Beta-Adrenergic Agonists

Определение

β2-агонисты — прежде всего бронходилататоры; β3-агонисты лечат симптомы накопления при гиперактивном мочевом пузыре; кардиальные β-агонисты обеспечивают кратковременную хронотропную или инотропную поддержку (Adrenergic Transmission and Drug Classification). Главные правила безопасности: никогда не применять длительно действующий β2-агонист (ДДБА) в монотерапии при астме, не заменять ингаляционным ДДБА препарат для купирования приступа и не использовать терпеталин для длительной или амбулаторной токолитической терапии.

Дозы ниже — репрезентативные режимы или явно обозначенные режимы неотложной помощи; они не взаимозаменяемы между устройствами, странами и показаниями. Доза в миллиграммах — не объём раствора в миллилитрах. Не используйте неуказанные пути введения.

Фармакокинетика

• Ингаляционная доза, осевшая в лёгких, действует местно и поступает в кровоток без пресистемного метаболизма в кишечнике; проглоченная часть всасывается и подвергается метаболизму первого прохождения. Доставка зависит от устройства и техники.
• Сальбутамол сульфатируется (SULT1A3), в основном активный R-энантиомер; левальбутерол — это R-энантиомер. Выведение преимущественно почками в виде исходного вещества и метаболитов; период полувыведения после приёма внутрь 5–6 часов, для ингаляций оценки различаются.
• Тербуталин также значимо выводится почками. Сальметерол — субстрат CYP3A4.

Механизм и фармакодинамика

Механизм. β2-рецептор через Gs-белок активирует аденилатциклазу, растёт внутриклеточный цАМФ, протеинкиназа А снижает внутриклеточный кальций и фосфорилирование миозина — расслабляются гладкие мышцы бронхов и матки.

Различия внутри группы.

• Начало действия: короткодействующие (сальбутамол, тербуталин, фенотерол, левальбутерол) — около 3–5 минут, 4–6 часов; формотерол — 1–3 минуты, сальметерол — 15–20 минут, оба около 12 часов; индакатерол, вилантерол, олодатерол — около 24 часов и для неотложной помощи не подходят.
• Агонизм. Формотерол — полный агонист с высокой внутренней активностью, сальметерол — частичный агонист (деление зависит от резерва рецепторов в ткани). Липофильность сальметерола и его «депо» в мембране объясняют длительное действие; формотерол быстро доступен из водной фазы и задерживается в липидах. Быстрое начало формотерола поддерживает схемы с ингаляционным глюкокортикоидом и формотеролом «по потребности», а не использование ДДБА как единственного средства для облегчения приступа.
• Акушерство: ритодрин и тербуталин — токолитики на основе β2-расслабления матки; токсичность для матери резко ограничила их применение.
• β3-агонисты (мирабегрон) — для гиперактивного мочевого пузыря, не бронхолитики.

Десенситизация. При повторной стимуляции происходит разобщение, интернализация и снижение числа β2-рецепторов. Толерантность последовательнее проявляется для бронхопротекции, чем для бронхорасширения в покое; тремор часто ослабевает. Ингаляционный глюкокортикоид полностью её не предотвращает.

Внелёгочные эффекты. Подавление освобождения медиаторов тучными клетками, усиление мукоцилиарного клиренса, тремор скелетных мышц, перемещение калия в клетки через Na⁺/K⁺-АТФазу, гликогенолиз и гипергликемия, повышение лактата, расслабление матки. Тахикардия отражает стимуляцию сердечных β2-рецепторов, сосудистую вазодилатацию с рефлекторной активацией и потерю β2-избирательности при высоких дозах; гипокалиемия и адренергическая стимуляция могут удлинять QTc.

Препараты и режим дозирования

Короткодействующие β2-агонисты

Сальбутамол (альбутерол), тербуталин и фенотерол преимущественно стимулируют β2-рецепторы и расслабляют гладкие мышцы бронхов. Селективность не исключает сердечных эффектов: тахикардию вызывают кардиальные β2-рецепторы и более высокая системная экспозиция. Ингаляционные препараты начинают действовать в течение 5 минут и действуют 4–6 часов (Salbutamol).

Ингаляционные дозы вне обострения:

Препарат	Взрослые	Дети
Сальбутамол	Дозированный ингалятор: 2 вдоха каждые 4–6 часов по потребности (в США обычно 90 мкг/доза); профилактика бронхоспазма при нагрузке: 2 вдоха за 15–30 минут; небулайзер 2,5 мг 3–4 раза в сутки по потребности	Ингалятор с 4 лет — тот же режим; небулайзер 2–12 лет: 0,63 или 1,25 мг 3–4 раза в сутки; 2,5 мг для детей от 15 кг
Тербуталин	Региональные ингаляторы около 250–500 мкг на вдох, доставленная доза зависит от устройства	Возраст и дозы зависят от продукта
Фенотерол	Региональные ингаляторы 100–200 мкг на дозу; концентрация раствора — не доза лечения	Универсального детского режима нет

Острый приступ астмы (мониторируемые условия; дозы выше обычных амбулаторных):

• Взрослые: небулайзер 2,5–5 мг каждые 20 минут три раза, затем 2,5–10 мг каждые 1–4 часа по ответу.
• Дети: небулайзер 0,15 мг/кг/доза (минимум 2,5 мг, максимум 5 мг) каждые 20 минут три раза.
• Дозированный ингалятор со спейсером (взрослые и дети): 4–8 вдохов каждые 20 минут три раза, затем каждые 1–4 часа по показаниям. Непрерывная небулизация — по отдельному протоколу.

Системные пути:

• Сальбутамол внутрь (таблетки немедленного высвобождения): взрослые и подростки старше 12 лет 2–4 мг 3–4 раза в сутки, максимум 32 мг/сут; 6–12 лет 2 мг 3–4 раза в сутки, максимум 24 мг/сут; сироп для детей 2–5 лет начинают с 0,1 мг/кг три раза в сутки (максимум стартовой дозы 2 мг), титрование до 0,2 мг/кг три раза в сутки (не более 4 мг на приём). Начало действия около 30 минут, пик улучшения через 2–3 часа; это не эквивалент быстрого средства неотложной помощи.
• Тербуталин подкожно, взрослые и от 12 лет: 0,25 мг, при необходимости повторить через 15–30 минут; максимум 0,5 мг за 4 часа. Дозы для младших детей и внутривенные инфузии при астматическом статусе — внерегистрационные, по протоколу детской реанимации.
• Внутривенный сальбутамол и тербуталин, пероральный тербуталин, системный фенотерол: режимы зависят от формы и страны; экстраполировать с ингаляционных или подкожных доз нельзя.

Гиперкалиемия. Небулизированный сальбутамол 10–20 мг у взрослых — вспомогательное средство перемещения калия в клетки, не удаляющее калий; эффект начинается примерно через 30 минут и синергичен с инсулином и глюкозой. Он не заменяет другие экстренные меры и окончательное удаление калия; дозы существенно выше обычных бронхолитических, нужен мониторинг пульса, ЭКГ и калия. Детская дозировка — по педиатрическому протоколу.

Длительно действующие β2-агонисты

Формотерол и сальметерол действуют около 12 часов; индакатерол, олодатерол и вилантерол позволяют назначать один раз в сутки. Быстрое начало само по себе не делает препарат подходящим для купирования приступа.

Препарат	Начало и длительность	Репрезентативная доза	Дети
Формотерол	Быстрое начало, около 12 ч	Астма: будесонид/формотерол 80/4,5 или 160/4,5 мкг, 2 вдоха дважды в сутки; ХОБЛ: 160/4,5, 2 вдоха дважды в сутки	6–11 лет: 80/4,5, 2 вдоха дважды в сутки; от 12 лет — режим взрослых
Сальметерол	Начало медленнее формотерола, около 12 ч	Порошковый ингалятор 50 мкг дважды в сутки; при астме обязательно с ингаляционным глюкокортикоидом	Зависит от комбинации и возраста; не средство неотложной помощи
Индакатерол	Около 5 минут, 24 ч	ХОБЛ: порошковый ингалятор 75–300 мкг один раз в сутки (зависит от юрисдикции)	В педиатрии не применяется как рутина
Олодатерол	Быстрое, около 24 ч	ХОБЛ: 5 мкг один раз в сутки (ингалятор мягкого тумана)	В педиатрии нет рутинной роли
Вилантерол	В комбинации с флутиказона фуроатом около 15 минут, суточное покрытие	ХОБЛ: флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 один раз в сутки; астма у взрослых 100/25 или 200/25	Астма: 5–11 лет 50/25, 12–17 лет 100/25

Безопасность ДДБА и стратегия SMART/MART

• Астма: никогда ДДБА без ингаляционного глюкокортикоида. Предпочтительна комбинированная форма, гарантирующая одновременную доставку глюкокортикоида. Это ограничение нельзя механически переносить на ХОБЛ, где бронходилатация ДДБА без глюкокортикоида имеет признанное место.
• SMART/MART — один ингалятор «глюкокортикоид + формотерол» и для поддерживающей терапии, и для облегчения симптомов. Это не формотерол отдельно, не сальметеролсодержащее средство для купирования приступа и не добавление резервного ингалятора «глюкокортикоид + формотерол» к другому поддерживающему ДДБА.
• Типичный режим GINA 2026 (будесонид/формотерол): от 12 лет 160/4,5 мкг доставленной дозы — обычно 1 вдох дважды в сутки на ступени 3 или 2 вдоха дважды в сутки на более высоких ступенях плюс 1 вдох по потребности; 6–11 лет 80/4,5 — обычно 1 вдох в сутки на ступени 3 или дважды в сутки на ступени 4 плюс 1 по потребности. Поддерживающие и «по потребности» вдохи суммируются.
• Суточные пределы (рекомендации NAEPP): 12 вдохов в сумме (54 мкг формотерола) от 12 лет и 8 вдохов (36 мкг) в возрасте 4–11 лет при дозах 4,5 мкг. Потребность выше этого требует медицинской оценки.
• Избегать дублирования ДДБА; различать доставленную и дозированную дозу (например, 160/4,5 доставленной — это 200/6 дозированной).

Изопреналин и добутамин

Это внутривенные препараты под мониторингом, они не заменяют ингаляционные β2-агонисты. Изопреналин — β1 и β2 с минимальной α-активностью: сильный хронотропный и инотропный эффект с вазодилатацией; специалисты применяют его для увеличения частоты замещающего ритма при полной блокаде и для хронотропной поддержки после трансплантации. По инструкции: инфузия при шоке 0,5–5 мкг/мин; бронхоспазм при анестезии 10–20 мкг внутривенно. Это дозы для конкретных показаний, не универсальный протокол при брадикардии. Противопоказан при тахикардии, желудочковых аритмиях, стенокардии. Добутамин — преимущественно β1-инотропный: начало через 1–2 минуты, период полувыведения около 2 минут; инфузия начинается с 0,5–1 мкг/кг/мин, обычный диапазон 2–20 (иногда до 40) мкг/кг/мин (Catecholamines Vasopressors and Inotropes).

β3-агонисты: мирабегрон и вибегрон

Нацелены на накопительную функцию мочевого пузыря; ответ оценивают в течение недель. Мирабегрон: 25 мг пролонгированной формы раз в сутки, через 4–8 недель при необходимости 50 мг. При нейрогенной гиперактивности детрузора у детей от 3 лет: от 35 кг — таблетки 25 мг, затем 50 мг; суспензия 8 мг/мл — 11–<22 кг 3 мл (до 6 мл), 22–<35 кг 4 мл (до 8 мл), ≥35 кг 6 мл (до 10 мл), с пищей; таблетки и суспензия не взаимозаменяемы миллиграмм в миллиграмм. Контролировать давление; не рекомендован при АД ≥180/110. Максимум 25 мг/сут при тяжёлой почечной или умеренной печёночной недостаточности; не рекомендован при терминальной почечной и тяжёлой печёночной недостаточности; ингибирует CYP2D6; риск задержки мочи и ангионевротического отёка. Вибегрон: 75 мг раз в сутки; корректировка при почечной и печёночной недостаточности от лёгкой до тяжёлой не требуется, не рекомендован при терминальной почечной и тяжёлой печёночной недостаточности; CYP2D6 не ингибирует; контролировать концентрацию дигоксина при сочетании.

Ритодрин и терпеталин в акушерстве

Ритодрин — β2-предпочтительный релаксант матки с заметной кардиальной стимуляцией при системной экспозиции. Токолиз β-миметиками сегодня ограничен материнской токсичностью; эффективность пероральной поддерживающей терапии не доказана; доступность и ограничения внутривенного ритодрина различаются по странам.

Тербуталин в акушерстве — внерегистрационное применение. Подкожная доза при бронхоспазме 0,25 мг не является разрешением на повторный поддерживающий токолиз. Предупреждение в рамке: нельзя применять дольше 48–72 часов и нельзя применять для амбулаторного/домашнего токолиза, в том числе подкожно. Материнские риски: тахикардия, аритмия, ишемия миокарда, гипергликемия, гипокалиемия и отёк лёгких, порой смертельный; у плода — тахикардия, у новорождённого — гипогликемия. Повышенный риск при болезнях сердца, тиреотоксикозе, неконтролируемом диабете, отёке лёгких и тяжёлой преэклампсии; избыточная инфузия, глюкокортикоиды и магний усиливают кардиопульмональный риск; нужен акушерский мониторинг и строгий водный баланс (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Количественные данные по безопасности

• Тремор: в старых исследованиях ингаляционного сальбутамола 7–20 %; при сальметероле 50 мкг два раза в сутки 1,7 %. Надёжных классовых частот для сердцебиения, гипокалиемии и гипергликемии нет: они зависят от дозы, пути и популяции.
• Гиперлактатемия: в объединённых исследованиях лактат 5 ммоль/л и выше у 30 % больных астмой, получавших β2-агонисты, преимущественно в высоких дозах; это не частота ацидемического лактат-ацидоза при обычном ингаляторе.
• Исследование SMART: смерти от астмы 13 из 13 176 против 3 из 13 179 (относительный риск 4,37), ингаляционный глюкокортикоид не был обязательным. Предупреждение в рамке введено в 2003 году и в 2017 году снято для комбинаций ингаляционного глюкокортикоида с ДДБА, но не для монотерапии ДДБА.
• Тербуталин: предупреждение в рамке — не применять для токолиза дольше 48–72 часов, не использовать амбулаторно и внутрь; описаны аритмия, ишемия, отёк лёгких и смерть у матери, тахикардия плода и неонатальная гипогликемия.

Противопоказания

• Монотерапия ДДБА при астме.
• Ингаляторы с лактозой (порошковые) при тяжёлой аллергии на белок коровьего молока.
• Тахиаритмия — скорее сильное предостережение, чем универсальное противопоказание.
• Мирабегрон: тяжёлая неконтролируемая гипертензия; следить за задержкой мочи.

Нежелательные реакции, взаимодействия, толерантность

• Тремор, сердцебиение, тахикардия зависят от дозы; системные пути и высокие ингаляционные дозы увеличивают экспозицию.
• Гипокалиемия (внутриклеточный сдвиг калия), потенциально аритмогенная; гипергликемия отражает метаболическую β-стимуляцию.
• Гиперлактатемия и лактат-ацидоз, особенно при повторных высоких дозах сальбутамола. Сохраняющаяся одышка при улучшении проходимости может отражать метаболический ацидоз, а не усиление бронхоспазма; перед тем как списать на лечение, оцените перфузию, оксигенацию и другие причины лактата и не эскалируйте бронходилататор рефлекторно. Исследование Lewis и соавт. связало концентрацию альбутерола в плазме с ростом лактата; Pearmain и соавт. описали проблему распознавания.
• Парадоксальный бронхоспазм и гиперчувствительность: отменить препарат и назначить альтернативу; некоторые инъекционные формы содержат сульфиты.
• Бета-блокаторы противодействуют β-агонистам; неселективная блокада особенно проблематична при бронхоспазме. При обоснованном сердечно-сосудистом показании препарат подбирают индивидуально.
• Петлевые и тиазидные диуретики и препараты, удлиняющие QT, усиливают риск аритмий при системном и высокодозном β-агонизме; при показаниях оценить калий и ЭКГ.
• Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты: для тербуталина — крайняя осторожность во время лечения и в течение 2 недель после отмены; другие симпатомиметики добавляют сердечно-сосудистую токсичность.
• Мирабегрон (ингибиция CYP2D6) и вибегрон требуют внимания к экспозиции дигоксина.
• Ишемическая болезнь, аритмия, гипертензия, гипертиреоз и диабет — предостережения, а не автоматические противопоказания к любому ингаляционному β2-агонисту; противопоказания изопреналина решающие.
• Толерантность. Повторная стимуляция β2 вызывает десенситизацию; она особенно значима для бронхопротекции и может снижать ответ на препарат для купирования приступа; тремор и системные эффекты часто ослабевают в первые дни. Рост потребности — повод оценить контроль болезни и противовоспалительную терапию, а не бесконечно повышать дозу (Agents Used in Bronchoobstructive Diseases).

Особые группы

• Беременность: продолжение эффективной ингаляционной терапии предпочтительно, у сальбутамола большой опыт применения (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).
• Лактация: данные менее полные.
• Дети: разрешения зависят от формы выпуска.
• Пожилые и больные с почечной недостаточностью, диабетом, гипертиреозом, ишемической болезнью сердца: требуют внимания к дозе и токсичности.
• Взаимодействия (дополнение): сальбутамол может снижать концентрацию дигоксина; сильных ингибиторов CYP3A4 при сальметероле избегают (Cardioselective Beta-Blockers).

Алгоритм

1. 1

   Определите цель: купирование бронхоспазма, поддерживающая бронходилатация, перемещение калия при гиперкалиемии, гиперактивный мочевой пузырь, хронотропная поддержка.

2. 2

   При астме для купирования используйте короткодействующий β2-агонист (или комбинированный ингалятор «глюкокортикоид + формотерол» в стратегии SMART); ДДБА назначайте только вместе с ингаляционным глюкокортикоидом.

3. 3

   При ХОБЛ используйте ДДБА, при необходимости в комбинации с антимускариновым длительно действующим препаратом.

4. 4

   При остром приступе под мониторингом ингалируйте сальбутамол 2,5–5 мг через небулайзер (или 4–8 вдохов со спейсером) каждые 20 минут три раза; следите за пульсом, калием, лактатом.

5. 5

   При гиперкалиемии добавьте небулизированный сальбутамол 10–20 мг к инсулину с глюкозой, не заменяя ими удаление калия.

6. 6

   Для гиперактивного мочевого пузыря назначьте мирабегрон 25 мг, оценив давление, почки, печень и взаимодействия; оцените ответ через 4–8 недель.

7. 7

   Не используйте терпеталин для длительного или амбулаторного токолиза.

8. 8

   Проверяйте взаимодействия (бета-блокаторы, диуретики, препараты, удлиняющие QT, ингибиторы МАО) и контролируйте калий и ЭКГ при высоких дозах.

9. 9

   При росте потребности в препарате для купирования пересмотрите базисную противовоспалительную терапию.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Девочка 8 лет, приступ астмы: свистящее дыхание, одышка. Сальбутамол небулайзером 0,15 мг/кг (минимум 2,5 мг, максимум 5 мг) каждые 20 минут три раза или 4–8 вдохов через спейсер; оценка после каждой дозы; затем системный глюкокортикоид; при ухудшении — переход в стационар.

Ситуация 2. Мужчина 58 лет с терминальной почечной недостаточностью, калий 7,0 ммоль/л, изменения на ЭКГ. Помимо кальция и инсулина с глюкозой назначают небулизированный сальбутамол 10–20 мг; контролируют пульс и ЭКГ; это временная мера до диализа.

Ситуация 3. Женщина 30 лет, 31 неделя беременности, угроза преждевременных родов; врач хочет назначить терпеталин подкожно на несколько недель дома. Длительный и амбулаторный токолиз терпеталином противопоказан (предупреждение в рамке): риск отёка лёгких и аритмий у матери; нужен акушерский протокол с мониторингом, не более 48–72 часов.

Типичные ошибки

1. Назначать ДДБА при астме без ингаляционного глюкокортикоида.
2. Использовать ДДБА как средство неотложной помощи, кроме формотерола в комбинации в стратегии SMART.
3. Применять терпеталин амбулаторно или дольше 48–72 часов в акушерстве.
4. Путать мг и мл при небулайзерных растворах.
5. Повышать дозу сальбутамола при нарастающей одышке, не исключив лактат-ацидоз.
6. Не контролировать калий при высоких дозах.
7. Давать β-блокаторы пациентам с бронхоспазмом без оценки.
8. Принимать сальбутамол внутрь за замену быстрого средства.
9. Назначать мирабегрон без контроля давления и взаимодействий (CYP2D6, дигоксин).
10. Игнорировать рост потребности в препарате для купирования как признак неконтролируемой болезни.