Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens

Определение

При назначении лекарств беременной приходится взвешивать две стороны: контроль болезни матери и риск для плода. Необработанная эпилепсия, тяжёлая гипертензия, депрессия, тромбозы опаснее для плода, чем большинство препаратов, поэтому основной принцип — не «никаких лекарств», а выбор препарата с наилучшим профилем безопасности в наименьшей эффективной дозе после консультации до зачатия. Решение зависит от трёх факторов: изменённой фармакокинетики матери, срока воздействия относительно органогенеза и тератогенности конкретного препарата. Антибиотики при беременности — Antibiotic Therapy in Pregnancy; при лактации — Antibiotic Therapy During Breastfeeding.

Фармакокинетика при беременности

Изменения максимальны во втором триместре.

• Распределение. Объём плазмы и общая вода растут: объём распределения гидрофильных препаратов (пиперациллин, метформин, тенофовир) увеличен, равновесные концентрации ниже.
• Связывание с белками. Альбумин и α1-кислый гликопротеин снижаются (разведение): свободная фракция препаратов с высоким связыванием выше (значимо для фенитоина). В литературе встречаются и противоположные оценки.
• Почки. Клубочковая фильтрация растёт на 25–50 %: быстрее выводятся препараты, элиминируемые почками (атенолол, дигоксин, метформин, цефуроксим, низкомолекулярные гепарины, литий).
• Печень. Активность ферментов меняется неравномерно: CYP1A2 и CYP2C19 снижаются, CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4 индуцируются. Клиренс субстратов CYP3A4 и CYP2D6 (метопролол, мидазолам) растёт, клиренс субстратов CYP1A2 (теофиллин, кофеин) падает.
• Всасывание. Снижены моторика и кислотность желудка, что слегка замедляет приём внутрь, редко меняя биодоступность.

Практический вывод: дозу ряда препаратов приходится повышать (противоэпилептические, антиретровирусные, левотироксин), и концентрации контролируют (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Плацентарный перенос и критические периоды

Большинство лекарств проходит через плаценту пассивной диффузией; перенос облегчают малая молекулярная масса, липофильность, неионизированность и слабое связывание с белками. Плохо проходят крупные молекулы (гепарины, инсулин). Структурные пороки в основном возникают в эмбриональный период (примерно 3–8 недели после зачатия); но мозг и почки (зависимые от ренин-ангиотензиновой системы) развиваются всю беременность, поэтому нарушения нейроразвития и фетопатии (ингибиторы АПФ и БРА, НПВС) возникают при воздействии во втором и третьем триместре.

Категории риска и современная система FDA

Прежние буквенные категории FDA (A, B, C, D, X, с 1979 года) отменены: врачи читали их как шкалу степени риска, а не как резюме доступных данных. Правило FDA об обозначении беременности и лактации (опубликовано в декабре 2014 года, вступило в силу 30 июня 2015 года) заменило их повествовательным текстом в трёх разделах:

1. Беременность (8.1): регистр воздействия, резюме риска, клинические соображения, подтверждающие данные.
2. Лактация (8.2): присутствие препарата в молоке и влияние на младенца.
3. Женщины и мужчины репродуктивного возраста (8.3): тест на беременность, контрацепция, фертильность. Внедрение неполное, а человеческих данных в инструкциях немного.

Установленные тератогены у человека

Препарат	Характерные эффекты
Вальпроаты	Дефекты нервной трубки (расщелина позвоночника), сердца, лица (расщелина губы/нёба), конечностей; крупные пороки порядка 10 %, дозозависимо; нарушение нейроразвития
Карбамазепин	Дефекты нервной трубки; дозозависимый риск (более 700 мг/сут)
Топирамат	Расщелина губы и нёба, гипоспадия
Фенитоин, фенобарбитал, примидон	Фетальный гидантоиновый или барбитуратный синдром; дозозависимо (фенобарбитал более 80 мг/сут)
Изотретиноин	Ретиноидная эмбриопатия: лицо, ЦНС, сердце, тимус
Талидомид, леналидомид, лефлуномид	Редукционные пороки конечностей (фокомелия) и другие
Варфарин	Фетальный варфариновый синдром: гипоплазия носа, точечные эпифизы, задержка роста, пороки ЦНС; кровотечения у плода (наибольший риск в первом триместре)
Ингибиторы АПФ и БРА	Фетопатия: дисгенезия и недостаточность почек, маловодие, задержка роста, гипоплазия костей черепа (чаще 2–3 триместры)
Микофенолат	Расщелины лица, аномалии ушей, пороки сердца и конечностей
Метотрексат	Эмбриопатия антагонистов фолата: лицо, скелет, конечности; абортивное действие
Литий	Пороки сердца (аномалия Эбштейна)
Тетрациклины	Окрашивание зубов, нарушение роста костей (позднее)
Мизопростол	Последовательность Мёбиуса, дефекты конечностей

Предпочтительные препараты при частых состояниях

Состояние	Предпочтительно	Избегать
Хроническая или гестационная гипертензия	Лабеталол, нифедипин, метилдопа (при тяжёлом остром повышении — лабеталол внутривенно, гидралазин внутривенно, нифедипин внутрь)	Ингибиторы АПФ, БРА, прямые ингибиторы ренина; атенолол (задержка роста)
Эпилепсия	Ламотриджин, леветирацетам (наименьший риск пороков; монотерапия, минимальная эффективная доза)	Вальпроаты, топирамат, фенобарбитал
Венозная тромбоэмболия	Низкомолекулярные гепарины (не проходят плаценту)	Варфарин, прямые пероральные антикоагулянты
Сахарный диабет	Инсулин (метформин допустим дополнительно)	—
Тошнота и рвота	Пиридоксин ± доксиламин; затем ондансетрон, метоклопрамид (возможен небольшой сигнал расщелины)	—
Обезболивание	Парацетамол	НПВС после 20 недель
Профилактика преэклампсии	Низкие дозы аспирина при высоком риске, с конца первого триместра	—

По депрессии, заболеваниям щитовидной железы и другим состояниям рекомендации определяет специалист и действующие клинические руководства; общий принцип — не прекращать необходимое лечение без обсуждения, подбирать наиболее изученный препарат и контролировать дозу.

НПВС после 20 недель избегают: фетальная почечная дисфункция с маловодием, у срока — преждевременное закрытие артериального протока. Парацетамол — предпочтительный анальгетик и жаропонижающее на протяжении всей беременности.

Фолиевая кислота

• Средний риск: 400 мкг (0,4 мг) в день, начиная не менее чем за месяц (лучше за 2–3 месяца) до зачатия и до конца первого триместра.
• Высокий риск (дефект нервной трубки в прошлой беременности, приём противоэпилептических): 4 мг в день, снижает риск повторения более чем на 70 %. Приём снижает риск дефектов нервной трубки (относительный риск около 0,67) и должен начинаться до зачатия: нервная трубка закрывается до того, как большинство женщин узнаёт о беременности.

Предконцептуальное консультирование и регистры

Для женщин с хроническими болезнями до зачатия: оценить риски для матери и плода, заменить тератогенные препараты (прекратить ингибиторы АПФ и БРА, варфарин; перевести с вальпроата на ламотриджин или леветирацетам), начать фолиевую кислоту, устранить управляемые факторы риска. Регистры воздействия (например, Североамериканский регистр противоэпилептических препаратов и международный EURAP) дают значительную часть данных о тератогенности; в инструкциях указывают контакты регистра. Женщинам репродуктивного возраста, получающим тератогены, обеспечивают надёжную контрацепцию и тест на беременность.

Алгоритм назначения

1. 1

   Уточните, беременна ли пациентка или планирует беременность; срок, анамнез, хронические болезни, текущие препараты и безрецептурные средства.

2. 2

   Оцените необходимость лечения: что произойдёт без него для матери и плода; можно ли отложить, использовать немедикаментозные методы.

3. 3

   Выберите препарат с наилучшими данными безопасности для этого состояния и срока (см. таблицу); избегайте установленных тератогенов.

4. 4

   Назначьте минимальную эффективную дозу монотерапией; для эпилепсии — одно лекарство; учтите изменения фармакокинетики, при необходимости повышайте дозу под контролем концентрации.

5. 5

   Пересмотрите назначения, которые принимались до беременности: отмените или замените ингибиторы АПФ и БРА, варфарин, вальпроаты, топирамат, статины, изотретиноин и др.; не отменяйте необходимое лечение резко.

6. 6

   Назначьте фолиевую кислоту (400 мкг или 4 мг по риску) и обсудите контрацепцию для будущего.

7. 7

   Объясните женщине пользу и риск простым языком, зафиксируйте решение; используйте регистры и справочники по безопасности.

8. 8

   Планируйте наблюдение плода (ультразвуковое исследование, при необходимости специальное) и контроль состояния матери; пересматривайте терапию по триместрам и после родов (лактация).

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина с эпилепсией на вальпроате планирует беременность. До зачатия переводят на ламотриджин или леветирацетам с контролем приступов, назначают фолиевую кислоту 4 мг, подбирают дозу по концентрации.

Ситуация 2. Пациентка с гипертонией на эналаприле обнаружила беременность на 8 неделе. Эналаприл отменяют, заменяют на лабеталол или нифедипин; наблюдение за плодом и давлением.

Ситуация 3. Беременной на сроке 28 недель с болью в спине назначают ибупрофен. После 20 недель НПВС опасны для почек плода и протока; рекомендуют парацетамол, физические методы.

Типичные ошибки

1. Отказывать от необходимого лечения из страха за плод. Опасна и болезнь.
2. Использовать буквенные категории как шкалу риска.
3. Продолжать ингибиторы АПФ и БРА. Фетопатия.
4. Менять препарат уже после зачатия. Структурные пороки формируются рано.
5. Назначать вальпроаты и топирамат женщинам репродуктивного возраста без контрацепции.
6. Не повышать дозу ламотриджина и левотироксина при беременности.
7. Назначать фолиевую кислоту поздно. Нужна до зачатия.
8. Назначать НПВС после 20 недель.
9. Не использовать регистры и справочники по безопасности.
10. Не обсуждать контрацепцию при приёме тератогенов.