Selective Alpha-1 Blockers

Определение

Селективные α1-блокаторы конкурентно блокируют постсинаптические α1-адренорецепторы и расслабляют гладкие мышцы простаты, шейки мочевого пузыря и сосудов (Adrenergic Transmission and Drug Classification). Препараты различаются избирательностью к подтипам: α1A (простата, уретра), α1B (сосуды), α1D (мочевой пузырь, спинной мозг). От этого зависит баланс между уроселективностью и ортостатическими, сердечно-сосудистыми эффектами. Общая характеристика группы α-блокаторов приведена в старой заметке Alpha-Adrenergic Blockers.

Селективность к подтипам и уроселективность

• Неселективные к подтипам (хиназолины первого поколения и альфузозин): теразозин, доксазозин и альфузозин блокируют α1A, α1B и α1D примерно одинаково. Широкая блокада сосудистых α1B и центральных α1D объясняет больше гипотензии, головокружения и слабости.
• Преимущественно α1A (уроселективные): тамсулозин примерно в 15 раз избирательнее к α1A, чем к α1B (и также блокирует α1D); силодозин наиболее избирателен — примерно в 162 раза к α1A по сравнению с α1B и в 50 раз по сравнению с α1D. Высокая избирательность к α1A даёт меньше ортостатической гипотензии, но больше нарушений эякуляции.
• Оговорка. Функциональная уроселективность не совпадает точно со сродством к α1A in vivo: альфузозин ведёт себя уроселективно, хотя неселективен к подтипам, а избирательность тамсулозина по связыванию скромна. «Уроселективность» — отчасти фармакокинетическое и клиническое понятие, а не только рецепторное.

Препарат	Селективность к α1-подтипам	Уроселективный	Клиническая ниша
Празозин	Неселективный	Нет	Гипертензия, кошмары при посттравматическом стрессовом расстройстве, синдром Рейно
Теразозин	Неселективный	Нет	Доброкачественная гиперплазия простаты, гипертензия
Доксазозин	Неселективный	Нет	Доброкачественная гиперплазия простаты, гипертензия, синдром Рейно
Альфузозин	Неселективный (функционально уроселективный)	Функционально	Доброкачественная гиперплазия простаты (наименьшие нарушения эякуляции)
Тамсулозин	α1A > α1D >> α1B	Да	Доброкачественная гиперплазия простаты, камни мочеточника
Силодозин	Высокоселективен к α1A	Да (наибольшая)	Доброкачественная гиперплазия простаты, камни мочеточника

Фармакокинетика

• Периоды полувыведения: празозин 2–3 часа (2–3 приёма в сутки), теразозин около 12 часов, доксазозин около 22 часов, алфузозин около 10 часов, тамсулозин 11–13 часов, силодозин около 13 часов.
• Тамсулозин: биодоступность близка к полной, связывание с белками плазмы (α1-кислый гликопротеин) 94–99 %, метаболизм в печени CYP3A4 и CYP2D6.
• Алфузозин и силодозин — также субстраты CYP3A4; алфузозин, доксазозин и теразозин подвергаются выраженному печёночному метаболизму.

Фармакодинамика: эффекты по органам

• Простата и шейка мочевого пузыря. Расслабление гладких мышц снижает сопротивление уретры; симптомы по шкале IPSS улучшаются примерно на 30–40 % в течение 1–2 недель.
• Сосуды. Празозин, доксазозин и теразозин расширяют артериолы и вены и заметно снижают давление, поэтому использовались при гипертензии. Рефлекторная тахикардия обычно умеренная, так как пресинаптические α2-рецепторы не блокируются.
• Метаболизм и объём. Теразозин и доксазозин умеренно улучшают липидный профиль и чувствительность к инсулину, но расширяют объём плазмы (задержка жидкости). Тамсулозин, силодозин и алфузозин уроселективны и при терапевтических дозах почти не меняют давление.
• Побочное действие через подтипы. Блокада сосудистых α1B и α1D-рецепторов определяет гипотензию, утомляемость и головокружение; блокада α1A в семявыносящих путях — нарушение эякуляции.

Дозы взрослым по показаниям

• Симптомы нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии простаты: тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки примерно через 30 минут после одного и того же приёма пищи, через 2–4 недели при необходимости до 0,8 мг. Силодозин 8 мг один раз в сутки во время еды. Альфузозин пролонгированный 10 мг один раз в сутки. Доксазозин 1 мг на ночь с повышением до 4–8 мг; теразозин 1 мг на ночь с повышением до 5–10 мг — оба требуют медленного титрования с 1 мг для ограничения гипотензии первой дозы.
• Артериальная гипертензия: празозин 1 мг 2–3 раза в сутки, поддерживающая обычно 6–15 мг/сут в несколько приёмов (максимум около 20–40 мг); всегда начинать с 1 мг. Доксазозин и теразозин также гипотензивны, но больше не предпочтительны (см. ниже). Тамсулозин и силодозин при гипертензии не показаны.
• Синдром Рейно: празозин 1 мг два-три раза в сутки или доксазозин 1 мг в сутки с повышением до 8 мг; чаще при вторичном синдроме Рейно (холодовая травма или сопутствующая гипертензия), первая линия — блокаторы кальциевых каналов, данные при первичном синдроме ограничены.
• Кошмары при посттравматическом стрессовом расстройстве (празозин): титруют с 1 мг на ночь, доходя до 20 мг/сут у мужчин и 12 мг/сут у женщин. Эффективность противоречива: малые контролируемые данные показывают уменьшение кошмаров, но крупное многоцентровое сравнение с плацебо преимущества не выявило.
• Медикаментозная экспульсивная терапия камней мочеточника: тамсулозин 0,4 мг, силодозин 8 мг или альфузозин 10 мг в сутки, обычно до 4 недель.

Ключевые данные

• Доксазозин при гипертензии. Приём доксазозина сопровождался удвоением риска сердечной недостаточности по сравнению с хлорталидоном, суммарный сердечно-сосудистый риск также был повышен, сильнее у лиц 65 лет и старше. Поэтому α-блокаторы больше не первая линия при гипертензии.
• Сердечная недостаточность при доброкачественной гиперплазии простаты. Приём α-блокаторов связан с небольшим повышением риска сердечной недостаточности (около 20 %), сильнее при неселективных препаратах.
• MTOPS. Доксазозин с финастеридом снижал клиническое прогрессирование на 66 % по сравнению с плацебо (1,5 против 4,5 на 100 человеко-лет), лучше, чем любой препарат отдельно; финастерид (отдельно или в комбинации), но не доксазозин отдельно, снижал острую задержку мочи и потребность в операции.
• Камни мочеточника. α-блокаторы повышают вероятность отхождения камня (ОР около 1,45) и сокращают время примерно на 3 дня; польза сосредоточена при более крупных дистальных камнях (5–10 мм, число, необходимое для лечения, около 5) и мала для камней менее 5 мм. Подгрупповой анализ Cochrane не нашёл значимой разницы между отдельными α-блокаторами.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к препарату, в том числе ангионевротический отёк.
• Алфузозин: умеренная и тяжёлая печёночная недостаточность (класс B и C по Чайлду — Пью, экспозиция выше в 3–4 раза) и сильные ингибиторы CYP3A4.
• Силодозин: тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) и тяжёлая печёночная недостаточность.
• Применение двух α-блокаторов одновременно не рекомендуется.

Нежелательные реакции

• Ортостатическая гипотензия первой дозы и обморок. Наиболее выражены при неселективных препаратах; у празозина обморок около 1 % при начальной дозе ≥2 мг, обычно через 30–90 минут; смягчается стартом с 1 мг и медленным титрованием. Риск выше у пожилых (с возрастом растёт число сосудистых α1B-рецепторов), при быстром титровании и добавлении гипотензивных.
• Нарушения эякуляции, ретроградная эякуляция. Выше всего у силодозина и тамсулозина (аномальная эякуляция около 3–10 %, у тамсулозина до 18 %), ниже всего у альфузозина (около 0 %) — поэтому альфузозин предпочтителен у мужчин, обеспокоенных фертильностью или эякуляцией. Обратимы после отмены.
• Синдром «вялой радужки» при операции по удалению катаракты (IFIS): триада — сужение зрачка, «колыхание» и выпадение радужки; наибольший риск при тамсулозине, но также при теразозине и доксазозине; риск сохраняется до года после отмены. Пациенту нужно сообщить офтальмологу; не отменять препарат рефлекторно без консультации офтальмолога.
• Приапизм: описан, но редок.
• Другое: головокружение, слабость, заложенность носа, диарея (силодозин), возможное обострение сердечной недостаточности.

Почки и печень

• Силодозин: при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50) снизить до 4 мг в сутки; противопоказан или избегать при тяжёлой (<30) почечной недостаточности и тяжёлой печёночной.
• Тамсулозин: коррекции при умеренной печёночной и лёгкой–умеренной почечной недостаточности нет; не изучен при тяжёлой печёночной недостаточности и терминальной почечной (клиренс <10).
• Альфузозин: противопоказан при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности; осторожность при тяжёлой почечной.
• Руководство Американской урологической ассоциации советует осторожность со всеми α-блокаторами при тяжёлой почечной или печёночной недостаточности (Renal Impairment and Drug Dosing, Hepatic Impairment and Drug Dosing).

Взаимодействия

• Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: суммация гипотензии — доксазозин с силденафилом вызывал падение давления до 15/22 мм рт. ст.; начинать с минимальной дозы ингибитора, наблюдать. Риск меньше при длительном приёме α-блокатора, чем при недавнем начале.
• Тамсулозин и CYP. Интенсивно метаболизируется CYP3A4 и CYP2D6: не сочетать с сильными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол повышал площадь под кривой в 2,8 раза); осторожность с умеренными ингибиторами CYP3A4, сильными и умеренными ингибиторами CYP2D6, медленными метаболизаторами CYP2D6 и циметидином, особенно при дозе 0,8 мг. Альфузозин и силодозин также субстраты CYP3A4 с аналогичными предостережениями (Drug Metabolism and Cytochrome P450).
• Другие гипотензивные и бета-блокаторы: суммация гипотензии; при добавлении другого препарата уменьшить празозин до 1–2 мг три раза в сутки и повторить титрование.

Дополнения к взаимодействиям и особым группам

• Ингибиторы ФДЭ-5 суммируют гипотензию: не абсолютное противопоказание; предпочитают уроселективные препараты, разделяют приём примерно на 6 часов, начинают с малых доз и добиваются стабильности первого препарата не менее месяца.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, итраконазол) заметно повышают уровни тамсулозина, алфузозина и силодозина; силодозин с ними не рекомендован. Циметидин снижает клиренс тамсулозина.
• Доксазозин и гипертензия: приём доксазозина сопровождался более частой сердечной недостаточностью (а также инсультом и сердечно-сосудистыми событиями в целом) по сравнению с хлорталидоном; поэтому α-блокаторы не применяют как препараты первой линии при гипертензии (Thiazide and Thiazide-Like Diuretics).
• Пожилые: выше экспозиция (алфузозин примерно на 35 % у лиц 75 лет и старше) и риск падений, гипотензии и переломов — начинать с малой дозы.
• Хроническая болезнь почек: приём α-блокаторов связан с более быстрым снижением СКФ, но с меньшим числом сердечных событий и смертей.
• Беременность: у мужчин не применяются; у женщин α1-блокаторы используют вне показаний при функциональных расстройствах мочеиспускания.
• Дети: при нейрогенном мочевом пузыре доксазозин, тамсулозин и алфузозин изучались вне показаний, доказательства ограничены.

Пожилые, падения и критерии Бирса

Критерии Бирса (AGS 2019) рекомендуют избегать доксазозина, празозина и теразозина для рутинного лечения гипертензии у лиц ≥65 лет из-за ортостатической гипотензии и риска падений. Наблюдательные данные подтверждают рост падений, обращений в отделение неотложной помощи и госпитализаций, особенно в начале лечения и у лиц с исходным риском падений. При доброкачественной гиперплазии простаты у пожилых или у мужчин с сердечно-сосудистым риском обычно предпочитают уроселективные препараты (особенно силодозин, наименьший ортостатический риск) (Beers Criteria and STOPP-START).

Контроль эффекта первой дозы и отмена

Начинать с минимальной дозы (1 мг для празозина, доксазозина, теразозина), первую дозу давать на ночь, повышать медленно, предупредить о медленном вставании и воздержании от вождения и опасных работ в начале лечения. При добавлении диуретика, другого гипотензивного или ингибитора фосфодиэстеразы-5 временно уменьшать дозу α-блокатора. Если лечение прервано (например, тамсулозин), возобновлять с начальной дозы, а не с поддерживающей: эффект первой дозы может повториться.

Дети. Селективные α1-блокаторы не имеют одобренных рутинных педиатрических показаний; тамсулозин и другие использовались вне инструкции при камнях мочеточника и нейрогенном мочевом пузыре, но стандартных детских доз в изученной литературе нет.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: симптомы доброкачественной гиперплазии простаты, камень дистального отдела мочеточника, редко — гипертензия, синдром Рейно, кошмары.

2. 2

   Выберите препарат: при симптомах простаты у пожилого или с сердечно-сосудистым риском — уроселективный (тамсулозин, силодозин); при желании сохранить эякуляцию — альфузозин.

3. 3

   Оцените ортостаз, падения, сердечную недостаточность, приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и других гипотензивных; планируется ли операция по поводу катаракты.

4. 4

   Начните с минимальной дозы на ночь; для доксазозина и теразозина титруйте с 1 мг медленно.

5. 5

   Проверьте печень и почки (силодозин, альфузозин) и взаимодействия (ингибиторы CYP3A4, CYP2D6).

6. 6

   Предупредите о гипотензии первой дозы, нарушениях эякуляции и необходимости сообщить офтальмологу о приёме препарата.

7. 7

   Оцените эффект через 2–4 недели; при комбинации с ингибитором 5-α-редуктазы учитывайте потребность в продолжении α-блокатора.

8. 8

   Не используйте доксазозин, теразозин, празозин как гипотензивные первого выбора, особенно у лиц ≥65 лет.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 68 лет, симптомы накопления и опорожнения, давление 135/80, принимает ингибитор фосфодиэстеразы-5 по требованию. Выбирают тамсулозин 0,4 мг после ужина; ингибитор фосфодиэстеразы-5 начинают с минимальной дозы из-за суммации гипотензии; предупреждают о нарушениях эякуляции; перед катарактой сообщить офтальмологу.

Ситуация 2. Мужчина 74 лет назначили доксазозин 4 мг как гипотензивный; на третий день обморок при вставании ночью. Первая доза и ортостаз; препарат нежелателен в этом возрасте (критерии Бирса) и для гипертензии уступает другим группам; нужен пересмотр лечения.

Ситуация 3. Мужчина 40 лет, камень нижней трети мочеточника 7 мм, боль контролируется. Медикаментозная экспульсивная терапия тамсулозином 0,4 мг один раз в сутки до 4 недель; польза наибольшая при камнях 5–10 мм.

Типичные ошибки

1. Начинать доксазозин или теразозин с большой дозы без титрования.
2. Использовать α-блокатор как гипотензивный первой линии, особенно у пожилых и при сердечной недостаточности.
3. Не предупреждать о нарушениях эякуляции (силодозин, тамсулозин).
4. Не сообщать офтальмологу о приёме тамсулозина перед катарактой.
5. Сочетать тамсулозин с сильными ингибиторами CYP3A4.
6. Назначать ингибитор фосфодиэстеразы-5 в обычной дозе на фоне α-блокатора без осторожности.
7. Возобновлять препарат после перерыва сразу с поддерживающей дозы.
8. Не учитывать почечную и печёночную недостаточность для силодозина и альфузозина.
9. Ожидать пользы при камнях менее 5 мм.
10. Игнорировать падения и ортостатическую гипотензию у пожилых.