — сменить класс препарата, а не увеличивать дозу уже используемого; отдельное исследование (Mehra et al., 2017) показало, что переключение с апрепитант-содержащей схемы на оланзапин-содержащую спасает большинство пациентов, не ответивших на стандартную профилактику (полный ответ вырос с 5,5 % до 74 %).