Альфа-блокаторы

Определение

α-Адреноблокаторы блокируют α-рецепторы. α1-рецепторы находятся в стенках сосудов (при стимуляции вызывают вазоконстрикцию), в глазу (расширяют зрачок — мидриаз), в мочевом пузыре, предстательной железе и уретре (сокращение сфинктера, задержка мочи), участвуют в эякуляции. α2-рецепторы в основном пресинаптические и осуществляют отрицательную обратную связь, тормозя высвобождение норадреналина; в ЦНС они снижают симпатический тонус (Adrenergic Transmission and Drug Classification). Блокаторы делят на неселективные (α1 и α2) и избирательные (α1 или α2). Избирательные α1-блокаторы — празозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин, альфузозин, силодозин — разобраны в Selective Alpha-1 Blockers; карведилол и лабеталол с дополнительной блокадой α1 — в Carvedilol and Labetalol.

Неселективные α-блокаторы

• Феноксибензамин — длительный необратимый (некомпетитивный) антагонист α1 и α2: образует ковалентную связь с рецептором («химическая симпатэктомия»), которая сохраняется, пока не синтезируются новые рецепторы; поэтому всплески эндогенных катехоламинов её не преодолевают. Внутрь всасывается в активной форме лишь 20–30 %; внутривенный период полувыведения около 24 часов, эффект сохраняется 3–4 суток и накапливается почти неделю при ежедневном приёме — отсюда послеоперационная гипотензия после удаления опухоли.
• Фентоламин — конкурентный обратимый α1- и α2-блокатор короткого действия с дополнительным прямым положительным инотропным и хронотропным действием на сердце и прямым сосудорасширяющим эффектом. Период полувыведения в крови около 19 минут; возврат к исходному давлению через 15–30 минут.

Феохромоцитома: предоперационная подготовка

Феноксибензамин: начало 10 мг внутрь дважды в сутки, повышение на 10–20 мг каждые 2–3 дня к суммарной дозе около 1 мг/кг/сут (средняя потребность 40–60 мг/сут); цель — давление на нижней границе нормы для возраста; курс 7–14 дней при диете с высоким содержанием натрия и восполнении объёма. Обзор в NEJM описывает старт 10 мг дважды с повышением до 30 мг три раза в сутки. α-Блокаду всегда начинают до β-блокатора (Adrenergic Transmission and Drug Classification).

Исследование PRESCRIPT (134 пациента с неметастатическими опухолями): феноксибензамин и доксазозин назначали за 2–3 недели до операции. Первичная точка — время вне целевого давления во время операции — не различалась (медиана 11,1 % против 12,2 %). Феноксибензамин дал лучший показатель гемодинамической нестабильности (38,0 против 50,0), но частота сердечно-сосудистых осложнений за 30 дней была сопоставимой (8,8 % против 6,9 %), смертей не было; показать, что разница показателя нестабильности меняет клинические исходы, не удалось. Одноцентровое исследование Zhu и соавт. показало немного лучшее подавление интраоперационной гипертензии при феноксибензамине, но стоимость выше (442,20 против 5,06 долл.) без различий осложнений. Руководство NCCN требует α-блокады при всех гормонально активных феохромоцитомах и параганглиомах и допускает и избирательные (теразозин, доксазозин, празозин), и неселективный (феноксибензамин) препараты за 7–14 дней; фентоламин внутривенно оставляют для интраоперационного периода и кризов. Преимущества доксазозина: конкурентное действие с меньшей рефлекторной тахикардией и послеоперационной гипотензией, низкая стоимость, доступность (феноксибензамин зарегистрирован лишь примерно в 13 странах); недостаток — несколько менее полное подавление интраоперационных всплесков.

Фентоламин: другие показания

• Гипертонический криз при избытке катехоламинов: по руководству AHA/ACC 2025 года — 5 мг внутривенно болюсом, повторять каждые 10 минут по необходимости до суммарных 50 мг за 24 часа (феохромоцитома, взаимодействия с ингибиторами МАО и тираминсодержащей пищей, токсичность кокаина, передозировка амфетамина, отмена клонидина). Предоперационно при феохромоцитоме 5 мг внутривенно или внутримышечно (1 мг у детей) за 1–2 часа до операции и по необходимости, 5 мг внутривенно интраоперационно для купирования пароксизмов.
• Экстравазация норадреналина: для профилактики добавляют 10 мг фентоламина на литр раствора норадреналина; для лечения инфильтрируют 5–10 мг в 10 мл физиологического раствора в зону поражения в течение 12 часов (Catecholamines Vasopressors and Inotropes).
• Прекращение местной анестезии (подслизистое введение): доза зависит от числа картриджей анестетика с вазоконстриктором (¼ картриджа — 0,1 мг; ½ — 0,2 мг; 1 — 0,4 мг; 2 — 0,8 мг); детям 15–30 кг не более ½ картриджа (0,2 мг); одобрено с 3 лет; медиана времени до нормальной чувствительности нижней губы сокращается на 85 минут (55 %).

Нежелательные реакции и противопоказания

• Феноксибензамин: постуральная гипотензия, тахикардия, нарушение эякуляции, заложенность носа, миоз; сонливость, слабость, раздражение желудочно-кишечного тракта; в высоких дозах парадоксальная гипертензия. Осторожность при выраженном церебральном или коронарном атеросклерозе и почечном поражении; длительное применение не рекомендуется из-за сигналов канцерогенности. При передозировке адреналин противопоказан («инверсия действия адреналина», дальнейшее падение давления), предпочтителен норадреналин.
• Фентоламин: выраженная и длительная гипотензия, тахикардия, аритмии, слабость, головокружение, приливы, заложенность носа, тошнота, рвота, диарея; описаны инфаркт, спазм и окклюзия мозговых сосудов, обычно при значительной гипотензии. Противопоказан при инфаркте миокарда (в том числе в анамнезе), коронарной недостаточности, стенокардии и гиперчувствительности.

Неизбирательные α-блокаторы: фармакокинетика и безопасность

• Феноксибензамин: необратимый неконкурентный блокатор α1 и α2; период полувыведения около 24 часов, но действие длится сутками (восстановление требует синтеза новых рецепторов). Внутрь начинают с 10 мг два раза в сутки, титруют до 20–40 мг два–три раза в сутки. Основное применение — предоперационная подготовка при феохромоцитоме (не менее 7–14 дней, с высокосолевой диетой и восполнением объёма) и катехоламиновый криз. Нежелательные реакции: ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия (пресинаптическая блокада α2), заложенность носа, седация, миоз, угнетение эякуляции, длительная послеоперационная гипотензия. Предупреждения в инструкции: чрезмерная гипотензия и тахикардия при введении адреналина; канцерогенность в опытах на животных — длительное применение не рекомендуют. Проходит через плаценту (описаны гипотензия и угнетение дыхания у новорождённого), но применяют при феохромоцитоме у беременных; кормление грудью, по-видимому, безопасно.
• Фентоламин: конкурентный обратимый неизбирательный α-блокатор; внутривенный период полувыведения около 19 минут, начало через 1–2 минуты, длительность 10–30 минут. Доза 2,5–15 мг внутривенно (болюс 5 мг, повторять каждые 10 минут). Применение: катехоламиновый гипертонический криз (феохромоцитома, ингибиторы МАО, кокаин, отмена клонидина), контроль давления во время операции и экстравазация вазопрессоров или декстрозы (местная подкожная инъекция). Короткое действие предохраняет от гипотензивного «перелёта», но высокие уровни катехоламинов могут преодолеть блок, вызывая прорывную гипертензию. Нежелательные реакции: рефлекторная тахикардия, аритмии, стенокардия и инфаркт, гипотензия, гиперемия, заложенность носа.
• Противопоказания для обоих: ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная ишемия, тахиаритмии (блокада α2 растормаживает выброс норадреналина в синусовом узле). Беременность: явной тератогенности нет, но данные ограничены — применяют лишь при необходимости; при феохромоцитоме у беременных нередко предпочитают доксазозин (Selective Alpha-1 Blockers).

α2-Антагонисты

Йохимбин, миртазапин и идазоксан блокируют пресинаптические α2-ауторецепторы и усиливают норадренергическую передачу; для катехоламиновых кризов не применяются. Йохимбин — конкурентный α2-антагонист, повышает центральный симпатический выход (давление, частота, норадреналин); нежелательные реакции: гипертензия, тахикардия, аритмии, тремор, тревога, бессонница, мания, бронхоспазм; избегать при неконтролируемой гипертензии и тревожных расстройствах. Миртазапин — атипичный антидепрессант, блокирует центральные пресинаптические α2-ауторецепторы и гетерорецепторы, а также 5-HT2, 5-HT3, H1 и периферические α1; побочные эффекты — седация, прибавка массы, сухость во рту, ортостатическая гипотензия. Идазоксан — один из наиболее α2-избирательных антагонистов (по связыванию примерно в 46 раз, функционально в 245 раз), в основном исследовательский инструмент. Широко используемых периферических избирательных блокаторов α2 в клинике нет.

Избирательные α1-блокаторы и доказательства

Подробности — Selective Alpha-1 Blockers. Кратко: тамсулозин, силодозин и альфузозин применяют при симптомах доброкачественной гиперплазии предстательной железы и камнях мочеточника; доксазозин, теразозин и празозин как гипотензивные больше не предпочтительны — приём доксазозина сопровождался удвоением риска сердечной недостаточности по сравнению с хлорталидоном. У пожилых критерии Бирса рекомендуют избегать этих трёх препаратов для рутинного лечения гипертензии (Beers Criteria and STOPP-START).

Механизм действия и фармакодинамика

• Неселективные α-блокаторы (фентоламин, троподифен, дигидрированные алкалоиды спорыньи) блокируют α₁- и α₂-рецепторы. Блокада α₁ и α₂ в сосудах расширяет их и снижает общее сосудистое сопротивление. Блокада пресинаптических α₂-рецепторов устраняет тормозную обратную связь и увеличивает выброс норадреналина: он стимулирует β₁-рецепторы сердца (тахикардия, не только рефлекторная), частично активирует α₁-рецепторы сосудов (ослабляет гипотензивный эффект) и вызывает тремор скелетных мышц. Поэтому неселективные блокаторы для длительного лечения гипертензии не применяются.
• Селективные α₁-блокаторы (празозин, доксазозин, теразозин, тамсулозин, силодозин, альфузозин) расширяют сосуды, снижают общее сосудистое сопротивление, улучшают липидный профиль и чувствительность тканей к инсулину, расслабляют гладкую мускулатуру простаты и шейки мочевого пузыря (подробно — Selective Alpha-1 Blockers).
• Селективный α₂-антагонист йохимбин повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений (действует противоположно клонидину); в клинической практике практически не применяется.

Показания и режим дозирования

• Фентоламин применяют при гипертонических кризах, связанных с избытком катехоламинов (феохромоцитома), и как диагностическую пробу при подозрении на феохромоцитому. При неотложных состояниях вводят 5 мг внутривенно болюсом, при необходимости повторяя каждые 10 минут (максимум 50 мг за 24 часа) (Hypertensive Crisis Drugs and Algorithm).
• Селективные α₁-блокаторы: дозы при гипертензии и доброкачественной гиперплазии простаты — в статье Selective Alpha-1 Blockers.
• Дозы феноксибензамина, ницерголина и пирроксана в доступных источниках не приведены.

Нежелательные реакции и противопоказания

• Фентоламин: постуральная гипотензия, тахикардия, резкая брадикардия, задержка натрия и воды, головокружение, слабость, отёк и заложенность слизистой носа, диарея, тремор.
• Противопоказания фентоламина: выраженный атеросклероз, острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, почечная недостаточность.
• Йохимбин: повышение давления и тахикардия.

Взаимодействия

Суммация гипотензии с другими гипотензивными, ингибиторами фосфодиэстеразы-5, диуретиками и анестезией; α-блокаторы ослабляют прессорное действие α-агонистов (Alpha-Adrenergic Agonists); при феохромоцитоме β-блокатор назначают только после α-блокады.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: феохромоцитома (подготовка и кризы), доброкачественная гиперплазия простаты, камни мочеточника, избыток катехоламинов, экстравазация, прекращение местной анестезии.

2. 2

   Выберите препарат: феохромоцитома — доксазозин или феноксибензамин (за 7–14 дней), кризы и интраоперационно — фентоламин; простата — тамсулозин, силодозин, альфузозин; гипертензия — не первая линия.

3. 3

   Исключите противопоказания: ишемическая болезнь и недавний инфаркт (фентоламин), тяжёлый церебральный и коронарный атеросклероз (феноксибензамин), ортостатическая гипотензия.

4. 4

   Начинайте с низкой дозы на ночь и титруйте медленно; при феохромоцитоме — до целевого давления, диета с натрием и восполнение объёма.

5. 5

   Не начинайте β-блокатор до адекватной α-блокады.

6. 6

   Предупредите о постуральной гипотензии, заложенности носа, нарушении эякуляции, возможном синдроме «вялой радужки» при катаракте.

7. 7

   Контролируйте давление лёжа и стоя, пульс, симптомы падений.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 45 лет, феохромоцитома надпочечника, давление 180/110, приступы потливости и тахикардии. Подготовка доксазозином или феноксибензамином за 7–14 дней с диетой с высоким натрием и восполнением объёма; β-блокатор — только после адекватной α-блокады; фентоламин готовят на операцию.

Ситуация 2. Мужчина 60 лет с кризом после приёма кокаина: давление 220/130, боль в груди. Фентоламин 5 мг внутривенно болюсом, повторять каждые 10 минут (до 50 мг за сутки), бензодиазепины и нитраты; противопоказан при подозрении на инфаркт по инструкции, поэтому решение принимает специалист с учётом риска.

Ситуация 3. Мужчина 74 лет, доброкачественная гиперплазия простаты и гипертензия; доксазозин для давления вызвал обморок. Нужен уроселективный препарат (тамсулозин или силодозин) для простаты и гипотензивный другой группы; доксазозин для гипертензии у пожилых нежелателен.

Типичные ошибки

1. Начинать лечение феохромоцитомы с β-блокатора.
2. Использовать α-блокаторы как гипотензивные первой линии.
3. Применять фентоламин при коронарной недостаточности.
4. Давать адреналин при передозировке феноксибензамина.
5. Забывать о диете с натрием и восполнении объёма при подготовке к операции.
6. Не предупреждать о гипотензии первой дозы.
7. Назначать йохимбин при гипертензии и тревоге.
8. Не сообщать офтальмологу о приёме тамсулозина перед катарактой.
9. Путать α1- и α2-блокаторы.
10. Длительно применять феноксибензамин без необходимости.