Central Alpha-2 Agonists

Определение

Центральные α2-агонисты стимулируют α2-адренорецепторы (а некоторые — и имидазолиновые рецепторы I1) в стволе мозга и уменьшают симпатический выход (Adrenergic Transmission and Drug Classification). Препараты различаются избирательностью, фармакокинетикой и клинической нишей: клонидин, моксонидин, метилдопа и гуанфацин — пероральные гипотензивные и центральные препараты; дексмедетомидин — внутривенное седативное; тизанидин — пероральное противоспастическое средство. Два главных класса токсичности — брадикардия и гипотензия и рикошетная гипертензия при резкой отмене (прежде всего клонидина) — прямо следуют из общего симпатолитического механизма.

Фармакокинетика

Препарат	Биодоступность внутрь	Период полувыведения	Выведение
Клонидин	Высокая; пик немедленной формы через 3–5 ч	12–16 ч (до 12–18 ч)	Частично почками; диализом удаляется минимально
Дексмедетомидин	Только внутривенно	Распределение около 6 мин, терминальный около 2 ч	Практически полностью печёночный, линейная кинетика 0,2–0,7 мкг/кг/ч
Гуанфацин (пролонгированный)	—	Около 18 ч	Около 50 % печень, около 50 % почки
Метилдопа	—	—	Почки (активное вещество и метаболиты); уменьшать дозу при почечной недостаточности
Тизанидин	Выраженный эффект первого прохождения; метаболизм CYP1A2	Около 2,5 ч	Печень (CYP1A2)
Моксонидин	Высокая	Короткий	Преимущественно почки (титровать при почечной недостаточности)

Выведение клонидина в критических состояниях непредсказуемо; у дексмедетомидина профиль более предсказуем.

Механизм: α2 и имидазолиновые рецепторы

• Клонидин: α2-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы I1 в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга; снижает симпатический выход, периферическое и почечное сосудистое сопротивление, частоту сокращений и давление. Селективность α2:α1 около 200:1.
• Дексмедетомидин: высокоселективный α2-агонист (около 1600:1, примерно в 8 раз выше клонидина): седация, анальгезия, анксиолиз и симпатолизис без ГАМК-эргической активности, поэтому дыхательное угнетение минимально.
• Гуанфацин: селективный агонист α2A; при синдроме дефицита внимания действует на постсинаптические α2A-рецепторы префронтальной коры, укрепляя рабочую память и внимание; длительнее и избирательнее клонидина.
• Метилдопа: пролекарство, превращается в α-метилнорадреналин — ложный медиатор, стимулирующий те же центральные α2-рецепторы.
• Тизанидин: центральный α2-агонист, уменьшающий спастичность усилением пресинаптического торможения спинальных мотонейронов; вызывает также гипотензию и седацию.
• Моксонидин: селективный агонист имидазолиновых рецепторов (действует преимущественно на I1) с в 10–20 раз меньшим сродством к α2, чем у клонидина, чем объясняется заметно меньшая седация и сухость во рту.

Показания и дозы

• Клонидин, артериальная гипертензия. Немедленного высвобождения: начало 0,1 мг внутрь дважды в сутки, повышение на 0,1 мг в сутки раз в неделю, обычно 0,2–0,6 мг/сут, максимально эффективная 2,4 мг/сут. Пролонгированный: начало 0,17 мг раз в сутки, повышение на 0,09 мг/сут раз в неделю. Внерегистрационно — резистентная гипертензия (симпатолитик четвёртой линии), гипертензивная ургентная ситуация, гиперадренергический ПОТС; седация и сухость во рту ограничивают.
• Клонидин пролонгированный при синдроме дефицита внимания (6–17 лет): начало 0,1 мг на ночь, увеличение на 0,1 мг в сутки раз в неделю, два приёма в день, максимум 0,4 мг/сут; одобрен как монотерапия и как дополнение к стимуляторам; отмена со снижением на 0,1 мг каждые 3–7 дней.
• Гуанфацин пролонгированный при синдроме дефицита внимания (6–17 лет): 1–7 мг раз в сутки; начало 1 мг, повышение не более чем на 1 мг в неделю; цель 0,05–0,12 мг/кг/сут; монотерапия и добавка к стимуляторам; у взрослых не одобрен.
• Дексмедетомидин, седация в интенсивной терапии (взрослые): нагрузочная инфузия 1 мкг/кг за 10 минут (можно опустить при переходе с другого седатива), затем поддержание 0,2–0,7 мкг/кг/ч по эффекту; уменьшать дозу у лиц старше 65 лет и при печёночной недостаточности. Процедурная седация: 1 мкг/кг за 10 минут, затем 0,6 мкг/кг/ч (диапазон 0,2–1). По инструкции инфузия до 24 часов, хотя применение до 30 суток переносилось приемлемо. Для детей (неинвазивные процедуры, от 1 месяца до 18 лет) режим также приведён в инструкции.
• Дексмедетомидин при абстиненции. Дополнение при тяжёлой алкогольной абстиненции 0,2–0,7 мкг/кг/ч (сообщали и больше) для уменьшения потребности в бензодиазепинах и ослабления вегетативной гиперактивности; не монотерапия (противосудорожного действия нет).
• Метилдопа (гипертензия и беременность). Взрослые: начало 250 мг два-три раза в сутки, поддерживающая 500 мг – 2 г/сут (максимум 3 г); дети 10 мг/кг/сут (максимум 65 мг/кг или 3 г). При беременности 250 мг два-три раза в сутки, до 500 мг три-четыре раза (максимум около 750 мг трижды). Современные руководства ставят лабеталол и нифедипин пролонгированный в первую линию, метилдопа — разумная альтернатива, но менее эффективна для профилактики тяжёлой гипертензии.
• Тизанидин (спастичность). Начало 2 мг, повтор каждые 6–8 часов, не более 3 доз в сутки; повышение на 2–4 мг на дозу с интервалом 1–4 дня; максимум 36 мг/сут.
• Моксонидин (гипертензия). Эффективность сопоставима с ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и диуретиками, благоприятное влияние на чувствительность к инсулину; применяется вне США при эссенциальной и резистентной гипертензии. Данных по твёрдым исходам нет (Антигипертензивные препараты).

Противопоказания и осторожность

• Тизанидин: противопоказан с сильными ингибиторами CYP1A2; контроль АЛТ и давления.
• Моксонидин: не использовать при сердечной недостаточности (повышает смертность).
• Метилдопа: избегать при активном заболевании печени или поражении печени метилдопой в анамнезе; отменить при гемолитической анемии или гепатите. При беременности опыт безопасности длителен (категория B), но препарат больше не первой линии; ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и прямые ингибиторы ренина строго противопоказаны.
• Клонидин: осторожность при тяжёлой коронарной недостаточности, нарушениях проводимости, недавнем инфаркте, цереброваскулярной болезни, хронической почечной недостаточности; объяснять седацию и необходимость строгой приверженности, чтобы избежать рикошета.

Нежелательные реакции и рикошетная гипертензия

Общие эффекты: седация, брадикардия, гипотензия (в том числе ортостатическая), сухость во рту. Моксонидин вызывает существенно меньше седации и сухости. Метилдопа дополнительно: гемолитическая анемия (положительная проба Кумбса), гепатотоксичность, волчаночноподобный синдром, гиперпролактинемия. Тизанидин: дозозависимое поражение печени (контроль АЛТ) и зрительные галлюцинации.

Рикошетная гипертензия при резкой отмене клонидина — «фирменная» опасность класса: чрезмерный подъём давления из-за симпатического «перелёта». Меры: снижать дозу постепенно; острый рикошет купируют пероральным клонидином или внутривенным фентоламином. Если пациент принимает клонидин и бета-блокатор, бета-блокатор отменяют за несколько дней до снижения клонидина, чтобы избежать неподавленной α-гипертензии. Дети особенно уязвимы при пропуске дозы во время рвоты.

Взаимодействия

• Тизанидин и ингибиторы CYP1A2. Сильные ингибиторы (флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказаны: резко повышают уровень тизанидина (гипотензия, брадикардия, выраженная седация); умеренные и слабые (амиодарон, мексилетин, пропафенон, верапамил, циметидин, фамотидин, оральные контрацептивы, ацикловир, тиклопидин, зилейтон) избегать или снижать дозу.
• Бета-блокаторы с клонидином — риск усиленного рикошета (порядок отмены см. выше).
• Депрессанты ЦНС, алкоголь, трициклические антидепрессанты — суммация седации.
• Другие α2-агонисты и гипотензивные — суммация гипотензии; тизанидин не рекомендуется с другими α2-агонистами и без контроля с гипотензивными.

Применение в интенсивной терапии

• Дексмедетомидин против бензодиазепинов (мидазолам, лоразепам): обеспечивает ту же глубину седации, но сокращает время до экстубации и длительность искусственной вентиляции, реже вызывает делирий и увеличивает число дней без делирия и комы; чаще вызывает брадикардию.
• Дексмедетомидин против пропофола: не хуже по седации; пациент лучше контактен и общается, делирий реже.
• Антипсихотики при делирии (галоперидол, зипразидон): не сокращают длительность делирия и не улучшают долгосрочные когнитивные и функциональные исходы.
• Лечение установленного делирия: дексмедетомидин сокращает длительность искусственной вентиляции при делирии; однако малые дозы дексмедетомидина не увеличивают число дней без делирия и комы по сравнению с оланзапином и чаще дают гипотензию, брадикардию и дыхательное угнетение, поэтому соотношение риска и пользы определяется состоянием пациента (Drug Dosing in Critical Illness).
• Моксонидин при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса повышает смертность и противопоказан.

Почечная недостаточность

• Клонидин: при терминальной стадии на диализе начинают с 0,09 мг/сут (пролонгированный) и повышают медленно; при умеренной и тяжёлой хронической болезни почек без диализа — обычная стартовая доза, но медленное повышение с контролем брадикардии, гипотензии и седации; гемодиализом удаляется минимально (дополнительная доза не нужна) (Renal Impairment and Drug Dosing).
• Метилдопа и моксонидин выводятся почками: уменьшать дозу и индивидуализировать титрование.
• Дексмедетомидин — печёночный клиренс: снижение дозы направлено на печёночную недостаточность и возраст старше 65.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: гипертензия, синдром дефицита внимания, седация в интенсивной терапии, абстиненция, спастичность, гипертензия при беременности.

2. 2

   Выберите препарат по цели и профилю безопасности: дексмедетомидин для седации, гуанфацин или клонидин пролонгированный при синдроме дефицита внимания, тизанидин при спастичности, метилдопа при беременности (если нет лабеталола и нифедипина).

3. 3

   Проверьте противопоказания и сопутствующие препараты: сердечная недостаточность (моксонидин), брадикардия, блокады, ингибиторы CYP1A2 (тизанидин), бета-блокаторы.

4. 4

   Начинайте с низкой дозы, повышайте медленно; при почечной или печёночной недостаточности скорректируйте дозу.

5. 5

   Контролируйте давление, пульс, седацию; для метилдопы — печёночные пробы и пробу Кумбса; для тизанидина — АЛТ.

6. 6

   Объясните, что клонидин нельзя резко отменять; при отмене снижайте дозу постепенно, при сопутствующем бета-блокаторе сначала отмените его.

7. 7

   В интенсивной терапии ориентируйтесь на целевой уровень седации и следите за брадикардией и гипотензией; не используйте дексмедетомидин как монотерапию при алкогольной абстиненции.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 55 лет принимает клонидин 0,3 мг дважды в сутки и бисопролол; при поступлении в больницу препараты не вводили два дня, давление 230/130, тревога, тахикардия. Рикошетная гипертензия после пропуска клонидина; нужно возобновить клонидин (перорально) или использовать фентоламин, а при снижении дозы позже сначала отменить бета-блокатор.

Ситуация 2. Пациент в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции лёгких, ажитированный; в лечении дексмедетомидин с нагрузочной дозой 1 мкг/кг и поддержанием 0,3 мкг/кг/ч. Развилась брадикардия 42 в минуту; нужно снизить скорость инфузии или остановить препарат, оценить гемодинамику, исключить другие причины.

Ситуация 3. Мужчина 60 лет с рассеянным склерозом принимает тизанидин 12 мг в сутки; врач назначил ципрофлоксацин. Сочетание противопоказано из-за резкого роста уровня тизанидина (гипотензия, брадикардия, выраженная седация); нужно выбрать другой антибиотик.

Типичные ошибки

1. Резко отменять клонидин (включая пропуски дозы при рвоте у детей).
2. Отменять клонидин до бета-блокатора.
3. Использовать моксонидин при сердечной недостаточности.
4. Давать дексмедетомидин как монотерапию при алкогольной абстиненции.
5. Сочетать тизанидин с ципрофлоксацином или флувоксамином.
6. Игнорировать печёночные пробы при метилдопе и тизанидине.
7. Не снижать дозу дексмедетомидина у пожилых и при печёночной недостаточности.
8. Не предупреждать о седации и сухости во рту.
9. Назначать метилдопу беременным вместо лабеталола и нифедипина без причины.
10. Игнорировать брадикардию и гипотензию при комбинации с другими симпатолитиками.