Alpha-Adrenergic Agonists

Определение

α-Адреномиметики не взаимозаменяемы. Фенилэфрин и мидодрин вызывают преимущественно периферическую α1-вазоконстрикцию; бримонидин и апраклонидин — в основном α2-агонисты для глаза; местные имидазолины (ксилометазолин, оксиметазолин) имеют смешанную α-активность; дроксидопа — предшественник норадреналина, а не прямой селективный агонист (Adrenergic Transmission and Drug Classification). Главные различия в безопасности: рефлекторная брадикардия и снижение сердечного выброса при внутривенном фенилэфрине, артериальная гипертензия в положении лёжа при пероральных прессорах, тяжёлая системная токсичность местных препаратов у детей.

Дозы зависят от лекарственной формы и показания; детские дозы нельзя выводить из взрослых.

Фармакокинетика

Препарат	Всасывание и биодоступность	Начало и длительность	Период полувыведения	Метаболизм и выведение
Фенилэфрин внутривенно	100 %	минуты; болюс действует до 20 минут	эффективный около 5 минут, терминальный около 2,5 часа	дезаминирование МАО и сульфатирование; с мочой около 12 % в неизменённом виде
Фенилэфрин внутрь	быстрое всасывание, максимум через 13–60 минут; оценки биодоступности расходятся (38 % в старых работах, менее 1 % для активного препарата по современным)	—	около 2,5 часа	выраженный пресистемный метаболизм в кишечнике
Мидодрин внутрь	десглимидодрин около 93 %, еда не влияет	максимум эффекта около 1 часа	активного метаболита 3–4 часа	гидролиз до десглимидодрина; выведение почками с активной секрецией
Дроксидопа внутрь	абсолютная биодоступность не определена	максимум норадреналина через 3–6 часов (по разным источникам)	около 2,5 часа	превращение в норадреналин; выведение почками
Оксиметазолин в нос	системное всасывание возможно	облегчение в течение 30 секунд, действие около 10 часов	в одном исследовании комбинации 1,7–2,3 часа	метаболизм и выведение у человека описаны плохо
Ксилометазолин в нос	системное всасывание возможно	начало за 5–10 минут, длительность 5–10 часов	надёжно не определён	—
Бримонидин в глаз	максимум в плазме через 0,5–2,5 часа	давление падает через час, максимум через 2–3 часа	около 2 часов	в основном печёночный метаболизм; в моче около 74 % дозы

Для местных форм клиническая длительность не равна периоду полувыведения и не должна подставляться вместо него.

Механизм и фармакодинамика

Различия между препаратами определяются тем, какие рецепторы они активируют и куда попадают.

• Фенилэфрин и десглимидодрин (активный метаболит мидодрина) — преимущественно агонисты α1-рецепторов гладких мышц сосудов, без клинически значимого прямого β-эффекта.
• Бримонидин — относительно селективный α2-агонист (сродство к α2 выше, чем к α1, в сотни и более раз).
• Оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин — имидазолины со смешанной активностью. В функциональных опытах оксиметазолин был полным агонистом α2B и частичным агонистом α1A; точный профиль зависит от ткани и метода.
• Дроксидопа — предшественник норадреналина (превращается ДОФА-декарбоксилазой), поэтому действует и на α, и на β1-рецепторы и не равнозначна «чистому» α1-агонисту.

Слово «α2-агонист» не означает вазодилатацию: сосудистые постсинаптические α2-рецепторы вызывают вазоконстрикцию, а центральная симпатолитическая гипотензия характерна для клонидина и подобных препаратов (Central Alpha-2 Agonists), но не для местных препаратов.

Эффекты по органам и системам

• Сосуды и постнагрузка. Сужение артерий повышает общее периферическое сопротивление и давление. Венозное сужение увеличивает венозный возврат (преднагрузку).
• Сердце. Барорефлекс вызывает вагусную брадикардию. Сердечный выброс не растёт предсказуемо: рост постнагрузки и брадикардия могут перевесить улучшенное наполнение, поэтому фенилэфрин способен заметно снизить выброс. У мидодрина нет прямой β1-стимуляции.
• Почки и органы брюшной полости. Фенилэфрин сужает почечные, спланхнические и печёночные сосуды; рост системного давления не доказывает улучшения регионарного кровотока.
• Мочевой пузырь и кожа. Сокращение шейки пузыря объясняет задержку мочи и затруднённое мочеиспускание при мидодрине; активация мышц, поднимающих волос, — «гусиную кожу» и покалывание кожи головы.
• Глаз. Фенилэфрин расширяет зрачок (α1-эффект на мышце, расширяющей зрачок), поэтому не снижает внутриглазное давление и опасен при узком угле. Бримонидин вызывает миоз и снижает внутриглазное давление двойным механизмом: уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и усиливает увеосклеральный отток; давление падает в течение часа, максимум через 2–3 часа.
• Нос. Сужение сосудов слизистой уменьшает отёк и сопротивление воздушному потоку.
• Системные эффекты местных форм (рост давления, брадикардия, седация) — это следствие всасывания, а не лечебная цель.

Препараты и режим дозирования

Фенилэфрин

• Фармакология. Прямой α1-агонист. При внутривенном введении начало в течение минут, болюс действует до 20 минут. Эффективный период полувыведения после инфузии около 5 минут, терминальный — 2,5 часа. Метаболизируется моноаминоксидазой и сульфотрансферазами, метаболиты выводятся с мочой.
• Артериальная гипотензия при анестезии у взрослых. Предварительно корректируют гиповолемию и ацидоз, титруют по давлению и перфузии, а не по давлению одному.
  • Болюс: по одной готовой форме — 40–100 мкг сначала, затем дополнительные болюсы до 200 мкг каждые 1–2 минуты; по другой — 50–250 мкг, чаще начинают с 50 или 100 мкг.
  • Инфузия: по инструкции Biorphen 10–35 мкг/мин с титрованием, не более 200 мкг/мин; по другой формуле 0,5–1,4 мкг/кг/мин с тем же пределом 200 мкг/мин. Это разные режимы, не взаимозаменяемые стартовые дозы.
  • Приготовление: концентрат 10 мг/мл требует разведения; готовая форма 0,1 мг/мл — нет. Концентрацию обязательно проверять.
• Дети. Безопасность и эффективность по инструкции не установлены; использование в педиатрической анестезии внерегистрационное и требует проверенного протокола учреждения, а не пересчёта взрослого болюса.
• Нежелательные реакции. Барорефлекторная брадикардия, снижение сердечного выброса, гипертензия, ишемия миокарда и периферическая ишемия, рост давления в лёгочной артерии, некроз при экстравазации. Особенно проблематично, когда гипотензия сочетается с выраженной брадикардией или сниженным сердечным выбросом (Стелфрин — российский фенилэфрин-препарат).
• Осторожность и взаимодействия. Тяжёлая ишемическая болезнь, сердечная и лёгочная гипертензия; ингибиторы МАО усиливают прессорный ответ; сочетание с утеротоническими средствами может вызвать тяжёлую гипертензию и геморрагический инсульт; при терминальной почечной недостаточности чувствительность выше (нижняя граница доз), при циррозе — ниже.
• Пероральный фенилэфрин как деконгестант. Для лечения заложенности носа его не следует рекомендовать: эффективность в безрецептурных дозах не доказана. Это не отменяет внутривенного использования и местного применения в нос. FDA в ноябре 2024 г. предложило исключить пероральный фенилэфрин из монографии безрецептурных деконгестантов; окончательное решение в источнике не установлено.

Мидодрин

• Фармакология. Пероральное пролекарство, превращается в десглимидодрин — периферический α1-агонист. Активный прессорный эффект короткий; клинически значимый период полувыведения около 3–4 часов; десглимидодрин выводится почками.
• Нейрогенная ортостатическая гипотензия у взрослых. Начинают с 2,5 мг внутрь два-три раза в сутки, титруют по симптомам, обычно до 10 мг три раза в сутки. Режим по инструкции — 10 мг три раза в сутки; доз выше 30 мг/сутки систематически не изучено. Консенсус допускает до 15 мг на приём, что превышает обычный режим.
• Время приёма и контроль. Принимать в бодрствующие вертикальные часы, измерять давление стоя и лёжа. Инструкция требует последней дозы не менее чем за 4 часа до сна, консенсус вегетологов — за 5 часов. После приёма не ложиться горизонтально.
• Нежелательные реакции: гипертензия в положении лёжа, зуд кожи головы, «гусиная кожа», задержка мочи, брадикардия.
• Противопоказания и осторожность. Задержка мочи и тяжёлые заболевания сердца — главные исключения. При почечных заболеваниях: в обзоре почечная недостаточность названа противопоказанием, а инструкция допускает осторожное лечение лёгкой недостаточности с 2,5 мг после оценки почек; это не означает неограниченного применения при тяжёлой почечной недостаточности (Renal Impairment and Drug Dosing).
• Взаимодействия. Избегать ингибиторов МАО и линезолида; другие прессоры и деконгестанты и дроксидопа повышают риск гипертензии; флудрокортизон и соль усугубляют гипертензию лёжа; дигоксин усиливает брадикардию и блокаду; α-блокаторы противодействуют эффекту.
• Гепаторенальный синдром (острое повреждение почек). Внерегистрационно: мидодрин вместе с октреотидом и альбумином (но не мидодрин в монотерапии) — альтернатива, когда нельзя применить предпочтительный вазоконстриктор (терлипрессин). Доказательства в пользу терлипрессина; для доз нужен утверждённый протокол.
• Дети. Установленного режима при нейрогенной ортостатической гипотензии нет; специалист использует внерегистрационные схемы по протоколу.

Дроксидопа

• Фармакология. Превращается в норадреналин, поэтому эффекты шире, чем у селективного α1-стимулятора. Период полувыведения около 2,5 часа; препарат и метаболиты выводятся почками.
• Взрослые. 100 мг внутрь три раза в сутки, увеличивая на 100 мг три раза в сутки до максимума 600 мг три раза в сутки; принимать постоянно либо с едой, либо без; последняя доза не менее чем за 3 часа до сна.
• Безопасность. Главная проблема — гипертензия в положении лёжа (приподнимать изголовье, контролировать давление); также головная боль, головокружение, тошнота. Оценивать симптоматическую пользу, а не повышать дозу только ради нормализации давления стоя.
• Почки. При лёгкой и умеренной недостаточности коррекция не нужна; при СКФ менее 30 мл/мин опыта мало, режим рекомендовать нельзя.
• Взаимодействия. Карбидопа может подавлять периферическое превращение в норадреналин; селективные ингибиторы МАО-В применялись без обязательной коррекции дозы, но это нельзя обобщать на неселективные ингибиторы МАО. Сочетание с мидодрином повышает риск гипертензии.
• Дети. Режим установлен для взрослых.

Ксилометазолин и оксиметазолин (в нос)

Оба — имидазолиновые вазоконстрикторы с α1/α2-активностью, не чисто селективные. Местное начало быстрое, эффект длительный; клиническое значение имеют местная длительность и доставленная доза, а не системный период полувыведения. Абсорбция существенна при избыточном применении или проглатывании.

Препарат	Дозы взрослым в нос	Ограничения у детей	Длительность и безопасность
Оксиметазолин 0,05 %	2–3 впрыска в каждую ноздрю каждые 10–12 часов, не более 2 доз в сутки	По американской инструкции то же с 6 до 11 лет; младше 6 лет — оценка врача, не рутинное безрецептурное применение	Не более 3 дней по безрецептурной инструкции; жжение, сухость, «рикошетная» заложенность
Ксилометазолин 0,1 %	В исследованиях взрослых — 1 впрыск в каждую ноздрю три раза в сутки	Продукты 0,05 % и возрастные границы зависят от страны и устройства; универсальной детской дозы нет	Применять кратковременно; длительное использование вызывает медикаментозный ринит; исследованный курс 10 дней не является общей рекомендацией

• Длительность. Американская академия аллергии, астмы и иммунологии рекомендует краткие прерывистые курсы и допускает до 5 дней при выраженном отёке слизистой, мешающем доставке других интраназальных препаратов; это отличается от 3-дневного ограничения на этикетке оксиметазолина. Рикошет вариабелен и не обязательно возникает ровно на 4-й день.
• Системная токсичность: гипертензия, брадикардия, аритмии, затем гипотензия и угнетение ЦНС; младенцы особенно уязвимы; проглатывание может быть опасно для жизни. Применение под наблюдением в периоперационном периоде у детей не равнозначно бесконтрольному домашнему.
• Осторожность: неконтролируемая гипертензия, значимые болезни сердца, сочетание с ингибиторами МАО (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice).

Бримонидин (глазные капли)

Преимущественно α2-агонист, снижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии. При закапывании возможны системные эффекты на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Взрослым при глаукоме: 1 капля 0,1 %, 0,15 % или 0,2 % раствора в больной глаз три раза в сутки с интервалом около 8 часов; нельзя путать с низкими концентрациями препаратов от покраснения глаз. Дети: противопоказан до 2 лет; у старших — под наблюдением специалиста; сонливость и сниженная бодрость значимы, особенно до 6 лет или при массе менее 20 кг. Нежелательные реакции: аллергия глаза, сонливость, гипотензия.

Противопоказания и осторожность

• Фенилэфрин: узкоугольная глаукома (глазные формы); осторожно при выраженной сердечно-сосудистой патологии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, вегетативной недостаточности.
• Мидодрин: тяжёлая органическая болезнь сердца, острое заболевание почек, задержка мочи, феохромоцитома, тиреотоксикоз; стойкая выраженная гипертензия лёжа исключает продолжение лечения.
• Дроксидопа: неконтролируемая гипертензия лёжа; осторожность при ишемической болезни сердца, аритмиях и сердечной недостаточности.
• Имидазолины в нос: значимая сердечно-сосудистая патология и неконтролируемая гипертензия, тиреотоксикоз; для детей младше 6 лет безрецептурное применение не одобрено.
• Бримонидин: дети младше 2 лет (противопоказан), приём ингибиторов МАО.

Нежелательные реакции класса

Системные α1-агонисты (фенилэфрин, мидодрин, дроксидопа)

• Артериальная гипертензия. Главный риск: гипертензия лёжа при мидодрине и дроксидопе (оба имеют предупреждение в рамке инструкции). Для мидодрина в трёхнедельном исследовании из инструкции парестезии отмечены у 18,3 % пациентов, «гусиная кожа» у 13,4 %, комплекс мочевых симптомов у 13,4 %, зуд у 12,2 %, гипертензия лёжа у 7,3 %, озноб у 4,9 %. Комплекс мочевых симптомов включает императивные позывы, учащение, затруднённое мочеиспускание и задержку мочи, то есть 13,4 % — не частота задержки мочи. Для дроксидопы гипертензия лёжа встречалась до 7,9 % против 4,6 % при плацебо; частые также головная боль, головокружение и тошнота.
• Сердце. Брадикардия, атриовентрикулярная блокада в сочетании с дигоксином, снижение сердечного выброса и стенокардия при фенилэфрине; аритмии, декомпенсация сердечной недостаточности.
• Ткани. Некроз при экстравазации внутривенного фенилэфрина; ишемия пальцев и висцеральных органов при избыточной вазоконстрикции.
• Глазные капли фенилэфрина 10 %: описаны инфаркт миокарда, желудочковые аритмии и внутричерепное кровоизлияние, в том числе со смертельным исходом, поэтому у больных с сердечно-сосудистым риском предпочтительна концентрация 2,5 %.

Местные имидазолины (оксиметазолин, ксилометазолин)

• Частые и местные: жжение, покалывание, сухость слизистой, чихание; при приёме ксилометазолина при простуде носовое кровотечение около 3 %, примесь крови в слизи 10–26 %, головная боль около 3 %. Седации при коротком курсе нет.
• Медикаментозный ринит при использовании дольше 3–5 дней: тахифилаксия и «рикошетная» заложенность.
• Системная токсичность (передозировка, проглатывание, особенно у детей): сначала гипертензия и рефлекторная брадикардия, затем гипотензия и угнетение ЦНС и дыхания.

Бримонидин

• Местные: аллергический конъюнктивит, гиперемия конъюнктивы, зуд.
• Системные: сухость во рту, утомляемость и сонливость, головная боль.
• Дети: у детей 2–6 лет с глаукомой сонливость отмечена у 50–83 %, у детей 7 лет и старше около 25 %; примерно 16 % прекратили лечение из-за сонливости. У младенцев в пострегистрационных сообщениях описаны апноэ, брадикардия, кома, гипотензия, гипотермия, гипотония, летаргия, бледность и угнетение дыхания.

Взаимодействия

• Ингибиторы МАО (в том числе линезолид): усиливают прессорный ответ на фенилэфрин, мидодрин, дроксидопу; для бримонидина — противопоказание (нарушение метаболизма и гипотензия). Взаимодействие подробно разобрано в Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice.
• Утеротонические средства (окситоцин) и алкалоиды спорыньи с фенилэфрином: тяжёлая гипертензия и риск геморрагического инсульта.
• Трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата норадреналина, стероиды: усиливают прессорный ответ; ТЦА могут ослаблять снижение внутриглазного давления бримонидином.
• β-блокаторы: суммируют замедление частоты сердечных сокращений; дигоксин: брадикардия и блокады при мидодрине.
• Флудрокортизон и солевая нагрузка: усиливают гипертензию лёжа при мидодрине и дроксидопе.
• Карбидопа: может подавлять периферическое превращение дроксидопы в норадреналин; клинический эффект при обычных дозах непостоянен.
• α-блокаторы: противодействуют эффекту α-агонистов (Alpha-Adrenergic Blockers).
• Депрессанты ЦНС (алкоголь, барбитураты, опиоиды, седативные) усиливают седацию при бримонидине; гипотензивные препараты и сердечные гликозиды суммируют снижение давления.

Особые группы

• Беременность и лактация. Безрецептурные деконгестанты в раннем сроке беременности лучше избегать — наблюдательные данные дают сигналы риска; это не относится к контролируемому внутривенному применению фенилэфрина при значимой гипотензии. Данных по мидодрину недостаточно. Для дроксидопы адекватных данных нет, кормление грудью не рекомендуется. Бримонидин при лактации не рекомендуется (угнетение ЦНС и апноэ у младенца), данные по беременности ограничены (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens, Medication Safety During Lactation).
• Дети. Фенилэфрин в глазных каплях: для детей младше года допускается только концентрация 2,5 %. Мидодрин и дроксидопа у детей не имеют установленных режимов. Имидазолины опасны для младенцев (сонливость, брадикардия, гипотензия, аритмии при проглатывании или передозировке); у госпитализированных младенцев низкая доза (0,025 %) не вызывала значимых проблем, а при хирургическом применении в контролируемых дозах гемодинамика менялась минимально. Бримонидин противопоказан до 2 лет.
• Пожилые. Значимее возраста сопутствующие состояния: функция почек, обструкция выходного отдела мочевого пузыря, брадикардия и давление лёжа. У дроксидопы различий безопасности у пациентов 75 лет и старше не выявлено; у недоношенных и пожилых с сосудистой патологией выше риск системных эффектов глазных форм.
• Почки. Десглимидодрин выводится почками, поэтому при недостаточности экспозиция растёт; острое заболевание почек — противопоказание, при хронической недостаточности начинают с 2,5 мг. Для дроксидопы при СКФ ниже 30 мл/мин рекомендаций нет (Renal Impairment and Drug Dosing).
• Печень. Мидодрин и бримонидин изучены недостаточно; для дроксидопы значимого влияния функции печени не выявлено, тяжёлая печёночная недостаточность изучена хуже. Внутривенный фенилэфрин при циррозе действует слабее.

Алгоритм

1. 1

   Определите цель: поддержать давление при анестезии, лечить ортостатическую гипотензию, снять заложенность носа, снизить внутриглазное давление.

2. 2

   Выберите препарат по цели: внутривенный фенилэфрин при анестезиологической гипотензии, мидодрин или дроксидопа при нейрогенной ортостатической гипотензии, местный имидазолин при остром насморке, бримонидин при глаукоме.

3. 3

   Проверьте противопоказания: гипертензия лёжа, задержка мочи, тяжёлые болезни сердца, закрытоугольная глаукома, ингибиторы МАО, возраст младше 2 лет (бримонидин).

4. 4

   Для фенилэфрина проверьте концентрацию раствора, начинайте с малого болюса и титруйте по давлению, частоте и перфузии.

5. 5

   Для мидодрина и дроксидопа назначьте приём днём и последнюю дозу за 3–5 часов до сна, измеряйте давление стоя и лёжа, поднимите изголовье кровати.

6. 6

   Для топических деконгестантов ограничьте курс 3–5 днями, предупредите о рикошете и о недопустимости передозировки у детей.

7. 7

   Назначьте контроль эффекта, давления лёжа, диуреза и нежелательных реакций; пересматривайте необходимость.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 74 лет с болезнью Паркинсона и нейрогенной ортостатической гипотензией (давление 100/60 лёжа и 70/40 стоя) жалуется на обмороки. Мидодрин 2,5 мг три раза в день утром, днём и в 14 часов с титрованием; контроль давления лёжа, изголовье кровати приподнять; последняя доза за 4–5 часов до сна. Если лёжа давление превысит безопасный порог, дозу снижают.

Ситуация 2. Анестезиологическая гипотензия 70/40 с частотой 40 в минуту под спинальной анестезией. Фенилэфрин при таком сочетании особенно проблематичен: барорефлекторная брадикардия и снижение сердечного выброса усилятся, поэтому выбор вазопрессора и необходимость другого средства решает анестезиолог с учётом выброса и частоты.

Ситуация 3. Девочка 3 лет, насморк, мать закапывает ксилометазолин 0,1 % «взрослый» несколько дней подряд; вялость, брадикардия. Системная токсичность имидазолина у ребёнка: прекратить препарат, мониторинг, детские концентрации и ограничение срока.

Типичные ошибки

1. Путать концентрации фенилэфрина (10 мг/мл против 0,1 мг/мл).
2. Давать фенилэфрин при гипотензии с брадикардией и низким выбросом без оценки альтернативы.
3. Назначать мидодрин вечером или перед сном.
4. Не измерять давление лёжа при мидодрине и дроксидопе.
5. Рекомендовать пероральный фенилэфрин как деконгестант.
6. Применять имидазолины более 3–5 дней и у маленьких детей.
7. Использовать взрослые концентрации капель в нос у детей.
8. Сочетать α-агонисты с ингибиторами МАО и линезолидом.
9. Применять мидодрин при задержке мочи и тяжёлой болезни сердца.
10. Давать бримонидин детям до 2 лет.