Catecholamines — Vasopressors and Inotropes

Определение

Катехоламины — прямые агонисты адренорецепторов, подвергающиеся быстрой инактивации моноаминоксидазой и катехол-О-метилтрансферазой, поэтому их вводят внутривенной инфузией (адреналин при анафилаксии — внутримышечно) (Adrenergic Transmission and Drug Classification). Они различаются профилем рецепторов и, как следствие, влиянием на частоту сердечных сокращений, сократимость и сосудистое сопротивление. Практический итог: норадреналин — вазопрессор первой линии при септическом шоке; адреналин — препарат выбора при анафилаксии и добавочное средство при рефрактерном шоке; добутамин — основной катехоламиновый инодилататор при низком сердечном выбросе; дофамин и изопреналин сегодня в основном используются как хронотропные средства при брадикардии. Дофамин вызывает больше аритмий, чем норадреналин; «почечная» доза дофамина не предотвращает и не лечит острое повреждение почек.

Фармакокинетика

• Все препараты — только внутривенные непрерывные инфузии.
• Период полувыведения около 2 минут для норадреналина, дофамина, адреналина и 2–3 минут для добутамина; начало действия быстрое, равновесие через 5–10 минут; метаболизм МАО и КОМТ (не зависят от функции почек).
• Предпочтителен центральный венозный доступ (в том числе дофамин и норадреналин в большую вену с помпой); при экстравазации вазоконстрикторов риск некроза тканей, лечение — инфильтрация фентоламином.

Механизм действия, профиль рецепторов и дозы взрослым

Границы доз различаются между источниками: например, педиатрические заявления AHA относят действие дофамина на β1 к диапазону 3–10 мкг/кг/мин, на α — выше 10.

Препарат	Рецепторы	ЧСС	Сократимость	ОПСС	АД ср.	Типичная доза взрослому
Норадреналин	α1 +++, β1 ++, β2 +	↔/↑	↑	↑↑	↑↑	0,05–1 мкг/кг/мин
Адреналин	β1 +++, α1 ++, β2 ++; малые дозы в основном β (сердечный выброс ↑, ОПСС ↓), большие добавляют α (ОПСС ↑)	↑↑	↑↑	↓ при малой дозе, ↑↑ при большой	↑↑	0,01–0,5 мкг/кг/мин (кардиогенный шок); по инструкции FDA при септическом шоке 0,05–2 мкг/кг/мин; брадикардия 2–10 мкг/мин; анафилаксия 0,3–0,5 мг внутримышечно каждые 5–10 мин
Дофамин	Малая доза (2–5): D1, вазодилатация; средняя (5–10): β1; большая (10–20): α1	↑↑	↑	↑↑ при большой дозе	↑↑	2–20 мкг/кг/мин; при брадикардии 5–20 с повышением на 5 каждые 2 мин; выше 20 риск вазоконстрикции и аритмии
Добутамин	β1 +++, β2 ++, α1 минимально	↑	↑↑	↓/↔	↓/↔	2–10 мкг/кг/мин (по документу ACC), в других источниках 2–20
Изопреналин	β1 +++, β2 +++, α нет	↑↑	↑	↓	↔ (может падать)	2–20 мкг/мин; при брадикардии 1–20 мкг/мин или болюс 20–60 мкг внутривенно

Гемодинамические эффекты: сравнение препаратов

Препараты расположены по спектру от α- к β-действию: фенилэфрин (α1) → норадреналин (α1 и умеренно β1) → адреналин и дофамин (зависят от дозы) → добутамин → изопреналин (β).

• Норадреналин: выраженный рост среднего давления и общего периферического сопротивления, минимальный рост частоты пульса, умеренный рост сердечного выброса (за счёт венозного возврата при ответе на преднагрузку); выброс может падать, если постнагрузка растёт чрезмерно.
• Дофамин: 1–3 мкг/кг/мин — D1-эффект (расширение почечных, брыжеечных и коронарных сосудов; «почечная доза» не улучшает почечных исходов), 5–10 — β1 (рост выброса и частоты), выше 10 — α1 (рост сопротивления, аритмии).
• Адреналин: малые дозы — β1/β2 (рост выброса, сопротивление снижается, давление меняется непредсказуемо), большие — α1 (рост сопротивления и давления); в высоких дозах ухудшает спланхнический кровоток.
• Добутамин: β1 >> β2 > α1: рост сократимости и выброса, учащение пульса, снижение системного и лёгочного сосудистого сопротивления, рост потребления кислорода миокардом.
• Изопреналин: β1/β2 — рост частоты и выброса, снижение системного и лёгочного сопротивления; применяют при брадикардии и желудочковой тахикардии типа «пируэт».
• Фенилэфрин: чистый α1 — рост сопротивления и давления, но рефлекторное замедление пульса, снижение выброса и спланхнического кровотока (Alpha-Adrenergic Agonists).
• Вазопрессин: агонист V1, фиксированная доза 0,03 ЕД/мин (до 0,06), не титруется; повышает давление при минимальном влиянии на пульс и аритмии, но в высоких дозах повышает риск ишемии пальцев и брыжейки.

Метаболические эффекты

Стимуляция β2-рецепторов (максимальна у адреналина) ускоряет аэробный гликолиз, приводя к гиперлактатемии, не связанной с гипоксией, что затрудняет ориентацию на лактат при реанимации. Также гипергликемия (рост образования глюкозы в печени, инсулинорезистентность), гипокалиемия и термогенез.

Показания

• Септический шок. Норадреналин — первая линия (Surviving Sepsis Campaign 2021, сильная рекомендация). При недостаточном среднем давлении добавляют вазопрессин, а не наращивают норадреналин (обычно при 0,25–0,5 мкг/кг/мин норадреналина); при сохранении проблемы добавляют адреналин. Адреналин или дофамин — альтернативы только при недоступности норадреналина и с осторожностью у пациентов с риском аритмий. Норадреналин снижает смертность по сравнению с дофамином (примерно на 11 %).
• Кардиогенный шок. Европейское общество кардиологов рекомендует норадреналин как первый вазопрессор (IIb, B); руководство AHA конкретный препарат не называет. Высокие дозы адреналина или дофамина как вазопрессоров AHA не рекомендует. При низком выбросе добавляют добутамин или милринон. В исследовании DOREMI милринон и добутамин не различались по сложной конечной точке (внутрибольничная смерть, остановка сердца, трансплантация или механическая поддержка, инфаркт, инсульт, заместительная почечная терапия) и по безопасности (Drug Dosing in Critical Illness).
• Анафилаксия. Адреналин внутримышечно; β2-эффекты обеспечивают бронходилатацию.
• Брадикардия, не отвечающая на атропин. Дофамин, адреналин, изопреналин или чрескожная стимуляция; выбор зависит от опыта и ресурсов. Изопреналин увеличивает ЧСС без вазопрессорного эффекта, возможна ишемическая боль в груди (Atropine).
• Низкий сердечный выброс. Добутамин; при вазодилатационном шоке его можно добавить, так как вазопрессоры могут снижать сократимость.

Противопоказания и осторожность

• Некорригированная гиповолемия (сначала объём, ацидоз и гипоксия).
• Феохромоцитома (дофамин, добутамин).
• Исходные тахиаритмии (добутамин, изопреналин).
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка — гипертрофическая кардиомиопатия, тяжёлый аортальный стеноз: инотропы усиливают градиент.
• Чувствительность к сульфитам (многие растворы содержат метабисульфит).

Нежелательные реакции

• Аритмии и тахикардия. Наибольший риск у дофамина, добутамина и адреналина (возможно, самый высокий у дофамина), умеренный у норадреналина и милринона; относительный риск аритмий при норадреналине по сравнению с дофамином 0,48.
• Ишемия миокарда вследствие роста частоты и потребности в кислороде; возможна и прямая токсичность для кардиомиоцитов.
• Ишемия органов при избыточной вазоконстрикции (брыжеечная, конечностей, пальцев).
• Гиперлактатемия. Адреналин повышает аэробный лактат через β2-рецепторы скелетных мышц, поэтому лактат ненадёжен как ориентир реанимации.
• Гипергликемия — классовый эффект.
• Зависимость от дозы: основная польза при малых дозах, токсичность растёт с дозой; титровать до минимально эффективной.
• Экстравазация. Фентоламин одобрен для лечения экстравазации норадреналина: 5–10 мг в 10 мл физиологического раствора инфильтрируют зону поражения в течение 12 часов. Для профилактики можно добавлять 10 мг на литр раствора норадреналина, не ослабляя вазопрессорный эффект.

Центральный и периферический доступ

Surviving Sepsis Campaign 2021 слабо рекомендовала начинать вазопрессоры через периферическую вену, не откладывая: частота экстравазации 3,4 % без зарегистрированного некроза; 85 % экстравазаций возникали при катетерах дистальнее локтевой ямки; введение менее 6 часов через хорошо стоящий проксимальный катетер вряд ли повредит ткани. Если инфузия нужна дальше, переходят на центральный доступ. Обновление 2026 года повторяет это (очень низкая достоверность; частота осложнений 5,97 %) и связывает безопасность с протоколом наблюдения.

Дополнения к нежелательным реакциям и взаимодействиям

• Дофамин против норадреналина: аритмии 24,1 % против 12,4 %; общая смертность сопоставима (52,5 % против 48,5 %), но обобщённые данные говорят в пользу норадреналина, особенно при кардиогенном шоке (при дофамине риск смерти выше примерно на 12 %).
• Ишемия — коронарная, брыжеечная, пальцев — и некроз тканей возможны при любом вазоконстрикторе; особенно при вазопрессине и фенилэфрине.
• Дополнительно: гипертензия, ишемия миокарда из-за роста потребления кислорода, кардиомиопатия такоцубо; тахифилаксия к добутамину примерно через 72 часа из-за снижения числа β-рецепторов.
• Ингибиторы МАО (в том числе линезолид): стартовую дозу дофамина снижают до одной десятой, если ингибитор принимали в последние 2–3 недели.
• Трициклические антидепрессанты усиливают сердечно-сосудистые эффекты; следить за давлением.
• β-блокаторы ослабляют инотропный эффект добутамина; милринон от β-рецепторов не зависит.
• Окситоцин, алкалоиды спорыньи и другие вазопрессоры: суммирование выраженной гипертензии; внутривенный фенитоин с дофамином связывали с гипотензией.

Взаимодействия

• Бета-блокаторы блокируют сердечные и бронхолитические эффекты адреналина: могут понадобиться большие дозы, при анафилаксии обычные дозы могут не подействовать; неподавленные α-эффекты усиливают прессорный ответ и риск аритмий. Милринон не зависит от β-рецепторов и сохраняет эффект на фоне бета-блокаторов, в отличие от добутамина и дофамина.
• Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, ингибиторы КОМТ усиливают эффекты адреналина.
• Галогенсодержащие анестетики (и циклопропан) повышают чувствительность сердца к катехоламин-индуцированным аритмиям.
• Ослабляют прессорный эффект α-блокаторы (фентоламин), нитраты, диуретики, фенотиазины.

«Почечная» доза дофамина

Малая доза (1–3 мкг/кг/мин) расширяет сосуды почек у здоровых, но у больных с острым повреждением почек повышает почечное сосудистое сопротивление. В исследовании ANZICS (328 пациентов с ранней почечной дисфункцией) дофамин не влиял на пик креатинина, потребность в заместительной терапии, длительность госпитализации и смертность. Метаанализ 61 исследования: малые дозы повышали диурез на 24 % только в первые сутки, без эффекта на смертность и заместительную терапию. Возможны тахиаритмии, ишемия, снижение кровотока в кишечнике и подавление Т-клеток.

Дофамин против норадреналина при шоке

1679 пациентов с шоком: значимой разницы по 28-дневной смертности между дофамином и норадреналином не было, но при дофамине больше аритмий; в заранее заданной подгруппе кардиогенного шока (280 пациентов) смертность была выше при дофамине.

Особые группы

• Беременность. Норадреналин — препарат первой линии (рекомендации Общества специалистов по материнско-фетальной медицине); вазопрессин с осторожностью из-за теоретического влияния на рецепторы окситоцина (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).
• Новорождённые и дети. Применяют дофамин и адреналин по педиатрическим рекомендациям Американской кардиологической ассоциации; пупочные артерии для введения инотропов не используют; предпочтителен центральный доступ.
• Пожилые и почечная недостаточность. Катехоламины почками не выводятся, коррекции доз обычно не требуют; милринон при остром повреждении почек требует снижения дозы.
• Сепсис. Surviving Sepsis Campaign 2021: норадреналин первой линии (сильная рекомендация); вазопрессин добавляют при дозе норадреналина около 0,25–0,5 мкг/кг/мин, адреналин — при сохраняющейся гипоперфузии, добутамин — при дисфункции сердца.

Алгоритм

1. 1

   Определите тип шока и цель: септический, кардиогенный, анафилаксия, брадикардия, низкий сердечный выброс.

2. 2

   При септическом шоке начните с норадреналина (при необходимости периферически через хорошо стоящий катетер) и целевого среднего давления; добавьте вазопрессин, затем адреналин при недостаточном ответе.

3. 3

   При анафилаксии введите адреналин 0,3–0,5 мг внутримышечно, повторяя каждые 5–10 минут.

4. 4

   При низком выбросе и адекватном давлении добавьте добутамин или милринон; на бета-блокаторах предпочтительнее милринон.

5. 5

   При брадикардии, не отвечающей на атропин, используйте дофамин, адреналин, изопреналин или стимуляцию.

6. 6

   Выберите минимально эффективную дозу и титруйте, контролируя давление, ЧСС, ритм, лактат (с поправкой на адреналин), диурез.

7. 7

   Следите за местом введения; при экстравазации немедленно инфильтрируйте фентоламином; при потребности более нескольких часов переходите на центральный доступ.

8. 8

   Не применяйте «почечную» дозу дофамина; пересматривайте необходимость препаратов ежедневно.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 68 лет, пневмония, септический шок, давление 70/40 после 30 мл/кг жидкости. Начинают норадреналин 0,1 мкг/кг/мин через периферический катетер в предплечье; при дозе 0,25–0,5 мкг/кг/мин добавляют вазопрессин, при необходимости адреналин; готовят центральный доступ.

Ситуация 2. Женщине 40 лет после ужаления осой — отёк языка, гипотензия, свистящее дыхание. Адреналин 0,3–0,5 мг внутримышечно, повторять каждые 5–10 минут; если она принимает бета-блокатор и ответ слабый, могут потребоваться большие дозы или глюкагон, о чём важно сказать врачу.

Ситуация 3. Больной с острой декомпенсацией сердечной недостаточности, сердечный индекс низкий, давление 95/60, принимает метопролол. Добутамин может быть малоэффективен из-за бета-блокады; рассматривают милринон; «почечная» доза дофамина не улучшит функцию почек.

Типичные ошибки

1. Начинать с дофамина при септическом шоке вместо норадреналина.
2. Использовать «почечную» дозу дофамина для защиты почек.
3. Задерживать вазопрессор из-за отсутствия центрального доступа.
4. Не следить за местом инфузии и пропустить экстравазацию.
5. Ориентироваться на лактат при инфузии адреналина.
6. Назначать большие дозы адреналина или дофамина при кардиогенном шоке как вазопрессоры.
7. Не учитывать приём бета-блокаторов при выборе инотропа и при анафилаксии.
8. Забывать о взаимодействии с ингибиторами МАО и галогенными анестетиками.
9. Не снижать дозу катехоламинов по мере стабилизации.
10. Использовать изопреналин при ишемической болезни без необходимости.