Sugammadex and Neostigmine Reversal of Neuromuscular Blockade

Определение

Реверсия — прекращение действия недеполяризующего миорелаксанта по окончании операции, чтобы мышцы (в том числе дыхательные и глотательные) вернули силу до экстубации (Neuromuscular Blocking Agents). Два подхода различаются принципиально. Сугаммадекс — модифицированный γ-циклодекстрин: он связывает рокуроний или векуроний в комплекс 1:1, снижает свободную концентрацию миорелаксанта в плазме и «вытягивает» его с рецепторов, независимо от ацетилхолина. Неостигмин — конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы, который повышает концентрацию ацетилхолина в синапсе и вытесняет миорелаксант с рецептора; из-за мускариновых эффектов (брадикардия, секреты, бронхоспазм) его вводят вместе с антимускариновым препаратом (гликопирролат или атропин) (Muscarinic Antagonists in Clinical Practice). У неостигмина есть эффект потолка: когда фермент ингибирован полностью, дополнительные дозы не улучшают реверсию и могут усилить слабость; у сугаммадекса потолка нет.

Признак	Сугаммадекс	Неостигмин (с гликопирролатом или атропином)
Механизм	Инкапсуляция рокурония и векурония 1:1	Ингибирование ацетилхолинэстеразы
Спектр	Только аминостероиды (рокуроний, векуроний); на бензилизохинолины (цисатракурий) не действует	Любой недеполяризующий препарат, включая цисатракурий
Потолок эффекта	Нет	Есть, около 50–70 мкг/кг; выше возможна слабость
Антимускариновый препарат	Не нужен	Нужен
Выведение	Почки (комплекс в неизменном виде)	Печень и почки

Фармакокинетика

• Сугаммадекс. Не метаболизируется, практически не связывается с белками плазмы, выводится почками, в основном в виде комплекса с миорелаксантом; период полувыведения около 2 часов, при почечной недостаточности накапливается; высокопоточный гемодиализ увеличивает клиренс комплекса.
• Неостигмин. Начало действия через 5–10 минут, максимум около 10 минут; около половины выводится почками; период полувыведения около 77 минут. Введение более чем за 10 минут до пробуждения пользы не добавляет.

Механизм и фармакодинамика

Сугаммадекс — модифицированный γ-циклодекстрин: он инкапсулирует аминостероидные миорелаксанты, образуя устойчивый неактивный комплекс 1:1 с рокуронием (с меньшим сродством — с векуронием). Свободная концентрация миорелаксанта у никотиновых рецепторов падает, и передача восстанавливается. На бензилизохинолины (цисатракурий, атракурий) и сукцинилхолин он не действует.

Неостигмин — конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы: накопленный ацетилхолин вытесняет недеполяризующий блокатор. Отсюда потолок эффекта и необходимость заметного самопроизвольного восстановления до введения. Рекомендации Американского общества анестезиологов (2023) допускают неостигмин при минимальном блоке (отношение TOF 0,4–0,9) и отмечают, что эффективный антагонизм не гарантирован даже при четырёх ответах TOF со слабым четвёртым.

Эффекты. Сугаммадекс не ингибирует холинэстеразу, поэтому антимускариновое сопровождение не нужно и мускариновых эффектов нет; он быстрее и надёжнее ведёт к отношению TOF не менее 0,9. Избыток ацетилхолина после неостигмина вызывает брадикардию, бронхоспазм, гиперсекрецию, усиление моторики кишечника и способствует тошноте и рвоте после операции, поэтому обязателен гликопиррония бромид или атропин. При тяжёлой почечной недостаточности восстановление после сугаммадекса занимает в среднем 3,5 минуты против 14,8 минуты после неостигмина.

Дозирование

Сугаммадекс (по фактической массе тела; одобрено FDA):

• 2 мг/кг — умеренный блок: появление второго ответа (T2) до отношения четырёх стимулов менее 0,9.
• 4 мг/кг — глубокий блок: 1–2 ответа на посттетаническую стимуляцию без ответов на четыре стимула.
• 16 мг/кг — немедленная реверсия примерно через 3 минуты после однократной дозы рокурония 1,2 мг/кг (только рокуроний; у детей не изучено).

Неостигмин: 30 мкг/кг при минимальном блоке (отношение четырёх стимулов 0,4–0,9); при минимальном блоке доза не должна превышать 40 мкг/кг, суммарно 50 мкг/кг, так как большие дозы не эффективнее; по инструкции максимум 0,07 мг/кг или 5 мг. Руководство Американского общества анестезиологов (2023) подчёркивает: неостигмин эффективен только при минимальном блоке (количественное отношение четырёх стимулов не менее 0,4, лучше не менее 0,6), где обычно достаточно 15–30 мкг/кг; более глубокий блок нужно антагонизировать сугаммадексом. Максимум действия неостигмина достигается примерно за 10 минут, поэтому если за это время отношение 0,9 не достигнуто, причина обычно в недостаточном спонтанном восстановлении до введения препарата, а не в запаздывании эффекта.

Скорость восстановления

Скорость восстановления до отношения четырёх стимулов 0,9: при умеренном блоке (T2) сугаммадекс 2 мг/кг — около 2 минут против примерно 13 минут при неостигмине 0,05 мг/кг (в 6–7 раз быстрее); при глубоком блоке (1–5 посттетанических ответов) сугаммадекс 4 мг/кг — около 3 минут против примерно 49 минут при неостигмине 0,07 мг/кг (в 17 раз быстрее). Сугаммадекс обеспечивает более быстрое и предсказуемое восстановление при любом числе ответов на четыре стимула.

Клинические исходы

По сравнению с неостигмином сугаммадекс снижает частоту совокупных нежелательных событий (примерно на 40 %), брадикардии (более чем в 6 раз), послеоперационной тошноты и рвоты (примерно вдвое) и признаков остаточного паралича (примерно на 60 %); различий в частоте серьёзных нежелательных событий нет.

• Остаточный блок: последовательно и существенно реже при сугаммадексе.
• Послеоперационные лёгочные осложнения: данные неоднозначны. Наблюдательные данные показывают снижение пневмонии, ателектазов и реинтубации, но по контролируемым данным эффект часто статистически не подтверждается. Руководство Американского общества анестезиологов не выявило различий по сводным лёгочным осложнениям и гипоксии (SaO₂ ≤90 %), но отметило меньше пневмоний при сугаммадексе.
• Гипоксемия: результаты непоследовательны.

Противопоказания и осторожность

• Сугаммадекс: гиперчувствительность к препарату; при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин по инструкции не рекомендуется (хотя накапливаются данные об эффективности и безопасности); готовность ввести атропин при выраженной брадикардии.
• Неостигмин: механическая непроходимость кишечника или мочевых путей, введение после сукцинилхолина (усиливает деполяризующий блок); брадикардия суммируется с β-блокаторами; аминогликозиды могут усиливать остаточный блок.
• Частота анафилаксии: по обобщённым данным руководства Американского общества анестезиологов около 1,6 на 10 000.

Нежелательные реакции

• Брадикардия и остановка сердца. Сугаммадекс может вызывать выраженную брадикардию и остановку сердца в течение минут (предупреждение в инструкции); лечение — атропин. При сочетании неостигмина с гликопирролатом чёткого различия по брадикардии между препаратами нет; по сводным значимым побочным эффектам неостигмин чуть лучше, но абсолютная разница ничтожна (около 1 случая на 250 пациентов).
• Анафилаксия и гиперчувствительность. Зависит от дозы: у здоровых добровольцев около 0,3 % при 16 мг/кг, с кожными проявлениями и гипотензией; описана и при дозах менее 16 мг/кг. Наблюдательные данные указывают, что анафилаксия при сугаммадексе встречается чаще, чем при неостигмине: в японском многоцентровом исследовании 6 случаев при сугаммадексе и ни одного при неостигмине (~0,02 %); сочетание рокуроний–сугаммадекс — среди самых частых по этому осложнению. Руководство приводит объединённую частоту анафилаксии на сугаммадекс 1,6 на 10 000.
• Коагуляция: транзиторное удлинение АЧТВ и протромбинового времени; контроль у пациентов, получающих антикоагулянты, особенно при 16 мг/кг.
• Поверхностная анестезия: при введении реверсии на фоне недостаточной анестезии могут появиться признаки пробуждения.

Взаимодействия и рекураризация

• Торемифен имеет высокое сродство к сугаммадексу и может вытеснять рокуроний или векуроний, задерживая восстановление до 0,9, если препарат принят в тот же день.
• Гормональные контрацептивы. Сугаммадекс связывает прогестаген: один болюс равен пропущенной дозе; в течение 7 дней нужен дополнительный негормональный метод контрацепции.
• Рекураризация (возврат блока) возможна при вытеснении (флуклоксациллин, фузидовая кислота, торемифен), максимальный риск в течение примерно трёх периодов полувыведения; может потребоваться повторная вентиляция.

Повторное введение рокурония после сугаммадекса: после 2 или 4 мг/кг — рокуроний 1,2 мг/кг через 5 минут или стандартная доза рокурония или векурония через 4 часа; после 16 мг/кг — подождать 24 часа. Если блок нужен раньше, используют бензилизохинолиновый препарат; при почечной недостаточности время ожидания увеличивается.

Особые группы

• Почечная недостаточность. При лёгкой и умеренной (клиренс креатинина не менее 30 мл/мин) коррекции нет. Не рекомендуется при тяжёлой (клиренс менее 30 мл/мин) и при диализе: экспозиция выше в 5 раз и определяется более 7 суток, данных о безопасности недостаточно; тем не менее по реальным регистровым данным сочетание рокуроний–сугаммадекс стало преобладающим даже при расчётной СКФ менее 15 (Drug Dosing in Dialysis and Renal Replacement Therapy).
• Ожирение. Дозу считают по фактической массе; расчёт по идеальной массе даёт примерно вдвое меньшую экспозицию и риск неполной реверсии (Drug Dosing in Obesity).
• Дети. Одобрен с 2 лет: 2 и 4 мг/кг по глубине блока; немедленная реверсия 16 мг/кг не изучена; период полувыведения 1–2 ч.
• Пожилые. При нормальной функции органов коррекции нет (медиана восстановления 2,5 против 2,0 мин), контролировать функцию почек.
• Беременность и лактация. Данных у человека недостаточно; в опытах на животных пороков нет, но при высоких дозах снижение массы плода и неполное окостенение. Основная практическая проблема — консультирование по контрацептивам.

Алгоритм

1. 1

   Определите, какой препарат использован: аминостероид (рокуроний, векуроний) или бензилизохинолин (цисатракурий, атракурий).

2. 2

   Оцените глубину блока количественным мониторингом: число ответов на четыре стимула, отношение Т4/Т1, посттетанический счёт.

3. 3

   При бензилизохинолинах реверсия возможна только неостигмином, при его минимальном блоке (отношение не менее 0,4, лучше 0,6) и после спонтанного восстановления.

4. 4

   При аминостероидах выберите сугаммадекс: 2 мг/кг при умеренном блоке, 4 мг/кг при глубоком, 16 мг/кг для немедленной реверсии после рокурония 1,2 мг/кг.

5. 5

   Неостигмин вводите вместе с гликопирролатом или атропином; не превышайте потолок дозы.

6. 6

   Исключите противопоказания и риски: тяжёлая почечная недостаточность, аллергия, приём торемифена, женщины, использующие гормональные контрацептивы, антикоагуляция.

7. 7

   Подтвердите восстановление количественно: отношение Т4/Т1 не менее 0,9 до экстубации.

8. 8

   После экстубации наблюдайте за дыханием, бдительностью, сердечным ритмом; при рекураризации — поддержка вентиляции.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Пациентка после лапароскопической холецистэктомии, остаточный блок рокурония: на мониторе один ответ на четыре стимула, посттетанические ответы 1–2. Нужен сугаммадекс 4 мг/кг; неостигмин при таком глубоком блоке неэффективен. Через 3–5 минут проверить отношение Т4/Т1 не менее 0,9; предупредить женщину о дополнительном методе контрацепции на 7 дней.

Ситуация 2. Мужчина 70 лет с тяжёлой хронической болезнью почек (клиренс креатинина 15 мл/мин) после операции с рокуронием. Сугаммадекс не рекомендуется при тяжёлой почечной недостаточности; нужно дождаться спонтанного восстановления до минимального блока и применить неостигмин с гликопирролатом (при сохранении мониторинга) либо, если риск велик, решать вопрос в индивидуальном порядке.

Ситуация 3. После сугаммадекса 16 мг/кг через 2 часа потребовалась повторная интубация. Рокуроний или векуроний нельзя вводить повторно 24 часа; используют бензилизохинолиновый препарат (цисатракурий) и мониторинг.

Типичные ошибки

1. Вводить неостигмин при глубоком блоке, где он неэффективен.
2. Повышать неостигмин выше потолка и получать слабость.
3. Давать неостигмин без антимускаринового препарата.
4. Применять сугаммадекс при блоке цисатракурия.
5. Рассчитывать сугаммадекс по идеальной массе у больных с ожирением.
6. Не мониторировать количественно и принимать решение о экстубации по клинике.
7. Забывать о контрацептивах и торемифене.
8. Повторно вводить рокуроний слишком рано после сугаммадекса.
9. Игнорировать анафилаксию и брадикардию после сугаммадекса.
10. Применять сугаммадекс при диализе без оценки.