Epinephrine — Anaphylaxis, Cardiac Arrest, Asthma

Определение

Адреналин — препарат первой линии при анафилаксии и основной вазопрессор при остановке сердца, но доза, концентрация и путь введения при разных показаниях различны, и их путаница — признанная причина смертельных ошибок. Больше всего ошибок связано с двумя концентрациями: 1:1000 (1 мг/мл), которая вводится без разведения внутримышечно при анафилаксии, и 1:10 000 (0,1 мг/мл), которая вводится внутривенно при остановке сердца. Общая фармакология катехоламинов — в статье Catecholamines Vasopressors and Inotropes.

Фармакокинетика по путям введения

• Внутримышечно. Введение в переднебоковую поверхность бедра создаёт более быстрые и высокие пиковые концентрации, чем введение в дельтовидную мышцу или подкожно; поэтому выбирают бедро. Ягодицу не используют (риск клостридиальной инфекции).
• Сравнение форм (исследование на здоровых добровольцах). Средние максимальные концентрации: автоинжектор 0,3 мг — 753 пг/мл, ручная внутримышечная инъекция 0,3 мг — 339 пг/мл, интраназальная форма 2 мг — 481 пг/мл, то есть между двумя инъекционными способами; фармакодинамический ответ сопоставим или выше. В эксперименте на животных интраназальный адреналин быстро всасывался без проникновения в спинномозговую жидкость и повреждения слизистой.
• Внутривенно. Эффективный период полувыведения менее 5 минут; равновесная концентрация при непрерывной инфузии — через 10–15 минут; кинетика пропорциональна дозе в диапазоне 0,03–1,7 мкг/кг/мин.
• Эндотрахеальный и внутрикостный пути — когда нет внутривенного доступа; внутрикостный считают равным внутривенному.
• Метаболизм и выведение. КОМТ и МАО (печень, почки, внеклеточные ткани) превращают адреналин в ванилилминдальную кислоту, неизменённым выводится мало. Клиренс приходится на печень (около 32 %), почки (25 %), скелетные мышцы (20 %) и органы брыжейки (12 %).

Анафилаксия: внутримышечный адреналин

• Доза: 0,01 мг/кг раствора 1:1000, максимум 0,5 мг у взрослых и подростков от 14 лет и 0,3 мг у детей младше 14 лет; вводят в среднюю часть переднелатеральной поверхности бедра, повторяют каждые 5–15 минут при отсутствии ответа.
• Инструкция FDA (Адреналин): взрослым и детям от 30 кг — 0,3–0,5 мг каждые 5–10 минут; детям менее 30 кг — 0,01 мг/кг, до 0,3 мг.
• Внутримышечный путь предпочтителен перед подкожным и внутривенным для начального лечения: быстрый и надёжный пик в плазме и больший запас безопасности.

Автоинжекторы (инструкции FDA): от 30 кг — 0,3 мг; от 15 до менее 30 кг — 0,15 мг; второй автоинжектор можно использовать через 5 минут после первого. Пациентам нужно носить два устройства; для доз менее 0,15 мг (младенцы) набирают дозу шприцем.

Внутривенный адреналин при рефрактерной анафилаксии

• Внутривенный путь — при (угрожающей) остановке кровообращения или дыхания либо у пациентов под мониторингом (реанимация, операционная) с уже имеющимся доступом.
• Болюс (AHA): 0,05–0,1 мг (5–10 % дозы при остановке сердца) успешно применялся при анафилактическом шоке.
• Инфузия: начинают с 1–10 мкг/мин, титруют примерно на половину стартовой скорости каждые 2–3 минуты до среднего давления выше 65 мм рт. ст.; готовят разведением 1:1000 до 1:10 000–1:20 000 (0,05–0,1 мг/мл).
• Вторая линия при рефрактерности к инфузии адреналина: норадреналин (около 0,05–0,5 мкг/кг/мин) и/или вазопрессин.

Бета-блокаторы. При плохом ответе на адреналин у пациентов, получающих бета-блокаторы, вводят глюкагон: взрослым 1–5 мг внутривенно за 5 минут, затем инфузия 5–15 мкг/мин с титрованием; детям 20–30 мкг/кг, до 1 мг. Глюкагон усиливает инотропное и хронотропное действие независимо от бета-рецепторов.

Двухфазные реакции и наблюдение

Двухфазная анафилаксия — возобновление симптомов после их исчезновения, как правило в течение 1–72 часов (классически в течение 48 часов) без повторного контакта с аллергеном; частота от менее 1 % до около 20 %. Наблюдение в течение примерно 1 часа даёт 95 % отрицательной прогностической ценности для двухфазной реакции, 6 часов — около 97 %, 8 часов — около 98 %. Пациентов с низким риском и быстрым ответом можно наблюдать примерно 1 час; при тяжёлой клинике, нескольких дозах адреналина или гипотензии показаны 6 часов (до 12–24 часов).

Остановка сердца у взрослых

• 1 мг внутривенно или внутрикостно (1:10 000) каждые 3–5 минут (на практике — каждый второй цикл реанимации после первой дозы).
• Время введения зависит от ритма: при нешоковых ритмах адреналин вводят как можно раньше; при шоковых — сначала дефибрилляция и массаж сердца, адреналин — после неудачных первых разрядов. Польза больше при нешоковых ритмах.
• Высокие дозы пользы не дают, а чаще стандартного введения может быть вредным.

Исследование PARAMEDIC2 (более 8000 пациентов с внегоспитальной остановкой): адреналин увеличил частоту восстановления кровообращения и 30-дневную выживаемость, но не улучшил значимо выживаемость с благоприятным неврологическим исходом (больше выживших и в благоприятной, и в неблагоприятной неврологической категории). Вторичный анализ показал преимущество адреналина по 12-месячной выживаемости; польза по сравнению с плацебо сходится примерно к 20 минутам отсутствия пульса, что подтверждает значение раннего введения. Скромный неврологический эффект частично связывают с медианой времени до введения препарата около 21 минуты.

Остановка сердца у детей

0,01 мг/кг внутривенно или внутрикостно (0,1 мл/кг раствора 0,1 мг/мл = 1:10 000), максимум 1 мг, каждые 3–5 минут; эндотрахеально 0,1 мг/кг (0,1 мл/кг раствора 1:1000). Рекомендации AHA 2025 года: при нешоковом ритме первую дозу вводят как можно раньше; при шоковом — после двух попыток дефибрилляции или раньше, если быстрая дефибрилляция невозможна.

Круп: ингаляционный адреналин

Применяют при среднем и тяжёлом крупе (стридор) вместе с глюкокортикоидами; эффект заметен в течение 30 минут, без признаков ухудшения после его окончания. Рацемический адреналин 0,5 мл 2,25 % раствора или L-адреналин около 0,5 мл/кг (одинаково эффективен и используется вне США). При плохом ответе рассматривают госпитализацию.

Тяжёлая астма

Руководства оставляют адреналин для астмы, сочетающейся с анафилаксией или ангионевротическим отёком; GINA рекомендует сначала вводить адреналин внутримышечно, если анафилаксия сопутствует приступу. Метаанализ показал сопоставимую эффективность адреналина и селективных β2-агонистов при остром приступе астмы (ОШ неэффективности лечения 0,99; доказательства низкого качества). Парентеральный адреналин (внутримышечно 0,3–0,5 мг взрослым; 0,01 мг/кг детям, максимум 0,3–0,5 мг) — дополнительная возможность при рефрактерной и критической астме.

Механизм и фармакодинамика

Адреналин — неселективный прямой агонист α1-, α2-, β1- и β2-адренорецепторов, и его эффекты резко зависят от дозы. Циркулирующий адреналин (в отличие от норадреналина нейронального происхождения) охватывает более широкий круг рецепторов, включая β2-рецепторы в миокарде и сосудах скелетных мышц.

Зависимость от дозы. В малых дозах при инфузии преобладает β2-вазодилатация: общее периферическое сопротивление и диастолическое давление снижаются. В больших дозах α1-вазоконстрикция перевешивает и поднимает диастолическое давление. Систолическое давление и частота сердечных сокращений растут во всём диапазоне доз.

Эффекты по органам.

• Сердце (β1): положительные хронотропный, инотропный и дромотропный эффекты, рост потребности миокарда в кислороде и проаритмогенность.
• Сосуды (α1): сужение почечных, брыжеечных, кожных и слизистых сосудов; при остановке сердца α-эффект поднимает диастолическое давление в аорте и тем самым коронарное и мозговое перфузионное давление, несмотря на снижение сердечного выброса. Скелетные мышцы расширяются за счёт β2.
• Бронхи (β2): бронходилатация.
• Тучные клетки и ткани: снижение освобождения медиаторов и уменьшение отёка слизистых — основа эффекта при анафилаксии.
• Обмен веществ (β2): гликогенолиз и гипергликемия, повышение лактата, смещение калия в клетки и гипокалиемия.
• Глаз: при парентеральном введении — мидриаз.

Концентрации и ошибки дозирования

• 1:1000 (1 мг/мл): внутримышечно при анафилаксии, без разведения. 1:10 000 (0,1 мг/мл): внутривенно при остановке сердца или для титруемого внутривенного введения.
• Внутривенная доза при анафилаксии в 10 раз ниже «дозы остановки сердца», а внутривенная концентрация в 10 раз более разведена, чем внутримышечная — частый источник передозировок. Ошибки внутривенного введения вызывают спазм коронарных артерий, инфаркт, аритмию, инсульт; вводить медленно и титровать.

Нежелательные реакции и противопоказания

• Дозозависимые: тремор, тахикардия, сердцебиение, гипертензия, головная боль, потливость, боль в груди; редко инфаркт, аритмия, внутримозговое кровоизлияние или ишемия мозга.
• Относительные противопоказания при неэкстренном применении: неконтролируемый гипертиреоз, неконтролируемая гипертензия, феохромоцитома. При истинной анафилаксии абсолютных противопоказаний нет — польза жизнеспасающая.
• Беременность. Длительный опыт не выявил явного риска крупных пороков, хотя в опытах на животных при высоких дозах описана тератогенность. Жизнеспасающее лечение при анафилаксии или остановке не откладывают. Избегают во втором периоде родов (атония матки, подавление схваток) и при материнском давлении выше 130/80 мм рт. ст.: возможны спазм маточных сосудов и гипоксия плода.
• Хранение. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным; не использовать при изменении цвета, помутнении, частицах. Автоинжекторы хранят при комнатной температуре, защищая от света, не охлаждая.

Тяжёлые нежелательные реакции и меры предосторожности

Частые дозозависимые эффекты — тремор, сердцебиение, тахикардия, тревога, головная боль, головокружение, бледность, потливость. К тяжёлым относят гипертонический криз, желудочковые аритмии, стенокардию и ишемию миокарда, а при ошибках дозирования и внутривенном болюсе — отёк лёгких, кардиомиопатию такоцубо, внутримозговое кровоизлияние и некроз тканей при экстравазации или случайном введении в палец. Помощь при коронарном и аритмическом осложнении — прекращение введения, поддерживающая терапия и мониторинг ЭКГ.

Взаимодействия

• Неселективные β-блокаторы (пропранолол): ослабляют сердечно-стимулирующее и бронхорасширяющее действие, α-вазоконстрикция остаётся без противовеса; при рефрактерной анафилаксии на фоне β-блокады применяют глюкагон (Propranolol and Nonselective Beta-Blockers).
• α-блокаторы, нитраты и другие вазодилататоры, спорыньи, диуретики, гипотензивные препараты: ослабляют или обращают прессорный эффект.
• Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, ингибиторы КОМТ, левотироксин, некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, хлорфенирамин): усиливают действие.
• Галогенсодержащие анестетики, сердечные гликозиды, тиреоидные гормоны: повышают риск аритмий, требуется мониторинг ЭКГ (Adrenergic Transmission and Drug Classification).
• Кортикостероиды, диуретики, теофиллин: усиливают гипокалиемию.

Особые группы

• Пожилые и беременные чаще имеют нежелательные реакции; при анафилаксии польза превышает риск (беременность — см. выше).
• Дети: дозирование по массе тела (0,01 мг/кг, максимум 0,15–0,3 мг внутримышечно); высокие дозы адреналина при остановке сердца у детей ухудшали исходы.
• Заболевания сердца, гипертиреоз, сахарный диабет, болезнь Паркинсона, почечная недостаточность: причины осторожности, а не противопоказания при анафилаксии.
• Сульфит (метабисульфит натрия) в составе: теоретически возможны реакции у чувствительных к сульфитам, но адреналин остаётся препаратом выбора при неотложных состояниях.

Адреналин в составе местных анестетиков

Добавляют (чаще 1:100 000 и 1:200 000), чтобы удлинить действие (до ~200 %), снизить пиковые системные уровни анестетика и обеспечить гемостаз. Современные данные опровергают догму о некрозе пальцев, кистей, стоп, носа и ушей: применение в этих областях безопасно. При случайном внутрисосудистом введении — тремор, тахикардия, сердцебиение, гипертензия; лечат вазодилататором до неселективного бета-блокатора, чтобы избежать неподавленного α-эффекта.

Алгоритм

1. 1

   При признаках анафилаксии (поражение кожи или слизистых с дыханием или гипотензией, либо внезапная гипотензия после аллергена) сразу введите адреналин 1:1000 внутримышечно в бедро: 0,01 мг/кг, взрослым 0,3–0,5 мг.

2. 2

   Уложите пациента с поднятыми ногами, обеспечьте кислород, внутривенный доступ, жидкость; позовите помощь.

3. 3

   Повторяйте адреналин каждые 5–15 минут при недостаточном ответе; при рефрактерности под мониторингом начните внутривенную инфузию 1–10 мкг/мин.

4. 4

   На бета-блокаторах при слабом ответе добавьте глюкагон; при рефрактерном шоке — норадреналин или вазопрессин.

5. 5

   При остановке сердца у взрослого вводите 1 мг внутривенно (1:10 000) каждые 3–5 минут: при нешоковом ритме как можно раньше, при шоковом после первых разрядов; у ребёнка 0,01 мг/кг (максимум 1 мг).

6. 6

   При среднем и тяжёлом крупе добавьте ингаляционный адреналин и глюкокортикоид; при астме с анафилаксией — внутримышечный адреналин.

7. 7

   Проверьте концентрацию и путь перед каждым введением: 1:1000 внутримышечно, 1:10 000 внутривенно.

8. 8

   Наблюдайте за возможной двухфазной реакцией 1–6 часов и дольше при тяжёлом течении; выдайте два автоинжектора и обучите пациента.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 35 лет, укус осы, через 10 минут отёк лица, свистящее дыхание, давление 80/40. Адреналин 0,5 мг (1:1000) внутримышечно в бедро; при отсутствии улучшения через 5–15 минут повторить; кислород, жидкость; при рефрактерности — инфузия 1–10 мкг/мин под мониторингом. Наблюдение не менее нескольких часов.

Ситуация 2. Пациент на метопрололе, анафилаксия на антибиотик, две дозы адреналина без эффекта. Вводят глюкагон 1–5 мг внутривенно за 5 минут, затем инфузию 5–15 мкг/мин, добавляют инфузию адреналина и жидкость.

Ситуация 3. Остановка сердца, асистолия, 1:10 000. Адреналин 1 мг внутривенно как можно раньше, затем каждые 3–5 минут; доза не повышается. Медсестра по ошибке готовит 1 мг (1:1000) для внутривенного болюса при анафилаксии у другого пациента: внутривенная доза при анафилаксии намного ниже, требуется разведение и инфузия.

Типичные ошибки

1. Откладывать адреналин при анафилаксии, давая вначале антигистаминные или глюкокортикоиды.
2. Вводить адреналин подкожно или в плечо вместо бедра.
3. Давать внутривенный болюс «кодовой» дозы при анафилаксии.
4. Путать 1:1000 и 1:10 000.
5. Не повторять дозу через 5–15 минут при недостаточном ответе.
6. Отпускать пациента сразу без наблюдения и без автоинжектора.
7. Не думать о глюкагоне при бета-блокаторах.
8. Вводить большие дозы адреналина при остановке сердца в надежде на эффект.
9. Откладывать адреналин при нешоковом ритме.
10. Считать, что адреналин в местных анестетиках вызывает некроз пальцев.