Propranolol and Nonselective Beta-Blockers

Определение

Пропранолол, надолол, тимолол, соталол и карведилол блокируют и β1-, и β2-рецепторы, но резко различаются липофильностью, метаболизмом, дополнительными свойствами и клинической нишей. Пропранолол — прототип: высоколипофильный, печёночный клиренс, короткий период полувыведения, активный метаболит. Надолол гидрофильный и выводится почками; соталол добавляет действие III класса; карведилол добавляет α1-блокаду (β-адреноблокаторы). Все они противопоказаны или опасны при реактивных заболеваниях дыхательных путей, высокой степени атриовентрикулярной блокады и декомпенсированной сердечной недостаточности.

Фармакология пропранолола

• Рецепторное и мембранное действие. Неселективный конкурентный антагонист β1 и β2 без внутренней симпатомиметической активности; в сверхтерапевтических дозах — хинидиноподобное мембраностабилизирующее действие. Блокирующая активность принадлежит S(–)-энантиомеру.
• Липофильность и всасывание. Всасывается почти полностью, но интенсивный печёночный эффект первого прохождения ограничивает биодоступность примерно 25 %; пища, богатая белком, повышает её примерно на 50 %.
• Дозозависимая биодоступность. Насыщаемый эффект первого прохождения даёт нелинейную кинетику: удвоение дозы повышает площадь под кривой примерно в 2,5 раза; приблизительная дозопропорциональность — лишь в диапазоне 1,2–3,4 мг/кг/сут.
• Распределение. Около 90 % связано с белками (α1-кислый гликопротеин и альбумин), объём распределения около 4 л/кг; проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, попадает в грудное молоко.
• Метаболизм. Ароматическое 4-гидроксилирование — в основном полиморфный CYP2D6; окисление боковой цепи — CYP1A2 (отчасти CYP2D6); также субстрат CYP2C19. 4-гидроксипропранолол — единственный метаболит с β-блокирующей активностью, слабый ингибитор CYP2D6, составляет около 5 % общей экспозиции (Drug Metabolism and Cytochrome P450).
• Период полувыведения. Распределение 5–10 мин; выведение 2–5,5 ч (поэтому несколько приёмов в сутки или пролонгированная форма).

Сравнительная фармакокинетика группы

• Липофильные (пропранолол, тимолол): хорошо всасываются, подвергаются печёночному метаболизму первого прохождения (CYP2D6, CYP1A2), биодоступность около 25 %, дозозависима и вариабельна, период полувыведения 3–6 часов, связывание с белками около 90 %, проникают в мозг; пролонгированная форма позволяет один приём в сутки.
• Гидрофильные (надолол, соталол): выводятся почками в неизменённом виде, период полувыведения надолола 20–24 часа, соталола около 12 часов, меньше различий между пациентами, почти не проникают в мозг; при почечной недостаточности нужна коррекция.
• Пиндолол занимает промежуточное положение (печень и почки).

Фармакодинамика: эффекты по органам

Пропранолол — неселективный равноценный антагонист β1 и β2 без внутренней симпатомиметической активности и без α-блокады.

• Сердце (β1): замедление синусового и эктопических водителей ритма, замедление атриовентрикулярного проведения, снижение сократимости (отрицательные хроно-, дромо- и инотропный эффекты).
• Почки (β1): подавление выброса ренина.
• Бронхи и сосуды (β2): бронхоконстрикция, периферическая и коронарная вазоконстрикция (похолодание конечностей, феномен Рейно), снижение гликогенолиза.
• Прочие эффекты: подавление соматического тремора; спланхническая вазоконстрикция, снижающая портальное давление (профилактика кровотечений при циррозе); уменьшение продукции внутриглазной жидкости; торможение периферического превращения Т4 в Т3 (полезно при тиреотоксикозе); центральные эффекты липофильных препаратов (противомигренозное и анксиолитическое действие, но и яркие сновидения).
• Мембраностабилизирующее (хинидиноподобное) действие проявляется в сверхтерапевтических дозах.

Различия в группе. Пиндолол обладает выраженной внутренней симпатомиметической активностью (частичный агонизм). Соталол — исключение: помимо неселективной β-блокады (класс II) удлиняет потенциал действия и интервал QT (класс III), без симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности, поэтому несёт риск «пируэтной» тахикардии. Надолол и тимолол — «чистые» неселективные блокаторы.

Показания и дозы взрослым (инструкция FDA)

Показание	Типичная доза
Артериальная гипертензия	40 мг дважды в сутки; поддерживающая 120–240 мг/сут
Стенокардия	80–320 мг/сут
Фибрилляция предсердий (контроль частоты)	10–30 мг три-четыре раза в сутки
После инфаркта (снижение смертности)	180–240 мг/сут (начало 40 мг трижды)
Профилактика мигрени	160–240 мг/сут (начало 80 мг/сут)
Эссенциальный тремор	Титровать по эффекту
Гипертрофический субаортальный стеноз	Улучшение функционального класса
Феохромоцитома (дополнительно, после α-блокады)	По инструкции

Не применять при гипертонических кризах, остром приступе мигрени, паркинсоническом треморе.

Противопоказания и предостережения

Неселективные β-блокаторы противопоказаны или опасны при бронхиальной астме и бронхоспазме (пропранолол снижал ОФВ1 примерно на 17 % по сравнению с плацебо), тяжёлой брадикардии, высокой степени атриовентрикулярной блокады, декомпенсированной сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, тяжёлой гипотензии, вазоспастической стенокардии и тяжёлом поражении периферических сосудов (осторожность при синдроме Рейно и облитерирующих заболеваниях из-за β2-опосредованной вазоконстрикции). Кардиоселективные β1-блокаторы (метопролол, атенолол, бисопролол, небиволол) не повышают риск обострений астмы и предпочтительны, если β-блокатор нужен при болезнях дыхательных путей. Осторожность при печёночной и почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

Слабость, лёгкая депрессия, нарушения сна и кошмары, импотенция, периферическая вазоконстрикция и холодные конечности, бронхоспазм, ортостатическая гипотензия, брадикардия и блокады, маскировка предупреждающих признаков гипогликемии при диабете. Липофильность пропранолола объясняет центральные эффекты. Описаны реакции гиперчувствительности и тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Синдром отмены. Резкая отмена может вызвать обострение стенокардии и инфаркт; снижать постепенно в течение нескольких недель и не прекращать без совета врача, особенно при известной или подозреваемой ишемической болезни.

Передозировка

Брадикардия, атриовентрикулярная блокада, гипотензия, кардиогенный шок. Ступенчатый подход:

• Жидкость, вазопрессоры и инотропы (норадреналин, адреналин) — обычная первая линия при гипотензии.
• Глюкагон: болюс около 3–10 мг за 3–5 минут, затем инфузия 3–5 мг/ч; увеличивает сократимость и частоту, но вызывает рвоту и тахифилаксию.
• Высокодозная инсулинотерапия с эугликемией: болюс 1 ЕД/кг, затем 0,5–1 ЕД/кг/ч с декстрозой; улучшает инотропию, уменьшает потребность в вазопрессорах; контроль глюкозы и калия.
• Атропин, кальций внутривенно, липидная эмульсия — ограниченная и непоследовательная поддержка; вено-артериальная ЭКМО спасает при рефрактерном шоке; гемодиализ ускоряет выведение водорастворимых препаратов (атенолол, соталол; надолол диализуется). Для аритмий, связанных с соталолом, полезна стимуляция с учащением ритма.

Взаимодействия

Препарат	Эффект
Верапамил, дилтиазем	Суммация брадикардии, блокад (включая полную), отрицательный инотропный эффект
Клонидин	Риск гипертонического криза рикошета при отмене клонидина (неподавленный α-агонизм)
Инсулин, препараты сульфонилмочевины	Маскировка адренергических признаков гипогликемии; труднее титровать инсулин
НПВС	Ослабление гипотензивного действия из-за задержки натрия
Рифампицин	Снижает уровни β-блокаторов (индукция CYP)
Циметидин	Повышает концентрацию → гипотензия, брадикардия
Лидокаин	Снижение клиренса лидокаина → повышение уровней
Ингибиторы CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, амиодарон, тербинафин)	Повышение уровней β-блокаторов

Инфантильная гемангиома (дети)

Рекомендация Американской академии педиатрии: 2–3 мг/кг/сут, если сопутствующие состояния (например, PHACE) или нежелательные реакции не требуют меньшей дозы. Доза 3 мг/кг/сут в течение 6 месяцев приводит к полному или почти полному исчезновению гемангиомы примерно у 60 % детей (на плацебо — у 4 %). Зарегистрированный Hemangeol: начало 0,6 мг/кг два раза в сутки, титрование за 2 недели до поддерживающей 1,7 мг/кг два раза в сутки (3,4 мг/кг/сут), начало в возрасте от 5 недель до 5 месяцев, интервал между дозами не менее 9 часов, наблюдение за пульсом и давлением в течение 2 часов после начала или повышения дозы. Давать во время или после кормления, чтобы снизить риск гипогликемии. Нежелательные реакции: гипотензия, брадикардия, периферический вазоспазм, бронхоспазм, гипогликемия, нарушения сна.

Портальная гипертензия и варикозные вены пищевода

Руководство AASLD 2024 года по первичной профилактике кровотечения из варикозных вен:

• Пропранолол: начало 20–40 мг дважды в сутки, титрование каждые 2–3 дня; максимум 320 мг/сут (160 мг/сут при асците). Цель — пульс 55–60 в минуту, систолическое давление не ниже 90 мм рт. ст.
• Надолол: начало 20–40 мг на ночь; максимум 160 мг/сут (80 мг/сут при асците).
• Карведилол: 6,25 мг раз в сутки → 6,25 мг дважды через 3 дня; обычный максимум 12,5 мг/сут (повышение ограничено гипотензией). Цели по пульсу нет; дополнительно снижает внутрипечёночное сопротивление за счёт α-блокады; показал преимущество в выживаемости у пациентов с варикозом высокого риска и асцитом. Осторожность при классе C по Чайлду–Пью.
• Низкое систолическое давление (<90) может уменьшить пользу и повысить риск гепаторенального острого повреждения почек; при низком давлении разумно перейти с карведилола на пропранолол или надолол (Hepatic Impairment and Drug Dosing).

Психиатрические и неврологические внерегистрационные применения

• Волнение перед выступлением (социальная тревога): пропранолол ослабляет периферическую тахикардию, тремор и потливость.
• Акатизия: липофильные неселективные β-блокаторы — традиционный подход, хотя показание не зарегистрировано.
• Посттравматическое стрессовое расстройство: доказательства противоречивы; обзор Cochrane — очень низкая достоверность и неубедительные данные по ранней профилактике; старые исследования использовали 120–160 мг/сут; предполагаемый механизм — нарушение реконсолидации эмоциональной памяти.

Другие неселективные препараты

Препарат	Особенности	Выведение	Применение
Надолол	Гидрофильный, не метаболизируется CYP, длительный полувыведения	Почки (коррекция; диализуется)	Профилактика кровотечения из варикозных вен, синдромы удлинённого QT и катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия, гипертензия, стенокардия
Тимолол	Неселективный, также в каплях	Печень	Глаукома, гипертензия, профилактика мигрени, после инфаркта
Соталол	Дополнительно III класс (калиевые каналы); L-изомер блокирует β; удлиняет QT	Почки (дозы по клиренсу креатинина)	Угрожающая жизни желудочковая тахикардия, поддержание синусового ритма при фибрилляции и трепетании предсердий
Карведилол	Неселективный плюс α1-блокада (вазодилатация); субстрат CYP2D6	Печень	Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, гипертензия, после инфаркта, портальная гипертензия

Соталол: начало 80 мг дважды в сутки, повышение на 80 мг/сут каждые 3 дня до максимума 320 мг/сут с коррекцией интервала по клиренсу креатинина и контролем интервала QT.

Почки, печень, беременность

Пропранолол и карведилол выводятся печенью — осторожность при печёночной недостаточности. Надолол, атенолол и соталол выводятся почками и требуют коррекции дозы или интервала по клиренсу креатинина; соталол особенно из-за риска аритмии, связанной с QT (Renal Impairment and Drug Dosing).

Беременность и лактация. Приём β-блокаторов в ранние сроки не связан с повышением врождённых пороков, но увеличивает риск малого для срока гестации размера плода. Предпочитают лабеталол, метопролол и пропранолол; атенолол вызывает выраженную задержку роста, брадикардию и гипогликемию — не рекомендуется. При аритмии метопролол и пропранолол безопаснее независимо от триместра; соталол избегать в первом триместре и при лактации (наибольший риск брадикардии у новорождённого); надолол избегать при беременности и лактации (высокая концентрация в молоке и накопление у ребёнка), кроме, возможно, синдрома удлинённого QT и катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Алгоритм

1. 1

   Определите показание и выберите препарат: пропранолол — тремор, мигрень, гемангиома, портальная гипертензия, волнение; кардиоселективный β1-блокатор — гипертензия и болезни сердца при заболеваниях дыхательных путей.

2. 2

   Исключите противопоказания: бронхоспазм, брадикардия, блокада, декомпенсированная сердечная недостаточность, шок, вазоспастическая стенокардия.

3. 3

   Проверьте сопутствующие препараты: верапамил, дилтиазем, клонидин, инсулин, ингибиторы CYP2D6, рифампицин.

4. 4

   Начните с низкой дозы, повышайте постепенно по пульсу и давлению; при портальной гипертензии цель — пульс 55–60 и систолическое давление не ниже 90.

5. 5

   У детей с гемангиомой начинайте с 0,6 мг/кг два раза в сутки, наблюдайте 2 часа после первой дозы, давайте с пищей.

6. 6

   Предупредите о риске отмены: не прекращать резко, снижать дозу в течение недель.

7. 7

   При диабете предупредите о маскировке гипогликемии.

8. 8

   При передозировке — жидкость, вазопрессоры, глюкагон, высокодозный инсулин; готовьте ЭКМО при рефрактерном шоке.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 52 лет с циррозом и варикозными венами пищевода среднего размера: назначают пропранолол 20 мг дважды в сутки с титрованием до пульса 55–60, при асците не более 160 мг/сут; если систолическое давление ниже 90 — оценить переход на другой режим и риск гепаторенального синдрома.

Ситуация 2. Мужчина 28 лет с астмой и тремором рук; пропранолол был бы эффективен, но неселективная блокада провоцирует бронхоспазм. Следует выбрать другой метод лечения тремора и не назначать неселективный β-блокатор.

Ситуация 3. Ребёнку 2 месяцев с большой гемангиомой лица назначают пропранолол: старт 0,6 мг/кг два раза в сутки с наблюдением за пульсом и давлением 2 часа, поддерживающая 1,7 мг/кг два раза, давать с кормлением; предупредить родителей о гипогликемии и бронхоспазме и о том, что дозу нельзя пропускать при рвоте без консультации.

Типичные ошибки

1. Назначать пропранолол пациентам с астмой.
2. Резко отменять β-блокатор при ишемической болезни.
3. Сочетать с верапамилом или дилтиаземом без контроля ЧСС и проводимости.
4. Не предупреждать больных диабетом о маскировке гипогликемии.
5. Отменять клонидин раньше β-блокатора.
6. Игнорировать систолическое давление при портальной гипертензии.
7. Не кормить ребёнка при приёме пропранолола по поводу гемангиомы.
8. Назначать атенолол и надолол беременным и кормящим без оценки.
9. Не корректировать соталол и надолол по клиренсу креатинина.
10. Не рассматривать глюкагон и высокодозный инсулин при тяжёлой передозировке.