Cholinergic Transmission and Drug Classification

Определение

Холинергическая передача — передача сигнала ацетилхолином в парасимпатических нервных окончаниях, во всех вегетативных ганглиях, в нервно-мышечном синапсе и во многих отделах головного мозга. Знание цикла ацетилхолина и двух семейств рецепторов (мускариновых и никотиновых) объясняет действие четырёх больших групп препаратов: средств, усиливающих холинергическую передачу (прямые агонисты, ингибиторы холинэстеразы) и средств, блокирующих её (блокаторы мускариновых рецепторов, ганглиоблокаторы, миорелаксанты). Главный клинический риск — избыток ацетилхолина (холинергический криз) или, напротив, блокада рецепторов (антимускариновый синдром).

Цикл ацетилхолина

1. Захват холина. Высокоаффинный натрий-зависимый переносчик холина (CHT) вводит холин в терминаль; это скорость-лимитирующий этап синтеза. Эксперименты с гемихолинием блокируют его.
2. Синтез. Холинацетилтрансфераза (ChAT) соединяет холин с ацетил-КоА; наличие ChAT — маркер холинергического нейрона.
3. Хранение. Везикулярный переносчик ацетилхолина (VAChT) упаковывает ацетилхолин в везикулы (его блокирует везамикол).
4. Высвобождение. Потенциал действия открывает кальциевые каналы, и везикулы сливаются с мембраной с участием белков SNARE; ботулинический токсин расщепляет эти белки и блокирует выделение.
5. Гидролиз. Ацетилхолинэстераза (АХЭ) в синаптической щели расщепляет ацетилхолин на холин и ацетат — одна молекула фермента гидролизует порядка 5000 молекул в секунду. Этим сигнал прекращается; холин возвращается в терминаль.

Ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза. АХЭ связана с мембраной синапсов и нервно-мышечного соединения и высокоспецифична к ацетилхолину. Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) — плазменный и печёночный фермент с широкой субстратной специфичностью; она гидролизует ацетилхолин, сукцинилхолин и эфирные местные анестетики. Ривастигмин ингибирует оба фермента; наследственная недостаточность бутирилхолинэстеразы удлиняет паралич от сукцинилхолина.

Рецепторы

Мускариновые рецепторы (M1–M5) — метаботропные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Мнемоника «ку-и-ку-и-ку»: M1, M3, M5 связаны с Gq (повышают внутриклеточный кальций), M2 и M4 — с Gi (снижают цАМФ).

Подтип	Основная локализация	Типичный эффект
M1	Головной мозг, ганглии, париетальные клетки желудка	Когнитивные функции, секреция кислоты
M2	Сердце, гладкие мышцы	Брадикардия, замедление проведения
M3	Гладкие мышцы, экзокринные железы, сфинктер зрачка	Бронхоспазм, секреция, миоз, перистальтика
M4, M5	Центральная нервная система	Двигательный контроль, дофаминергическая регуляция

Постганглионарные парасимпатические волокна действуют на мускариновые рецепторы эффекторных органов (железы, сердце, гладкие мышцы). Постганглионарные симпатические волокна к потовым железам тоже холинергические.

Никотиновые рецепторы — пентамерные лиганд-зависимые катионные каналы:

• Мышечного типа (N_M) на постсинаптической мембране нервно-мышечного соединения; их блокируют миорелаксанты; мишень аутоиммунной атаки при миастении.
• Нейрональные ганглионарного типа (N_N) в симпатических и парасимпатических ганглиях; ацетилхолин преганглионарных волокон возбуждает постганглионарные нейроны. Мозговое вещество надпочечников — модифицированный ганглий: никотиновая стимуляция высвобождает катехоламины.
• Центральные нейрональные подтипы участвуют в когнитивных функциях и подкреплении.

Классификация препаратов

Усиливают холинергическую передачу

• Прямые агонисты мускариновых рецепторов: пилокарпин, цевимелин, бетанехол, карбахол.
• Ингибиторы холинэстеразы: обратимые (неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, эдрофоний, донепезил, галантамин, ривастигмин) и необратимые (фосфорорганические соединения, нервно-паралитические вещества).
• Агонисты никотиновых рецепторов: никотин, варениклин (парциальный агонист).

Блокируют холинергическую передачу

• Антагонисты мускариновых рецепторов: атропин, скополамин, гиосцина бутилбромид, ипратропий, тиотропий, оксибутинин.
• Ганглиоблокаторы (блокаторы N_N): гексаметоний, пентамин; применяются редко.
• Миорелаксанты периферические (блокаторы N_M): недеполяризующие (рокурония бромид, атракурий, векурония бромид) и деполяризующий (сукцинилхолин).
• Средства, нарушающие высвобождение: ботулинический токсин.

Препараты других групп также действуют на холинергические рецепторы побочно: антигистаминные первого поколения, трициклические антидепрессанты и антипсихотики обладают антимускариновой активностью (Фармакотерапия у пожилых).

Фармакокинетика: третичные и четвертичные соединения

Главное различие между холинергическими препаратами определяет строение азота.

• Третичные амины (атропин, скополамин, пилокарпин, физостигмин, донепезил, ривастигмин, галантамин, оксибутинин) липофильны, хорошо всасываются из кишечника, проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту и вызывают центральные эффекты.
• Четвертичные аммониевые соединения (гликопиррония бромид, ипратропий, тиотропий, неостигмин, пиридостигмин, троспий) несут постоянный положительный заряд, гидрофильны, всасываются из кишечника плохо и непостоянно и почти не проникают в центральную нервную систему.

Клинические следствия: физостигмин (третичный) снимает центральный антихолинергический синдром, неостигмин (четвертичный) — нет; гликопиррония бромид предпочитают атропину и скополамину у пожилых и в акушерстве; четвертичные ингаляционные антихолинергики (ипратропий, тиотропий) действуют в основном местно в бронхах. Выведение из мозга белком P-гликопротеином дополнительно ограничивает центральное проникновение части препаратов.

Эффекты стимуляции и блокады по органам

Мускариновые рецепторы: M1 — центральная нервная система и ганглии, M2 — сердце, M3 — гладкие мышцы, железы и эндотелий.

Орган	Стимуляция (агонисты, ингибиторы холинэстеразы)	Блокада (антимускариновые средства)
Сердце (M2)	брадикардия, замедление атриовентрикулярного проведения, снижение сократимости	тахикардия
Глаз (M3)	миоз, спазм аккомодации, улучшение оттока и снижение внутриглазного давления (пилокарпин)	мидриаз, циклоплегия, подъём внутриглазного давления, риск закрытоугольного приступа
Бронхи (M3)	бронхоспазм, бронхорея	бронходилатация (ипратропий, тиотропий)
Желудочно-кишечный тракт (M3)	усиление моторики и секреции	снижение перистальтики, запор, риск илеуса
Мочевой пузырь (M3)	сокращение детрузора, мочеиспускание (бетанехол)	расслабление детрузора, задержка мочи (оксибутинин)
Железы (M3)	слюноотделение, слезотечение, потоотделение	сухость во рту, ангидроз, гипертермия
Сосуды (M3 эндотелия)	вазодилатация через оксид азота	прямого влияния почти нет
Центральная нервная система	возбуждение, влияние на память	седация, спутанность, делирий

Никотиновые эффекты. В вегетативных ганглиях (N_N) стимуляция активирует и симпатический, и парасимпатический отделы. Никотин и варениклин (парциальный агонист α4β2-рецепторов) действуют центрально и применяются при отказе от курения. В нервно-мышечном синапсе (N_M) деполяризующий (сукцинилхолин) и недеполяризующие (рокурония бромид, векурония бромид) миорелаксанты вызывают паралич; неостигмин снимает недеполяризующий блок, но удлиняет блок сукцинилхолином (Neuromuscular Blocking Agents).

Эффекты стимуляции мускариновых рецепторов

Сердце — брадикардия и замедление атриовентрикулярного проведения. Сосуды — вазодилатация (через эндотелиальный оксид азота). Гладкие мышцы бронхов — бронхоспазм и бронхорея. Желудочно-кишечный тракт — повышение перистальтики и секреции, спазм. Мочевой пузырь — сокращение детрузора, расслабление сфинктера. Глаз — миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления. Железы — слюнотечение, слезотечение, потоотделение.

Холинергический криз и антимускариновый синдром

Избыток ацетилхолина (фосфорорганические соединения, карбаматы, нервно-паралитические вещества, передозировка пиридостигмина и донепезила, прямые агонисты) создаёт мускариновый синдром: слюнотечение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация, спазмы кишечника, рвота (SLUDGE), а также миоз, брадикардия, бронхорея, бронхоспазм (DUMBELS). Опасны бронхорея, бронхоспазм и брадикардия. Никотиновые проявления: тахикардия, гипертензия, фасцикуляции, слабость мышц, паралич; ведущая причина смерти — дыхательная недостаточность (центральное апноэ, секреты, слабость диафрагмы). При отравлении фосфорорганическими соединениями через 1–4 суток возможен промежуточный синдром (проксимальная слабость, дыхательная недостаточность) и позднее — нейропатия.

Лечение отравления: деконтаминация, поддержка дыхания, атропин (титруют до высыхания секретов — снимает мускариновые, но не никотиновые эффекты), пралидоксим (реактивирует холинэстеразу до «старения» фермента, влияет на никотиновую слабость), бензодиазепины при судорогах (Токсикология и антидотная терапия).

Антимускариновый синдром (атропин, скополамин, антигистаминные, трициклики): «горячий как заяц, сухой как кость, красный как рак, слепой как летучая мышь, безумный как шляпник» — гипертермия, сухость кожи и слизистых, гиперемия, мидриаз, задержка мочи, делирий. Антидот при тяжёлом синдроме — физостигмин.

Клинические замечания по группам

• Прямые агонисты противопоказаны при бронхиальной астме и ХОБЛ, коронарной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, механической непроходимости кишечника и мочевых путей, гипертиреозе, язвенной болезни; нежелательные реакции — потливость, гиперемия, гипотензия, брадикардия, бронхоспазм, нечёткость зрения.
• Пиридостигмин при миастении: мускариновые реакции (спазмы кишечника, диарея, слюнотечение, потливость, брадикардия) чаще при высоких дозах; передозировка может вызвать холинергический криз, который нужно отличать от миастенического. Для уменьшения мускариновых эффектов используют гликопиррония бромид или лоперамид. При миастении с антителами к MuSK ингибиторы холинэстеразы менее эффективны.
• Ривастигмин и другие ингибиторы холинэстеразы при деменции вызывают тошноту, рвоту, брадикардию; описан риск дисфагии.

Нежелательные реакции по группам

• Ингибиторы холинэстеразы при деменции: тошнота и рвота (примерно у каждого четвёртого–седьмого пациента), диарея, анорексия и потеря массы тела, мышечные судороги, яркие сновидения, брадикардия, блокады проведения, обмороки. Донепезил 23 мг связан с потерей массы тела и риском желудочно-кишечного кровотечения. Трансдермальный ривастигмин втрое реже вызывает тошноту, но даёт кожные реакции (Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice).
• Прямые агонисты (пилокарпин, бетанехол): потливость, слюнотечение, тошнота, брадикардия, бронхоспазм.
• Антимускариновые средства (антихолинергическая нагрузка): сухость во рту, нечёткость зрения, запор, задержка мочи, тахикардия, ангидроз и гипертермия, центральный делирий и снижение когнитивных функций; выраженность зависит от дозы (Muscarinic Antagonists in Clinical Practice).
• Никотиновые препараты: варениклин — тошнота, нарушения сна; никотин — тахикардия, раздражение слизистых.

Противопоказания и осторожность

• Ингибиторы холинэстеразы: синдром слабости синусового узла и нарушения проводимости; осторожность при бронхиальной астме, ХОБЛ, язвенной болезни, обструкции выхода мочевого пузыря и судорогах в анамнезе.
• Антимускариновые средства: закрытоугольная глаукома, задержка мочи и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, задержка содержимого желудка, тяжёлая атония кишечника.
• Прямые агонисты: бронхиальная астма, язвенная болезнь, брадикардия, механическая непроходимость кишечника и мочевых путей.

Взаимодействия

• Суммирование антихолинергической нагрузки: антигистаминные первого поколения, трициклические антидепрессанты, антипсихотики и спазмолитики; кумулятивный риск делирия и когнитивного снижения (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).
• Ингибиторы холинэстеразы с β-блокаторами, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов и дигоксином: суммируют брадикардию (в крупных исследованиях избытка брадикардии при сочетании с β-блокаторами не выявлено).
• Ингибиторы холинэстеразы и сукцинилхолин: усиленный и удлинённый нервно-мышечный блок.
• Ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4 повышают уровни донепезила и галантамина.
• Антимускариновые средства противодействуют ингибиторам холинэстеразы и прокинетикам; назначение ингибитора холинэстеразы вместе с антимускариновым средством для мочевого пузыря — типичный каскад назначений, которого следует избегать.

Особые группы

• Пожилые. Критерии Бирса Американского гериатрического общества (2023) относят сильные антихолинергические препараты к потенциально неподходящим; следует избегать одновременного приёма двух и более антихолинергиков и сильных антихолинергиков у мужчин с гиперплазией предстательной железы (Beers Criteria and STOPP-START).
• Глаукома и гиперплазия предстательной железы. Антимускариновые средства противопоказаны или назначаются с осторожностью; пилокарпин, напротив, лечебен при глаукоме.
• Беременность. Если необходим антимускариновый препарат, предпочтителен гликопиррония бромид (четвертичный, слабо проходит через плаценту).
• Дети. Повышена чувствительность к антихолинергической гипертермии и центральной токсичности.

Алгоритм

1. 1

   Определите уровень, на котором нужно вмешаться: синтез и захват холина, высвобождение, гидролиз, мускариновый рецептор, ганглий или нервно-мышечное соединение.

2. 2

   Выберите группу препаратов: усиление (агонист или ингибитор холинэстеразы) или блокада (антимускариновый, ганглиоблокатор, миорелаксант).

3. 3

   Оцените противопоказания по органам-мишеням: бронхи, сердце, глаз, мочевыводящие пути, кишечник.

4. 4

   Выберите препарат с нужной селективностью и путём введения; начните с низкой дозы и титруйте по эффекту.

5. 5

   Предупредите о типичных реакциях и признаках избытка: слюнотечение, диарея, брадикардия, одышка, слабость.

6. 6

   При подозрении на отравление определите синдром (мускариновый, никотиновый, антимускариновый) и назначьте антидот: атропин и пралидоксим при избытке, физостигмин при тяжёлой блокаде.

7. 7

   Пересматривайте суммарную антимускариновую нагрузку у пожилых и при полипрагмазии.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Фермер доставлен с рвотой, слюнотечением, миозом, брадикардией 44 в минуту, одышкой и фасцикуляциями после работы с пестицидом. Это отравление фосфорорганическим соединением: мускариновый и никотиновый синдромы вместе. Нужны деконтаминация, поддержка дыхания, атропин до высыхания секретов, пралидоксим и бензодиазепин при судорогах.

Ситуация 2. Женщина 40 лет с миастенией на пиридостигмине 240 мг/сут жалуется на спазмы живота, жидкий стул и потливость. Это мускариновые реакции на препарат. Можно добавить гликопиррония бромид или лоперамид; важно не принять передозировку за ухудшение миастении и не повышать дозу автоматически.

Ситуация 3. Пожилой мужчина после назначения трёх препаратов с антимускариновым действием (антигистаминное, оксибутинин, амитриптилин) спутан, кожа сухая и горячая, зрачки расширены, мочевой пузырь переполнен. Антимускариновый синдром: отменить препараты, поддерживающая терапия, физостигмин только при тяжёлых проявлениях.

Типичные ошибки

1. Путать мускариновые и никотиновые эффекты. Атропин не снимает слабость мышц при отравлении фосфорорганическими соединениями.
2. Давать атропин в фиксированной дозе вместо титрования до высыхания секретов.
3. Не вводить пралидоксим вовремя до «старения» фермента.
4. Назначать прямые агонисты при астме, ХОБЛ, закрытоугольной глаукоме.
5. Не отличать холинергический криз от миастенического.
6. Сочетать несколько препаратов с антимускариновым действием у пожилых.
7. Недооценивать бутирилхолинэстеразу при применении сукцинилхолина.
8. Игнорировать промежуточный синдром после фосфорорганических отравлений.
9. Считать, что ингибиторы холинэстеразы действуют только в мозге. Периферические эффекты определяют переносимость.
10. Использовать физостигмин рутинно при антимускариновом синдроме, не исключив нарушений ритма и других противопоказаний.