Indirect-Acting Sympathomimetics

Определение

Непрямые симпатомиметики действуют не на адренорецепторы напрямую, а через высвобождение или блокаду обратного захвата эндогенных катехоламинов (норадреналина и дофамина). Амфетамины, метилфенидат, эфедрин и псевдоэфедрин — производные фенилэтиламина: они конкурентно ингибируют переносчики норадреналина и дофамина (NET и DAT), усиливают выброс катехоламинов из везикул путём вытеснения через VMAT-2 и в высоких концентрациях слабо ингибируют моноаминоксидазу (Adrenergic Transmission and Drug Classification). Общий механизм объясняет и терапевтические эффекты, и общие для класса сердечно-сосудистые, психиатрические риски и лекарственные взаимодействия.

Сравнительная фармакокинетика

• Амфетамин. Хорошо всасывается внутрь, период полувыведения около 10–12 часов; метаболизм в печени (CYP2D6 образует 4-гидроксиамфетамин) и дезаминирование до гиппуровой и бензойной кислот; почечная экскреция сильно зависит от pH мочи.
• Лисдексамфетамин. Неактивное пролекарство, гидролизуется ферментами эритроцитов до d-амфетамина (сам CYP не метаболизируется). Максимум пролекарства около 1 часа, d-амфетамина около 3 часов, период полувыведения d-амфетамина 10–12 часов, около 96 % выводится почками; еда задерживает всасывание, но экспозицию не снижает.
• Метилфенидат. Всасывание медленнее; выраженный пресистемный метаболизм карбоксилэстеразой до риталиновой кислоты; период полувыведения формы немедленного высвобождения 2–3 часа.
• Эфедрин. Период полувыведения 3–6 часов, преимущественно почечное выведение, также зависит от pH мочи.

Фармакокинетика: рН мочи и CYP2D6

Элиминация амфетамина сильно зависит от рН мочи (pKa 9,9): щелочная моча уменьшает ионизацию и почечное выведение, удлиняя экспозицию, а кислая моча и высокая скорость потока резко увеличивают почечный клиренс. Доля неизменённого амфетамина в моче составляет от 1 до 75 % в зависимости от рН. CYP2D6 катализирует 4-гидроксилирование амфетамина и метамфетамина; из-за полиморфизма CYP2D6 метаболизм зависит от фенотипа, и значение этого больше, когда снижено почечное выведение (Фармакогенетика и вариабельность ответа). Сам амфетамин ингибирует МАО и слабо — CYP2D6, 1A2, 3A4.

Токсичность и передозировка

Проявления: беспокойство, тремор, гиперрефлексия, спутанность, агрессия, галлюцинации, паника, гиперпирексия, рабдомиолиз, судороги, кома; сердечно-сосудистые — аритмии, гипертензия или гипотензия, циркуляторный коллапс; смертельному отравлению обычно предшествуют судороги и кома. Декстроамфетамин не удаляется диализом; следует связаться с токсикологическим центром.

Лечение поддерживающее и симптоматическое:

• Ажитация, психоз, гиперадренергическое состояние: бензодиазепины (или другие ГАМК-ергические средства — фенобарбитал, пропофол) в первой линии; при ажитации и психозе обоснованы антипсихотики.
• Стойкое гиперадренергическое состояние: добавить α2-агонисты (дексмедетомидин при тяжёлом, клонидин при лёгком и умеренном) или бета-блокатор с α1-блокирующим действием (лабеталол, карведилол), чтобы избежать неподавленной α-стимуляции.
• Гипертонический криз: препараты короткого действия — нитропруссид натрия, фентоламин, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; не использовать длительно действующие гипотензивные из-за риска резкого коллапса; при ишемии добавить нитроглицерин (Токсикология и антидотная терапия).

Механизм и фармакодинамика

Непрямые симпатомиметики не связываются с адренорецепторами напрямую, а увеличивают содержание норадреналина (и дофамина) в синапсе, поэтому их эффект зависит от запасов эндогенных катехоламинов. Отсюда тахифилаксия при повторных введениях: запасы истощаются.

Механизмы по группам.

• Амфетамины (амфетамин, декстроамфетамин, лисдексамфетамин, метамфетамин) — субстраты переносчиков норадреналина (NET) и дофамина (DAT): входят в терминаль, нарушают везикулярное хранение (ингибируют VMAT2) и запускают обратный транспорт катехоламинов в синаптическую щель; в высокой концентрации ингибируют МАО и действуют на рецептор TAAR1.
• Метилфенидат — чистый блокатор обратного захвата NET и DAT; в терминаль не входит и высвобождения не вызывает, а лишь удлиняет пребывание катехоламина в синапсе.
• Эфедрин и псевдоэфедрин — смешанного действия: вытесняют запасённый норадреналин и сохраняют слабое прямое α- и β-агонистическое действие.
• Тирамин — типичный «высвобождающий» агент, в норме разрушаемый МАО кишечника и печени.

Эффекты по органам.

• Сердечно-сосудистая система. Дозозависимый рост частоты сердечных сокращений и давления. Средние изменения невелики (систолическое и диастолическое давление до 5 мм рт. ст., частота пульса до 10 в минуту), но у 5–15 % пациентов рост больше; редко удлинение QTc и желудочковые аритмии.
• Центральная нервная система. Бодрствование и внимание, подавление аппетита, двигательная активация, эйфория.
• Бронхи. Расслабление гладкой мускулатуры (эфедрин).
• Мочевой пузырь. Сокращение шейки и сфинктера — задержка мочи.
• Глаз. Мидриаз.
• Обмен веществ. Термогенный эффект, повышение температуры тела.

Препараты и режим дозирования

Эфедрин

Эфедрин — препарат смешанного действия: прямо стимулирует α- и β-адренорецепторы и непрямо высвобождает норадреналин; наиболее выраженное действие — как субстрата переносчика норадреналина. Повышает систолическое и среднее давление за счёт роста частоты сокращений, сердечного выброса и периферического сопротивления.

• Артериальная гипотензия при анестезии. Зарегистрированное показание — клинически значимая гипотензия на фоне анестезии: медленный внутривенный болюс 5–10 мг, не более 50 мг суммарно.
• Тахифилаксия. При повторных введениях прессорный ответ ослабевает из-за истощения доступных запасов норадреналина.
• Кесарево сечение. Рекомендации по акушерской анестезии допускают и эфедрин, и фенилэфрин при гипотензии после спинальной анестезии; инфузия фенилэфрина даёт меньше гипотензии и более высокий pH артерии пуповины, поэтому для кислотно-основного состояния плода обычно предпочитают фенилэфрин (Alpha-Adrenergic Agonists); эфедрин остаётся эффективным и допустимым. Профилактический эфедрин снижает материнскую гипотензию (примерно на 35 %).
• Пероральный деконгестант. Эфедрин и псевдоэфедрин — распространённые безрецептурные деконгестанты за счёт α-вазоконстрикции слизистой носа.
• Снижение массы тела. Метаанализ 52 исследований: эфедра и эфедрин дают скромное краткосрочное снижение массы (примерно на 0,9 кг в месяц больше плацебо) при двух-трёхкратном росте шансов психиатрических, вегетативных, желудочно-кишечных симптомов и сердцебиения; серьёзные сердечно-сосудистые события (инфаркт, инсульт, смерть) привели к запрету добавок с эфедрой в США в 2004 г.
• Допинг. Эфедрин и псевдоэфедрин запрещены ВАДА в соревновательный период выше пороговых концентраций в моче: эфедрин более 10 мкг/мл, псевдоэфедрин более 150 мкг/мл (Medicines Driving and Anti-Doping).

Амфетамины и метилфенидат

Формы выпуска: немедленного высвобождения, пролонгированные, жевательные таблетки, раствор, трансдермальные системы и пролекарство лисдексамфетамин (ферментативно гидролизуется до декстроамфетамина, что даёт более плавный профиль и меньший потенциал злоупотребления). Пролонгированные формы при синдроме дефицита внимания отчасти нужны для сглаживания эйфории. Период полувыведения амфетамина 5–30 ч; метилфенидат — 2–4 ч (около 80 % метаболизируется при первом прохождении карбоксилэстеразой до риталиновой кислоты).

Типичные режимы (препараты немедленного высвобождения, по инструкциям FDA):

Препарат	Показания	Дети	Взрослые
Смешанные соли амфетамина (немедленного высвобождения)	Синдром дефицита внимания и гиперактивности, нарколепсия	Синдром дефицита внимания: 3–5 лет начало 2,5 мг/сут; от 6 лет 5 мг один–два раза, максимум 40 мг/сут. Нарколепсия: 6–12 лет начало 5 мг; от 12 лет 10 мг	Нарколепсия 5–60 мг/сут в несколько приёмов
Смешанные соли амфетамина (пролонгированные)	Синдром дефицита внимания	6–12 лет: 10 мг утром, максимум 30 мг	20 мг утром; при тяжёлой почечной недостаточности 15 мг; избегать при терминальной стадии
Метилфенидат (немедленного высвобождения)	Синдром дефицита внимания, нарколепсия	От 6 лет: 5 мг два раза в день (до завтрака и обеда), титровать на 5–10 мг в неделю, максимум 60 мг/сут	20–30 мг/сут в 2–3 приёма, максимум 60 мг/сут; последняя доза до 18 часов

Пролонгированные и брендовые формы (лисдексамфетамин, осмотические формы метилфенидата, трансдермальные системы) имеют собственные схемы титрования и максимумы, отличные от таблицы.

Сердечно-сосудистый риск

Инструкции всех стимуляторов содержат предупреждения о серьёзных сердечно-сосудистых реакциях: внезапная смерть, инсульт и инфаркт описаны при обычных дозах у взрослых, внезапная смерть — у детей и подростков со структурными аномалиями сердца. Стимуляторы противопоказаны при структурных аномалиях сердца, кардиомиопатии, серьёзных аритмиях, ишемической болезни; повышают давление и частоту (в основном за счёт ингибирования NET). Перед лечением рекомендован кардиологический скрининг (анамнез, семейный анамнез внезапной смерти и аритмий, осмотр). Описаны сердцебиение, тахикардия и изолированная кардиомиопатия.

Психиатрические риски, зависимость, рост

• Психоз и мания. Стимуляторы могут вызывать психотические и маниакальные симптомы даже без анамнеза, в том числе в обычных дозах; перед началом исключить биполярное расстройство.
• Зависимость. Как вещества списка II с эйфоризирующим действием, обладают потенциалом злоупотребления и зависимости.
• Подавление роста у детей при длительном лечении: контроль роста и массы, перерыв при отставании.
• Другое: периферическая вазопатия и синдром Рейно, снижение порога судорог, усиление тиков, приапизм, риск закрытоугольной глаукомы.

Ингибиторы МАО, тирамин и серотониновый синдром

Сочетание ингибиторов МАО с непрямыми симпатомиметиками — абсолютное противопоказание. Две отдельные опасности:

• Гипертонический криз. Ингибирование МАО не даёт разрушаться норадреналину; непрямые симпатомиметики (и пищевой тирамин, обходящий печёночный и кишечный метаболизм) вызывают всплеск синаптического норадреналина — тяжёлую, потенциально смертельную гипертензию. Нужны диета с низким содержанием тирамина и отказ от безрецептурных деконгестантов во время и в течение 2–3 недель после терапии ингибиторами МАО (Adrenergic Transmission and Drug Classification).
• Серотониновый синдром. Сочетание ингибиторов МАО с серотонинергическими препаратами, амфетаминов с ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, триптанами, а также передозировка вызывает вегетативную и нервно-мышечную гиперактивность и изменение психического статуса. Лечение поддерживающее (охлаждение, бензодиазепины, жидкость), при тяжёлом течении — ципрогептадин.

Противопоказания и осторожность

• Приём ингибиторов МАО в настоящее время или в предшествующие 14 дней (гипертонический криз).
• Симптомное сердечно-сосудистое заболевание и структурные аномалии сердца; умеренная и тяжёлая гипертензия.
• Гипертиреоз, глаукома, ажитированные состояния, злоупотребление веществами в анамнезе.
• Метилфенидат: осторожность при синдроме Туретта и тиках.
• Перед началом лечения собирают сердечный анамнез и семейный анамнез внезапной смерти, синдрома удлинённого QT и гипертрофической кардиомиопатии.

Нежелательные реакции

• Частые: бессонница, снижение аппетита и массы тела, головная боль, боль в животе, сухость во рту, тахикардия.
• Подавление роста у детей: в среднем на 1–2 см ниже ожидаемого роста, дозозависимо, ослабевает к третьему году лечения без «догоняющего» роста.
• Серьёзные, но нечастые: психоз, мания и галлюцинации, появление или усиление тиков, злоупотребление и зависимость (у амфетаминов выше, чем у метилфенидата), очень редко внезапная смерть — у детей без сердечных факторов риска частота не превышала фоновую.
• Псевдоэфедрин: бессонница, раздражительность, сердцебиение; у маленьких детей описаны возбуждение, психоз и смерть.
• Передозировка — в разделе о токсичности ниже.

Взаимодействия

• Ингибиторы МАО и линезолид (обратимый ингибитор МАО): усиление прессорного ответа, гипертонический криз и серотониновый синдром; для линезолида показано усиление прессорного эффекта с псевдоэфедрином, фенилпропаноламином и тирамином (более 100 мг).
• Подщелачивающие средства мочи (гидрокарбонат натрия) повышают уровни амфетамина; подкисляющие (аскорбиновая кислота) снижают.
• Серотонинергические препараты: риск серотонинового синдрома.
• Ингибиторы CYP2D6 повышают концентрации амфетамина.
• Трициклические антидепрессанты и антипсихотики: взаимодействие по фармакодинамике.
• Антигипертензивные средства: их эффект ослабляется (Hypertension Treatment Principles).

Особые группы

• Беременность. Воздействие симпатомиметиков-деконгестантов в первом триместре связывают с пороками сердца, конечностей, желудочно-кишечного тракта и уха, поэтому псевдоэфедрин и фенилэфрин в первом триместре избегают; стимуляторы назначают по индивидуальной оценке пользы и риска (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).
• Лактация. Амфетамины выделяются с молоком (Medication Safety During Lactation).
• Дети. Стимуляторы не рекомендуют младше 6 лет; пероральные деконгестанты избегают младше 4–6 лет из-за тяжёлых центральных и сердечных эффектов.
• Пожилые. Деконгестанты с осторожностью: сердечный, давление, мочевой пузырь, глаукома.
• Почки и печень. При почечной недостаточности клиренс d-амфетамина снижен; данных по печёночной недостаточности для лисдексамфетамина нет.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: гипотензия при анестезии (эфедрин), синдром дефицита внимания или нарколепсия (стимуляторы), интоксикация.

2. 2

   Перед назначением стимулятора соберите сердечный и психиатрический анамнез, семейный анамнез внезапной смерти, измерьте давление, пульс, рост и массу.

3. 3

   Исключите абсолютные противопоказания: приём ингибиторов МАО (и в течение 2–3 недель после), структурные аномалии сердца, серьёзные аритмии, тяжёлая гипертензия, психоз, глаукома.

4. 4

   Начните с низкой дозы формы, соответствующей возрасту; титруйте по схеме; последнюю дозу назначьте не поздно вечером.

5. 5

   Для эфедрина при анестезии вводите 5–10 мг медленно внутривенно, не более 50 мг; ожидайте тахифилаксию.

6. 6

   Контролируйте давление, пульс, настроение, сон, рост; прекращайте при психозе, мании, неконтролируемой гипертензии.

7. 7

   Предупредите о запрете безрецептурных деконгестантов с ингибиторами МАО и о допинговых ограничениях у спортсменов.

8. 8

   При передозировке — бензодиазепины, охлаждение, жидкость, короткодействующие гипотензивные, при необходимости α2-агонисты; позвоните в токсикологический центр.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Подросток 14 лет, футболист, принимает противопростудное средство с псевдоэфедрином в день матча. Псевдоэфедрин запрещён в соревновательный период при концентрации выше 150 мкг/мл; нужно использовать другое средство и проверить препарат по списку ВАДА.

Ситуация 2. Мальчик 9 лет, синдром дефицита внимания, получает метилфенидат с положительным эффектом, но худеет и отстаёт в росте на 1 процентиль. Нужно контролировать рост и массу, учесть питание, рассмотреть перерыв в приёме (каникулы) или смену препарата; сердечно-сосудистый скрининг в анамнезе обязателен.

Ситуация 3. Женщина 35 лет на фенелзине принимает безрецептурный препарат от простуды с псевдоэфедрином: головная боль, потливость, давление 210/120. Сочетание непрямого симпатомиметика с ингибитором МАО — абсолютное противопоказание; лечение гипертонического криза короткодействующими препаратами, отмена деконгестанта, пересмотр терапии.

Типичные ошибки

1. Сочетать ингибиторы МАО с псевдоэфедрином, эфедрином, амфетаминами.
2. Назначать стимуляторы без сердечного скрининга и без измерения давления.
3. Не оценивать риск психоза и мании (в том числе биполярное расстройство).
4. Не контролировать рост и массу у детей.
5. Повторять дозы эфедрина и удивляться тахифилаксии.
6. Рекомендовать эфедру (БАД) для снижения массы.
7. Забывать о допинговых порогах у спортсменов.
8. Подщелачивать мочу при отравлении амфетамином, удлиняя его экспозицию.
9. Использовать длительно действующие гипотензивные при амфетаминовом кризе.
10. Назначать стимулятор вечером, провоцируя бессонницу.