Adrenergic Transmission and Drug Classification

Определение

Адренергическая передача — передача сигнала катехоламинами (норадреналин, адреналин, дофамин) в симпатической нервной системе, мозговом веществе надпочечников и многих отделах мозга. Её удобно разбирать по четырём осям: синтез, хранение–высвобождение–обратный захват, метаболизм и сигнал рецепторов; каждая ось соответствует отдельному классу препаратов. Знание этой схемы объясняет эффекты вазопрессоров, бета-блокаторов, центральных агонистов, ингибиторов моноаминоксидазы и «тираминовой реакции».

Биосинтез катехоламинов

Цепь: тирозин → L-ДОФА → дофамин → норадреналин → адреналин.

• Тирозингидроксилаза превращает тирозин в L-ДОФА (кофактор тетрагидробиоптерин, кислород) — скорость-лимитирующий и наиболее регулируемый этап, определяющий выход всех трёх катехоламинов.
• Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (кофактор пиридоксальфосфат) превращает L-ДОФА в дофамин.
• Дофамин-β-гидроксилаза превращает дофамин в норадреналин; единственный фермент цепи, расположенный внутри везикул (кофакторы аскорбат, кислород).
• Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза (цитозольная) метилирует норадреналин до адреналина; присутствует преимущественно в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников (индуцируется высоким локальным кортизолом). Поэтому мозговое вещество выделяет около 80 % адреналина, а постганглионарные симпатические нейроны — норадреналин.

Хранение, высвобождение, обратный захват

• Везикулярный переносчик моноаминов (VMAT) перекачивает амины из цитозоля в везикулы; мишень резерпина (необратимо) и тетрабеназина, вальбеназина, деутетрабеназина (VMAT2; хорея, поздняя дискинезия).
• Деполяризация запускает кальций-зависимый экзоцитоз.
• Нейрональный переносчик норадреналина (NET, «захват-1») прекращает сигнал и является мишенью кокаина, трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата норадреналина; внеальный захват (захват-2) — менее аффинный путь очистки.

Метаболизм

• Моноаминоксидаза (МАО) (наружная мембрана митохондрий; МАО-А и МАО-В) дезаминирует амины внутри нейрона; катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) метилирует катехоламины вне клетки.
• Конечные продукты: ванилилминдальная кислота и метанефрины (метанефрин, норметанефрин) — наиболее чувствительные биохимические маркёры феохромоцитомы.

Рецепторы

Девять адренорецепторов (α1A/B/D, α2A/B/C, β1/2/3) и дофаминовые рецепторы D1-подобные (D1, D5; Gs) и D2-подобные (D2, D3, D4; Gi). Норадреналин сильнее действует на α- и β1-, чем на β2-рецепторы; адреналин активирует все; дофамин в малой дозе действует на D1 (сосуды), в средней — на β1, в высокой — на α1.

Рецептор	G-белок и эффектор	Локализация	Основной эффект
α1	Gq → фосфолипаза C, IP₃/ДАГ, рост кальция	Гладкие мышцы сосудов, шейка мочевого пузыря и простата, расширитель зрачка, печень	Вазоконстрикция, рост АД, мидриаз, сокращение сфинктеров, гликогенолиз
α2	Gi → снижение аденилатциклазы и цАМФ	Пресинаптические окончания (ауторецептор), ствол мозга, β-клетки поджелудочной железы, тромбоциты	Снижение выброса норадреналина, снижение центрального симпатического тонуса, снижение инсулина, седация
β1	Gs → рост цАМФ	Сердце (синусовый и АВ-узлы, миокард), юкстагломерулярный аппарат	Рост ЧСС, сократимости и проведения, рост ренина
β2	Gs → рост цАМФ	Гладкие мышцы бронхов, сосудов, матки, скелетные мышцы, печень, поджелудочная железа	Бронходилатация, вазодилатация, токолиз, гликогенолиз, рост инсулина
β3	Gs → рост цАМФ	Жировая ткань, детрузор	Липолиз, термогенез, расслабление детрузора (мирабегрон)
D1	Gs	Сосуды почек, брыжейки, коронарные	Вазодилатация
D2	Gi	Пресинаптические симпатические окончания, ЦНС, гипофиз	Снижение выброса норадреналина, центральная модуляция

Десенситизация. Агонист-индуцированное фосфорилирование киназами GRK, привлечение β-аррестина, разобщение, интернализация и снижение числа рецепторов лежат в основе тахифилаксии к инфузиям катехоламинов и толерантности к β2-агонистам.

Классификация препаратов по механизму

• Прямые агонисты — катехоламины: адреналин, норадреналин, дофамин, добутамин, изопреналин (подвергаются КОМТ и МАО, плохо всасываются внутрь и не проходят в мозг).
• Прямые агонисты — не катехоламины: фенилэфрин (α1), клонидин и дексмедетомидин (α2), сальбутамол и тербуталин (β2), мирабегрон (β3); действуют дольше, активны внутрь, некоторые проникают в ЦНС.
• Непрямого действия (высвобождение и вытеснение): амфетамин и тирамин вытесняют норадреналин из везикул путём обратного транспорта.
• Смешанного действия: эфедрин, псевдоэфедрин, дофамин (прямое действие и высвобождение).
• Ингибиторы обратного захвата (NET): кокаин, трициклические антидепрессанты (дезипрамин, нортриптилин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, атомоксетин, ребоксетин.
• Ингибиторы МАО: неселективные необратимые (фенелзин, транилципромин), селективные МАО-В (селегилин, разагилин), обратимый МАО-А (моклобемид).
• Ингибиторы КОМТ: энтакапон, толкапон, опикапон (дополнение при болезни Паркинсона).
• Ингибиторы VMAT: резерпин, тетрабеназин (истощают запасы).
• Ложный медиатор: α-метилдопа → α-метилнорадреналин, центральный α2-агонист.
• α-блокаторы: неселективные (феноксибензамин, фентоламин), α1-селективные (празозин, доксазозин, тамсулозин).
• β-блокаторы: β1-селективные (метопролол, атенолол, бисопролол), неселективные (пропранолол), с α1-блокирующим действием (лабеталол, карведилол).
• Центральные α2-агонисты: клонидин, гуанфацин, гуанабенз, метилдопа — уменьшают симпатическую импульсацию из ствола мозга.

Фармакокинетика адренергических препаратов

• Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин, добутамин, изопреналин) быстро разрушаются МАО и КОМТ. Эффективный период полувыведения адреналина менее 5 минут, равновесная концентрация при внутривенной инфузии достигается за 10–15 минут. Из-за пресистемного метаболизма в кишечнике и печени внутрь они не применяются. Адреналин выводится главным образом печенью (около трети), почками (около четверти), скелетными мышцами (около пятой части) и органами брюшной полости; у пожилых клиренс выше. Дофамин лучше других катехоламинов расщепляется МАО; внутри нейрона преобладает МАО-А, КОМТ находится в глие и внеклеточных тканях.
• Не катехоламины (эфедрин, амфетамин, фенилэфрин, сальбутамол, клонидин) устойчивы к КОМТ, поэтому активны внутрь, действуют дольше, а амфетамин хорошо проникает в центральную нервную систему.
• Липофильность β-блокаторов — главный фармакокинетический признак. Липофильные (пропранолол, метопролол, карведилол, небиволол) подвергаются печёночному метаболизму первого прохождения, имеют низкую и вариабельную биодоступность, короткий период полувыведения и проникают в мозг (яркие сновидения, центральные эффекты). Гидрофильные (атенолол, надолол, соталол) выводятся почками в неизменённом виде, живут дольше, хуже проникают в мозг, требуют коррекции при почечной недостаточности и удаляются диализом. Ориентиры: пропранолол — биодоступность около 30 %, период полувыведения 3,5–6 часов; атенолол — около 40 % и 6–7 часов (Propranolol and Nonselective Beta-Blockers, Cardioselective Beta-Blockers).

Эффекты стимуляции рецепторов по органам

• α1 (Gq): вазоконстрикция и рост давления, расширение зрачка (мидриаз), сокращение сфинктеров мочевого пузыря и кишки, ткани предстательной железы и матки, гликогенолиз и глюконеогенез в печени.
• α2 (Gi): пресинаптическое снижение выброса норадреналина и центральная симпатолитическая гипотензия с седацией; снижение секреции инсулина, агрегация тромбоцитов, снижение продукции внутриглазной жидкости; постсинаптически — сокращение гладкой мускулатуры сосудов.
• β1 (Gs): рост частоты сердечных сокращений, сократимости, скорости проведения и автоматизма; выброс ренина в почках; липолиз.
• β2 (Gs): бронходилатация, вазодилатация, расслабление матки, детрузора и кишки, гликогенолиз в печени и мышцах, секреция инсулина, захват калия скелетными мышцами (гипокалиемия).
• β3: липолиз и термогенез в жировой ткани, расслабление детрузора (мирабегрон).
• D1/D2: в малых дозах дофамина — расширение почечных, брыжеечных и коронарных сосудов и натрийурез; большие дозы вовлекают сначала β1, затем α1.

Нежелательные реакции по группам

• Катехоламины и β-агонисты: тахикардия, аритмии, тремор, тревога, гипергликемия, гипокалиемия, лактат-ацидоз (при сальбутамоле); изопреналин даёт выраженную тахикардию, добутамин — аритмии (Catecholamines Vasopressors and Inotropes, Beta-Adrenergic Agonists).
• α1-агонисты: рефлекторная брадикардия, гипертензия, задержка мочи (Alpha-Adrenergic Agonists).
• α2-агонисты (клонидин): седация, сухость во рту, рикошетная гипертензия при отмене (Central Alpha-2 Agonists).
• Непрямые симпатомиметики и амфетамины: бессонница, гипертензия, зависимость, психоз (Indirect Acting Sympathomimetics).
• α-блокаторы: ортостатическая гипотензия первой дозы, головокружение (Selective Alpha-1 Blockers).
• β-блокаторы: брадикардия, утомляемость, бронхоспазм, маскировка гипогликемии, центральные эффекты липофильных препаратов, сексуальная дисфункция.
• Резерпин и гуанетидин: депрессия, заложенность носа, ортостатическая гипотензия, диарея.

Противопоказания и осторожность

• Неселективные β-блокаторы: бронхиальная астма и тяжёлая ХОБЛ, атриовентрикулярная блокада высокой степени, декомпенсированная брадикардия; при феохромоцитоме — только после α-блокады.
• β-агонисты: осторожность при тахиаритмиях и ишемии.
• α2-агонисты: нельзя резко отменять.
• Непрямые симпатомиметики: неконтролируемая гипертензия и ишемическая болезнь сердца; абсолютное противопоказание — приём ингибиторов МАО.

Взаимодействия

• Ингибиторы МАО и непрямые симпатомиметики или тирамин: гипертонический криз (и серотониновый синдром); абсолютное противопоказание.
• Линезолид — обратимый неселективный ингибитор МАО: стартовые дозы дофамина и адреналина снижают и титруют, избегают пищи с тирамином, псевдоэфедрина и фенилпропаноламина.
• Трициклические антидепрессанты блокируют обратный захват и усиливают прессорное действие прямых катехоламинов (норадреналин, адреналин), ослабляя действие непрямых.
• Кокаин также блокирует обратный захват и потенцирует катехоламины.
• Неселективные β-блокаторы и адреналин: α-стимуляция остаётся без противовеса β2-вазодилатации: гипертензия и рефлекторная брадикардия (Epinephrine Anaphylaxis Cardiac Arrest Asthma).
• Галогенсодержащие ингаляционные анестетики и адреналин: сенсибилизация миокарда и аритмии.

Особые группы

• Беременность. Ингаляционные β2-агонисты короткого действия — первая линия и считаются безопасными; монотерапию длительно действующими β2-агонистами не рекомендуют. В части исследований описана связь β2-агонистов с расщелиной нёба и гастрошизисом, поэтому приоритет — хороший контроль астмы ингаляционными глюкокортикоидами (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).
• Пожилые. Клиренс адреналина выше; сильнее ортостатическая гипотензия и чувствительность к центральным эффектам липофильных β-блокаторов.
• Дети. Адреналин дозируют по массе тела (0,01 мг/кг внутримышечно при анафилаксии).
• Астма. Неселективных β-блокаторов избегают; при необходимости применяют β1-селективные.
• Сахарный диабет. β-блокаторы (особенно неселективные) маскируют предупреждающие признаки гипогликемии и ослабляют гликогенолиз; β2-агонисты повышают уровень глюкозы и снижают калий.

Клинические «жемчужины»

• Тираминовая («сырная») реакция. При ингибировании МАО-А пищевой тирамин минует метаболизм в кишечнике и печени, попадает в симпатические нейроны и вытесняет запасённый норадреналин — гипертонический криз. Ингибиторы МАО потенцируют также непрямые амины (амфетамин, эфедрин). Тирамин не проходит гематоэнцефалический барьер.
• Феохромоцитома. Катехоламин-секретирующая опухоль; диагностика по метанефринам в плазме или моче; лечение начинают с α-блокады (феноксибензамин) до β-блокады, чтобы избежать неподавленной α-вазоконстрикции; избегать продуктов с тирамином и препаратов, провоцирующих выброс катехоламинов (трициклики, ингибиторы обратного захвата, ингибиторы МАО, глюкагон, высокие дозы глюкокортикоидов).
• Денервационная сверхчувствительность. После утраты симпатической иннервации постсинаптические рецепторы активируются сильнее и теряется пресинаптический захват: ответы на прямые агонисты усилены, а на непрямые (нуждаются в интактных окончаниях) ослаблены — важно при вегетативной недостаточности и пересаженном сердце.

Алгоритм

1. 1

   Определите цель: вазоконстрикция, поддержка сердечной деятельности, бронходилатация, снижение давления или частоты, снижение центрального симпатического тонуса, мидриаз.

2. 2

   Определите нужный рецептор (α1, α2, β1, β2, β3, дофаминовый) и ткань-мишень.

3. 3

   Выберите механизм: прямой агонист, непрямое действие, ингибитор захвата или метаболизма, блокатор рецептора.

4. 4

   Учтите путь введения и фармакокинетику: катехоламины внутривенно из-за МАО и КОМТ, не катехоламины можно внутрь.

5. 5

   Проверьте противопоказания и взаимодействия: ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы с вазопрессорами, феохромоцитома, ишемия.

6. 6

   Назначьте титрование под контролем давления и ЧСС; при инфузиях ожидайте тахифилаксию.

7. 7

   Оцените ответ и переносимость; при феохромоцитоме — только α-блокада перед β-блокадой.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Пациентка на фенелзине получила пиццу с твёрдым сыром и копчёностями; через час головная боль, потливость, давление 220/120. Тираминовая реакция: непрямой симпатомиметик вытеснил норадреналин на фоне ингибирования МАО. Нужны экстренное снижение давления (например, α-блокатор или вазодилататор) и пересмотр питания и препаратов.

Ситуация 2. Мужчина с приступами потливости, тахикардии и гипертензии; метанефрины в моче повышены. Если начать с пропранолола, неподавленная α-вазоконстрикция вызовет криз; лечение начинают с феноксибензамина или доксазозина, затем добавляют бета-блокатор.

Ситуация 3. У пациента с пересаженным сердцем брадикардия. Атропин неэффективен, а непрямые симпатомиметики слабы из-за денервации; ответ на прямые агонисты (изопреналин, адреналин) усилен.

Типичные ошибки

1. Начинать лечение феохромоцитомы с β-блокатора без предварительной α-блокады.
2. Сочетать ингибиторы МАО с непрямыми симпатомиметиками, тирамином, трициклическими антидепрессантами.
3. Ожидать эффекта непрямых симпатомиметиков при истощении запасов (резерпин) или денервации.
4. Назначать катехоламины внутрь.
5. Забывать о тахифилаксии при длительных инфузиях.
6. Путать α2-ауторецепторы (угнетают выброс) и постсинаптические α1 (сокращают сосуды).
7. Игнорировать влияние препаратов на МАО-В (селегилин) при сочетаниях.
8. Отменять клонидин резко — рикошетная гипертензия.
9. Не учитывать, что норадреналин слабее действует на β2, чем адреналин, при выборе вазопрессора.
10. Считать, что тирамин проходит в ЦНС.