Cardioselective Beta-Blockers

Определение

Кардиоселективные β1-блокаторы различаются главным образом путём метаболизма и выведения, степенью β1-селективности, дополнительной вазодилатацией и качеством доказательств исходов; селективность дозозависима у всех и теряется при высоких концентрациях, когда появляется β2-блокада. Условный ряд селективности: небиволол ≥ бисопролол ≈ метопролол > атенолол; небиволол дополнительно вызывает вазодилатацию через L-аргинин и оксид азота (β-адреноблокаторы). Неселективные препараты разобраны в статье Propranolol and Nonselective Beta-Blockers.

Дополнения к фармакокинетике

• Метопролол: биодоступность формы немедленного высвобождения около 50 % (пресистемный метаболизм); период полувыведения 3–4 часа, у медленных метаболизаторов CYP2D6 7–9 часов; коррекция при почечной недостаточности обычно не нужна, при печёночной — осторожно.
• Бисопролол: биодоступность около 80–90 %, от CYP2D6 не зависит; при клиренсе креатинина менее 40 мл/мин или печёночной недостаточности начинают с 2,5 мг/сут.
• Атенолол: биодоступность около 50 %, выводится почками в неизменённом виде; накопление существенно при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин.
• Небиволол: выраженный метаболизм CYP2D6, сообщаемая биодоступность широко варьирует (12–96 %); период полувыведения 12 часов, у медленных метаболизаторов 19 часов; при тяжёлой почечной и умеренной печёночной недостаточности снижают начальную дозу, при тяжёлой печёночной — противопоказан.
• Эсмолол: внутривенный, гидролизуется эстеразами крови, период полувыведения около 9 минут — быстро титруется.
• Бетаксолол: биодоступность около 89 %, период полувыведения 14–22 часа; при тяжёлой почечной недостаточности и у пожилых начинают с 5 мг/сут.

Фармакология

• Потеря селективности при высоких дозах. Метопролол β1-селективен, но не абсолютно: β2-блокада проявляется при плазменных концентрациях выше примерно 300 нмоль/л. Ингибиторы CYP2D6, повышающие уровни метопролола, снижают его β1-селективность. Все препараты второго поколения сохраняют некоторое сродство к β2, поэтому на верху диапазона доз ни один не является истинно кардиоселективным.
• CYP2D6 и медленные метаболизаторы. Метопролол и небиволол — субстраты CYP2D6. У медленных метаболизаторов экспозиция значительно выше и период полувыведения дольше (небиволол — с ~12 до ~19 ч). Сильные ингибиторы CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин, пропафенон, бупропион) примерно удваивают концентрацию метопролола. Бисопролол и атенолол от CYP2D6 практически не зависят (Фармакогенетика и вариабельность ответа).
• Почки и печень. Атенолол гидрофильный, выводится почками — при хронической болезни почек уменьшать дозу; бисопролол примерно наполовину выводится почками и наполовину печенью, дозирование более гибкое; метопролол и небиволол метаболизируются в печени и обычно не требуют коррекции по почкам. Вазодилатация небиволола связана с потенцированием эндотелиального оксида азота, а не с α1-блокадой (механизм карведилола).

Препарат	β1-селективность	Липофильность	Основной путь выведения	Период полувыведения	Особенность
Метопролол тартрат	++	Умеренная	Печень (CYP2D6)	3–4 ч	Короткодействующий, 2–4 приёма в сутки
Метопролол сукцинат	++	Умеренная	Печень (CYP2D6)	3–7 ч	Пролонгированный, раз в сутки; препарат для сердечной недостаточности
Бисопролол	++	Низкая	~50 % почки, ~50 % печень	9–12 ч	Биодоступность около 80 %
Атенолол	+	Низкая (гидрофильный)	Почки	6–9 ч	Наименьшее проникновение в ЦНС; дозы по функции почек
Небиволол	+++	Низкая	Печень (CYP2D6)	12 ч (19 ч у медленных метаболизаторов)	Вазодилатация через оксид азота

Механизм и фармакодинамика

Избирательность. Кардиоселективные препараты преимущественно блокируют β1-рецепторы сердца и юкстагломерулярного аппарата почек, но избирательность зависит от концентрации и не абсолютна. Оценки отношения сродства β1/β2 зависят от метода (по одним данным, небиволол 321:1, бисопролол 100:1, метопролол 40:1, атенолол 35:1, бетаксолол 20:1; по другим — бисопролол 14–19:1, атенолол около 5:1, метопролол около 2:1). Эти числа не являются клиническими коэффициентами пересчёта; на высоких дозах избирательность теряется.

Дополнительные свойства. Внутренней симпатомиметической активности у этих препаратов в клинически значимой степени нет. Мембраностабилизирующее действие у метопролола проявляется лишь в сверхтерапевтических концентрациях. Небиволол в этой группе единственный дополнительно вызывает вазодилатацию через β3-рецепторы и высвобождение оксида азота эндотелием.

Эффекты по органам.

• Сердце: снижение частоты синусового ритма, сократимости и атриовентрикулярного проведения, потребности миокарда в кислороде; удлинение диастолы. Антиаритмическое действие — в основном класса II, без клинически значимой блокады натриевых каналов.
• Почки и давление: подавление выброса ренина. Снижение давления обусловлено меньшим сердечным выбросом и подавлением ренин-ангиотензиновой системы; другие механизмы выяснены не полностью. Не вазодилатирующие препараты вначале могут повышать периферическое сопротивление, небиволол прямо снижает сосудистый тонус.
• Физическая нагрузка: снижается максимальный прирост частоты и сердечного выброса (может ограничивать спортивную выносливость), но толерантность к нагрузке при стенокардии улучшается.
• Ремоделирование: при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса лечение уменьшает размеры желудочков и повышает фракцию выброса, несмотря на первоначальное отрицательное инотропное действие.
• Обмен веществ и центральные эффекты: традиционные препараты могут ухудшать регуляцию глюкозы, повышать триглицериды, снижать холестерин ЛПВП и способствовать набору массы тела; бисопролол и небиволол метаболически благоприятнее. Проникновение в мозг и снижение сигнала мелатонина способствуют утомляемости, бессоннице и яркому сновидению.

Дозы взрослым по показаниям

Показание	Метопролол	Бисопролол	Атенолол	Небиволол
Артериальная гипертензия	Тартрат 25–100 мг два раза; сукцинат 25–100 мг раз в сутки	5 мг раз в сутки (начало 2,5 мг); до 10–20 мг	50 мг раз в сутки, до 100 мг	5 мг раз в сутки, до 10 мг
Хроническая стенокардия	Тартрат 25–100 мг два раза; сукцинат 100–400 мг раз в сутки	5–10 мг раз в сутки	50–200 мг раз в сутки	5–10 мг раз в сутки
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (цель)	Сукцинат 200 мг/сут (MERIT-HF)	10 мг/сут (CIBIS-II)	Не показан	Не препарат рекомендаций
Контроль частоты при фибрилляции предсердий	Часто используется	Используется	Используется	—
Симптомы гипертиреоза	Один–два раза в сутки (предпочтителен пропранолол)	—	Один–два раза в сутки	—

Сердечная недостаточность. Класс рекомендаций 1A имеют только метопролола сукцинат, карведилол и бисопролол; небиволол (SENIORS) и бусиндолол (BEST) не показали такого же выигрыша в выживаемости. Титровать с малых доз до метопролола сукцината 200 мг/сут (в MERIT-HF средняя достигнутая доза 159 мг, целевой уровень достигли 64 %) и бисопролола 10 мг/сут (CIBIS-II, средняя достигнутая 8,6 мг). Повышать примерно каждые 2 недели при стабильном состоянии; при временном ухудшении увеличивать диуретики, а не отменять β-блокатор (Pharmacotherapy in Heart Failure).

Гипертиреоз. β-блокаторы снимают адренергические симптомы и контролируют частоту; пропранолол часто предпочтителен и в высоких дозах (>160 мг/сут) ослабляет периферическую конверсию T4 в T3; атенолол и метопролол — эффективные альтернативы раз-два в сутки, нередко в более высоких дозах из-за ускоренного клиренса при тиреотоксикозе. Резкая отмена может спровоцировать тиреотоксический криз.

Ключевые данные об исходах

• Атенолол при гипертензии. Терапия на основе атенолола уступает схемам на основе амлодипина: коронарные события чаще на 14 %, инсульт — на 23 %. β-блокаторы (особенно атенолол) не снижают смертность и риск инфаркта по сравнению с другими препаратами и на 16–30 % повышают риск инсульта при неосложнённой гипертензии. Поэтому современные рекомендации не ставят β-блокаторы в первую линию при гипертензии без особых показаний.
• Периоперационный период (POISE). 8351 пациент получал пролонгированный метопролол 100 мг (без титрования, за 2–4 часа до операции) или плацебо: нефатальный инфаркт снизился примерно на 30 % (3,6 % против 5,1 %), но частота инсульта удвоилась (1,0 % против 0,5 %) и общая смертность выросла (3,1 % против 2,3 %). Нельзя начинать высокодозную блокаду непосредственно перед внесердечной операцией и нельзя резко отменять хронически принимаемые β-блокаторы. Сигнал избыточных инсульта и смертности виден в разных исследованиях.
• После инфаркта с сохранённой фракцией выброса. β-блокаторы остаются основой только при фракции выброса менее 40 % или сердечной недостаточности. При сохранной фракции (≥50 %) современные данные не показывают снижения сложной конечной точки (смерть, инфаркт, сердечная недостаточность), поэтому длительность приёма пересматривают и допускают отмену; различия между отдельными β-блокаторами (метопролол, бисопролол) не исключены.

Астма, ХОБЛ, сахарный диабет

• ХОБЛ и астма. Кардиоселективные β-блокаторы в целом безопасны при ХОБЛ с кардиологическим показанием и в наблюдательных данных связаны с меньшим числом обострений и смертностью — начинать с низкой дозы и титровать медленно. Бронхоспастическая болезнь и астма остаются относительным противопоказанием по инструкции FDA, а селективность теряется при высоких дозах, поэтому нужна бдительность при сочетании астмы и ХОБЛ и эозинофильном фенотипе.
• Диабет. β-блокаторы могут маскировать адренергические симптомы гипогликемии; осторожность при лабильном диабете с гипогликемиями. Вазодилатирующие препараты (карведилол, небиволол) имеют более благоприятный метаболический профиль и влияние на чувствительность к инсулину, чем метопролол и атенолол.

Противопоказания

• Кардиогенный шок.
• Выраженная симптомная брадикардия.
• Атриовентрикулярная блокада II–III степени без стимулятора и синдром слабости синусового узла.
• Нестабильная декомпенсированная сердечная недостаточность с низким выбросом.
• Тяжёлая ишемия конечностей в покое.
• Феохромоцитома до начала α-блокады.
• Небиволол: тяжёлая печёночная недостаточность.

Нежелательные реакции

Брадикардия, замедление атриовентрикулярного проведения, гипотензия и ортостатизм, слабость, холодные конечности, яркие сны и бессонница, депрессия, бронхоспазм, сексуальная дисфункция. Данные фармаконадзора (многобазовое исследование 2026 года) показывают общий сердечно-сосудистый сигнал (брадикардия, нарушения проведения): для метопролола отмечены синдром BRASH и нейропсихиатрические события, для бисопролола — брадиаритмия, гиперкалиемия и острое повреждение почек, для атенолола — электролитные нарушения и события, связанные со взаимодействиями; у всех трёх риск максимален вскоре после начала, поэтому нужен частый контроль в начале лечения.

Нежелательные реакции: частота и значимость

• В инструкции метопролола при гипертензии и стенокардии указаны утомляемость и головокружение около 10 %, брадикардия около 3 %, похолодание конечностей около 1 %, бронхоспазм и одышка около 1 % (это не классовые частоты).
• Депрессия. Связь β-блокаторов с депрессией контролируемыми данными не подтверждена; нарушения сна встречаются.
• Эректильная дисфункция многофакторна, в её частоте есть вклад ноцебо-эффекта.
• ХОБЛ не является противопоказанием при наличии кардиологического показания; при астме выбирают низкую дозу под наблюдением, при тяжёлом или нестабильном бронхоспазме избегают.
• Гипогликемия. Тахикардия при гипогликемии может быть замаскирована, гипогликемия на фоне инсулина и препаратов сульфонилмочевины — затяжной.
• Начало лечения при сердечной недостаточности — после стабилизации, дозу повышают постепенно.

Взаимодействия и отмена

• Верапамил и дилтиазем суммируют брадикардию, блокаду и гипотензию — избегать или сочетать крайне осторожно.
• Клонидин: β-блокаторы усиливают рикошетную гипертензию; при отмене обоих сначала снижают β-блокатор (Central Alpha-2 Agonists).
• Ингибиторы CYP2D6 повышают уровни метопролола и небиволола и снижают селективность метопролола.
• β-блокаторы ослабляют бронхолитическое и кардиостимулирующее действие адреналина (важно при анафилаксии) (Epinephrine Anaphylaxis Cardiac Arrest Asthma).
• Отмена. Резкое прекращение вызывает рикошетную тахикардию и гипертензию, стенокардию, инфаркт и тиреотоксический криз из-за повышения числа β-рецепторов. Снижать в течение 1–2 недель; продолжительный низкодозовый этап перед полной отменой лучше всего предотвращает рикошет.

Особые группы (дополнение)

• Лактация: предпочтителен метопролол.
• Дети: применение зависит от показания; метопролола сукцинат зарегистрирован при гипертензии с 6 лет.
• Пожилые: осторожная титрация и оценка функции почек, особенно для атенолола.
• Диабет и ХОБЛ: см. выше; кардиоселективные препараты предпочтительнее неселективных (Propranolol and Nonselective Beta-Blockers, Carvedilol and Labetalol).

Почки, печень, беременность

• Атенолол — уменьшать дозу при снижении СКФ. Бисопролол — начинать с 2,5 мг при значимой почечной или печёночной недостаточности. Метопролол и небиволол — рутинной коррекции по почкам нет, но при печёночной недостаточности экспозиция растёт (Renal Impairment and Drug Dosing). При сердечной недостаточности со сниженной фракцией и хронической болезни почек 3 стадии все три изученных препарата (метопролол, бисопролол, небиволол) сохраняли пользу без значимого взаимодействия с СКФ.
• Беременность: атенолол избегать. Он вызывает задержку роста плода, брадикардию и гипогликемию и не рекомендуется (предупреждение FDA; рекомендации Европейского общества кардиологов 2025 ставят его среди β-блокаторов наиболее вероятной причиной малого для срока гестации размера). Это не классовый эффект: предпочтителен лабеталол, липофильные β1-селективные препараты (метопролол) разумны; клиренс метопролола растёт в середине и конце беременности, нередко требуя увеличения дозы или частоты (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, ишемическая болезнь, аритмия, гипертензия с особым показанием, гипертиреоз.

2. 2

   Выберите препарат по доказательствам: при сердечной недостаточности — метопролола сукцинат, бисопролол или карведилол; при гипертензии не выбирайте атенолол первым.

3. 3

   Исключите противопоказания: тяжёлая брадикардия, высокая степень блокады, шок, декомпенсация, тяжёлый бронхоспазм; при ХОБЛ начинайте осторожно.

4. 4

   Проверьте функцию почек и печени, генотип или ингибиторы CYP2D6, сопутствующие препараты (верапамил, дилтиазем, клонидин).

5. 5

   Начните с малой дозы и титруйте примерно каждые 2 недели до целевой дозы или максимально переносимой по пульсу и давлению.

6. 6

   При сердечной недостаточности при временном ухудшении увеличьте диуретики, не отменяйте β-блокатор.

7. 7

   Перед внесердечной операцией не начинайте высокую дозу «заранее» и не отменяйте хронически принимаемый препарат.

8. 8

   Для беременных выбирайте лабеталол или метопролол, избегайте атенолола; при отмене снижайте дозу постепенно.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 66 лет, сердечная недостаточность, фракция выброса 30 %, пульс 76, давление 118/70; принимает ингибитор АПФ и диуретик. Добавляют бисопролол 1,25 мг с повышением каждые 2 недели до 10 мг (или метопролола сукцинат до 200 мг); при временном отёке увеличивают диуретик, а не отменяют β-блокатор.

Ситуация 2. Женщина 58 лет, гипертензия 1 степени без других показаний, назначено атенолол 50 мг. Атенолол уступает в профилактике инсульта и сердечно-сосудистых событий, поэтому первой линией выбирают другие группы (амлодипин, ингибитор АПФ, диуретик); β-блокатор — при особых показаниях.

Ситуация 3. Мужчина 70 лет, планируется эндопротезирование бедра, принимает бисопролол по поводу стенокардии. Препарат продолжают, не отменяя, а не начинают высокую дозу метопролола перед операцией: в POISE это увеличивало инсульт и смертность.

Типичные ошибки

1. Начинать лечение гипертензии атенололом.
2. Резко отменять β-блокатор (стенокардия, инфаркт, тиреотоксический криз).
3. Начинать высокую дозу метопролола перед внесердечной операцией.
4. Считать селективность абсолютной при высоких дозах и ингибиторах CYP2D6.
5. Не корректировать атенолол при снижении СКФ.
6. Назначать атенолол беременным.
7. Отменять β-блокатор при временном ухудшении сердечной недостаточности вместо усиления диуретиков.
8. Сочетать с верапамилом или дилтиаземом без контроля.
9. Не учитывать маскировку гипогликемии при диабете.
10. Назначать β-блокатор всем после инфаркта с сохранённой фракцией без оценки пользы.