Гликопептиды, даптомицин и оксазолидиноны

Определение

Эти три группы объединяет одна клиническая задача — лечение тяжёлых инфекций, вызванных грамположительными бактериями с устойчивостью к β-лактамам: MRSA, коагулазонегативными стафилококками, ванкомицин-устойчивыми энтерококками (VRE). Они не действуют на грамотрицательные бактерии.

• Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) и липогликопептиды (телаванцин, далбаванцин, оритаванцин) нарушают синтез клеточной стенки, связываясь с концевыми остатками D-аланил-D-аланина пептидогликана; действуют бактерицидно, но медленно.
• Даптомицин — циклический липопептид: встраивается в цитоплазматическую мембрану, вызывая её деполяризацию и быструю гибель клетки; действует и на планктонные формы, и на бактерии в биоплёнке.
• Оксазолидиноны (линезолид, тедизолид) связываются с 50S-субъединицей рибосомы и блокируют начало синтеза белка; действуют бактериостатически на стафилококки и энтерококки.

Общие принципы выбора анти-MRSA препарата — в статьях «Принципы антимикробной терапии» и «Мультирезистентные бактерии»; здесь — свойства препаратов, дозы и безопасность.

Какие препараты есть в России

По Программе СКАТ (2025) в России зарегистрированы ванкомицин (в/в, внутрь), тейкопланин (в/в, в/м), телаванцин (в/в), даптомицин (в/в), линезолид (в/в, внутрь) и тедизолид (в/в, внутрь). Далбаванцин и оритаванцин в России не зарегистрированы; зарубежные данные о них приведены в разделах «Спектр» и «Место в терапии» как справочные. Наличие в стационаре определяется локальным формуляром.

Спектр и «слепые зоны»

Препарат	Что покрывает	Ограничения
Ванкомицин	стафилококки (в том числе MRSA), стрептококки, пневмококк (в том числе пенициллин-устойчивый), E. faecalis (ампициллин-чувствительный), листерии, Corynebacterium jeikeium, клостридии (включая C. difficile при приёме внутрь)	не действует на грамотрицательные бактерии, VRE; снижена активность против VISA и неактивен против VRSA
Тейкопланин	близко к ванкомицину; активнее против S. aureus и пневмококка	штаммы vanA устойчивы к обоим; vanB остаются чувствительными к тейкопланину
Телаванцин	MRSA, штаммы с пониженной чувствительностью к ванкомицину (МПК выше 1 мкг/мл)	противопоказан при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин
Даптомицин	MSSA, MRSA, коагулазонегативные стафилококки, стрептококки, E. faecalis и E. faecium (включая VRE)	инактивируется лёгочным сурфактантом — при пневмонии не применяют; не действует на грамотрицательные бактерии; описаны устойчивые во время лечения штаммы
Линезолид	MRSA, пенициллин-устойчивый пневмококк, E. faecium и E. faecalis (в том числе VRE); отличное проникновение в лёгкие и ЦНС	бактериостатичен; устойчивость (cfr, мутации 23S рРНК) описана, в России редка
Тедизолид	то же, но активнее линезолида (МПК в 4–8 раз ниже)	в России не применяется у детей
Далбаванцин (зарубежные данные)	MRSA, стрептококки, ванкомицин-чувствительный E. faecalis, VISA	не надёжен против E. faecium, vanA; период полувыведения свыше 14 суток
Оритаванцин (зарубежные данные)	широчайший спектр: MRSA, VISA, VRSA, VRE (vanA, vanB)	высокое связывание с белками

Что не покрывается ни одним из них: грамотрицательные бактерии (поэтому при смешанной инфекции требуется второй препарат), а также внутриклеточные возбудители и анаэробы группы Bacteroides.

Фармакокинетика

• Ванкомицин. Гидрофильный, объём распределения 0,4–1,0 л/кг; из ЖКТ практически не всасывается (приём внутрь — только при C. difficile); выводится почками в неизменённом виде (70–90 %), период полувыведения 6–8 часов. Слабо проникает в ткань лёгкого и ЦНС, поэтому при пневмонии и менингите дозу подбирают осторожно.
• Тейкопланин. Связывание с белками около 90 %, период полувыведения 40–70 часов (по некоторым данным до 150), вводят раз в сутки; из-за длительного накопления терапевтическая концентрация достигается лишь через несколько дней, что требует нагрузочных доз.
• Телаванцин. Вводят раз в сутки (период полувыведения около 8 часов), выводится почками.
• Даптомицин. Связывание с белками 92 %, период полувыведения 8–9 часов, раз в сутки, выводится почками.
• Линезолид. Липофильный; абсолютная биодоступность при приёме внутрь 100 % (не зависит от еды); отлично проникает в лёгкие, альвеолярную жидкость, ЦНС; метаболизируется в печени, период полувыведения 4,5–5,5 часа.
• Тедизолид. Пролекарство (фосфат), биодоступность около 91 %, период полувыведения около 12 часов, вводят раз в сутки; не метаболизируется ферментами CYP450.

Терапевтический лекарственный мониторинг ванкомицина

Ванкомицин — единственный препарат этой группы, для которого мониторинг концентраций обязателен.

• Нагрузочная доза у тяжёлых больных (сепсис, шок, капиллярная утечка) — 25–30 мг/кг (по фактической массе) короткой инфузией 1–2 часа; затем поддерживающая 15–20 мг/кг каждые 8–12 часов при нормальной функции почек.
• Целевые показатели. Российская программа СКАТ ориентируется на остаточную концентрацию перед следующим введением: 10–15 мкг/мл при обычных инфекциях и 15–20 мкг/мл при тяжёлых (нозокомиальная пневмония, сепсис, эндокардит, менингит, остеомиелит) и на отношение AUC24/МПК не менее 400. Современный консенсус ASHP/IDSA/PIDS/SIDP 2020 года заменил мониторинг только остаточной концентрации индивидуальным расчётом AUC24/МПК 400–600 (при МПК 1 мг/л) по байесовской оценке или двум измерениям: остаточные концентрации 15 мг/л и выше ассоциированы с примерно в 2,7 раза большей вероятностью нефротоксичности и плохо отражают AUC. Там, где байесовский расчёт недоступен, ориентируются на остаточную концентрацию 10–15 мг/л при обычной и до 15–20 мг/л при тяжёлой инфекции и избегают значений выше 20 мг/л.
• Если МПК ванкомицина у MRSA выше 1 мкг/мл, по СКАТ достичь AUC/МПК не менее 400 без опасной нефротоксичности нельзя, и препарат заменяют на линезолид, даптомицин, телаванцин или цефтаролин/цефтобипрол.
• Непрерывная инфузия допустима, если целевая AUC не достигается при интермиттирующем введении.
• Тейкопланин: при длительной терапии, почечной дисфункции и тяжёлой инфекции показан мониторинг; ориентир остаточной концентрации — не менее 10 мг/л при инфекциях средней тяжести и 15–20 мг/л при тяжёлых и глубоких (эндокардит, кости и суставы); единого консенсуса по целям нет.

Механизм действия и фармакодинамика

• Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) нарушают синтез клеточной стенки бактерий; действуют на большинство чувствительных грамположительных бактерий (стафилококки, включая метициллинорезистентные, стрептококки, пневмококки, энтерококки, клостридии), на грамотрицательные не действуют.
• Даптомицин (циклический липопептид) оказывает быстрое дозозависимое бактерицидное действие на грамположительные бактерии, включая штаммы, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду; сохраняет активность в биоплёнках.
• Линезолид (оксазолидинон) ингибирует синтез белка на этапе связывания тРНК с бактериальной рибосомой; действие бактериостатическое. Это слабый обратимый неселективный ингибитор МАО.

Режимы дозирования

Дозы взрослым с нормальной функцией почек — по Программе СКАТ (2025, приложение 8).

Препарат	Режим для взрослых
Ванкомицин	1 г 2 раза в сутки в/в (1–2-часовая инфузия); при тяжёлых MRSA-инфекциях нагрузочная доза 25–30 мг/кг, далее 15–20 мг/кг каждые 8–12 часов; внутрь при C. difficile 125–500 мг 4 раза в сутки
Тейкопланин	нагрузочные 400–800 мг каждые 12 часов (3 дозы), далее 400–800 мг 1 раз в сутки
Телаванцин	10 мг/кг 1 раз в сутки (1-часовая инфузия)
Даптомицин	кожа и мягкие ткани 4 мг/кг 1 раз в сутки; бактериемия, эндокардит 6 мг/кг; при тяжёлых ангиогенных инфекциях по решению врачебной комиссии 8–10 мг/кг (вне инструкции)
Линезолид	600 мг 2 раза в сутки в/в или внутрь; при повышенном клиренсе (более 130 мл/мин) возможна непрерывная инфузия 2400 мг/сут
Тедизолид	200 мг 1 раз в сутки в/в или внутрь

Зарубежные препараты, не зарегистрированные в России: далбаванцин 1500 мг однократно (или 1000 мг, затем 500 мг через неделю) при инфекциях кожи, а при остеомиелите — две дозы по 1500 мг с интервалом неделя; оритаванцин 1200 мг однократно.

Дозы у детей (СКАТ 2025)

Препарат	Режим
Ванкомицин	новорождённые: первая неделя — 15 мг/кг, затем 10 мг/кг каждые 12 часов, далее каждые 8 часов; 1 месяц – 12 лет 40 мг/кг/сут в 3–4 введения (не более 2 г/сут); 12–18 лет 50–2000 мг/сут в 3–4 введения. В международной практике педиатрические дозы выше (60–80 мг/кг/сут) и подбираются по AUC
Тейкопланин	до 2 месяцев: 16 мг/кг в первый день, далее 8 мг/кг раз в сутки; 2 месяца – 16 лет: 10 мг/кг каждые 12 часов (3 дозы), далее 6 мг/кг/сут (при тяжёлых 10 мг/кг/сут)
Даптомицин	12–17 лет 5 мг/кг; 7–11 лет 7 мг/кг; 2–6 лет 9 мг/кг; 1–2 года 10 мг/кг раз в сутки; до года не применяют
Линезолид	до 11 лет 30 мг/кг/сут в 3 введения (10 мг/кг каждые 8 часов); 12–18 лет 1200 мг/сут в 2 введения
Телаванцин, тедизолид	у детей в России не применяются

Почечная недостаточность и диализ

• Ванкомицин: клиренс равен скорости клубочковой фильтрации; при снижении клиренса уменьшают разовую дозу или удлиняют интервал под контролем концентрации и креатинина. При заместительной почечной терапии — нагрузочная доза 20–30 мг/кг, затем 15–20 мг/кг каждые 24 часа (или по концентрации).
• Телаванцин противопоказан при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (риск ухудшения функции почек).
• Даптомицин: при клиренсе менее 30 мл/мин (включая гемодиализ) разовую дозу вводят раз в 48 часов; при диализе — после сеанса.
• Линезолид, тедизолид: коррекции при почечной недостаточности не требуют; при тяжёлой почечной недостаточности выше риск тромбоцитопении у линезолида.

Место в терапии

MRSA-бактериемия и эндокардит. Ванкомицин (при МПК не выше 1 мкг/мл) или даптомицин: в регистрационном исследовании даптомицин не уступал, наблюдательные данные говорят в пользу доз 8–10 мг/кг вместо 6 мг/кг (в инструкции 6). При правосторонних поражениях, катетерном сепсисе и тяжёлых ангиогенных инфекциях по СКАТ даптомицин или цефтаролин/цефтобипрол — препараты выбора; AHA/IDSA допускают 8–10 мг/кг даптомицина и сочетания (с ампициллином или цефтаролином) при энтерококковом эндокардите.

Пневмония. Линезолид или ванкомицин при MRSA нозокомиальной пневмонии (IDSA/ATS 2016). В исследовании ZEPHyR линезолид дал более высокую клиническую излеченность в популяции per protocol (57,6 % против 46,6 %), при одинаковой 60-дневной летальности и меньшей нефротоксичности (8,4 % против 18,2 %). Даптомицин при пневмонии противопоказан. В СКАТ линезолид — препарат выбора при MRSA-пневмонии (в том числе внебольничной) из-за высокой концентрации в лёгочной ткани.

Кожа и мягкие ткани, кости и суставы. Ванкомицин, линезолид, тедизолид, даптомицин, телаванцин; при остеомиелите — ванкомицин при чувствительном штамме; зарубежные данные показывают, что две дозы далбаванцина по 1500 мг с интервалом неделя сопоставимы по эффективности с 4–6 неделями ванкомицина.

Менингит и инфекции ЦНС. Ванкомицин с цефалоспорином III поколения при эмпирической терапии; линезолид проникает в ликвор.

VRE. Ванкомицин и тейкопланин (при vanA) неэффективны; препараты первой линии — линезолид 600 мг 2 раза в сутки, тедизолид 200 мг раз в сутки, даптомицин в высоких дозах 8–10 мг/кг раз в сутки или тигециклин (нагрузочная доза 200 мг, затем 100 мг 2 раза в сутки).

Что не делают. Ванкомицин не используют для периоперационной профилактики без риска MRSA или аллергии на β-лактамы: он слабее β-лактамов против чувствительных стафилококков и хуже проникает в ткани. Ванкомицин внутрь — только при C. difficile (см. «Антимикробная терапия инфекции Clostridioides difficile»).

Противопоказания и ограничения

• Гликопептиды: гиперчувствительность. Ванкомицин по российским таблицам безопасности запрещён в I триместре беременности и применяется с осторожностью во II–III триместрах; тейкопланин при лактации запрещён. Осторожность при почечной недостаточности, у пожилых и при гиповолемии (нефротоксичность); при МПК ванкомицина выше 1 мг/л его применение не рекомендуется.
• Даптомицин: у детей до 1 года безопасность и эффективность не установлены; не применяют в монотерапии при пневмонии; при курсе дольше 7 дней контролируют КФК (риск миопатии), при бронхолёгочных симптомах исключают эозинофильную пневмонию.
• Линезолид: гиперчувствительность; беременность и лактация по российским таблицам запрещены (по другим источникам возможен при жизненных показаниях); не назначать более 28 дней (миелотоксичность, периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва); не сочетать с ингибиторами обратного захвата серотонина, псевдоэфедрином, адреналином и допамином; не оптимален при бактериемии и инфекционном эндокардите.

Нежелательные реакции

Препарат	Реакция	Тактика
Ванкомицин	острое повреждение почек: зависит от дозы и экспозиции; нарастает после 5 суток терапии; растёт при комбинации с аминогликозидами, петлевыми диуретиками и пиперациллином/тазобактамом (повреждение почек 22,2 % против 12,9 % при других комбинациях)	контроль креатинина и концентрации; по возможности заменить сочетание
Ванкомицин	гистаминовая реакция («синдром красного человека»): гиперемия лица и туловища, зуд, тахикардия, гипотензия при быстрой инфузии	инфузия не менее 60–120 минут, антигистаминные
Даптомицин	миопатия и рабдомиолиз с повышением КФК; эозинофильная пневмония; реже DRESS, тубулоинтерстициальный нефрит	еженедельный контроль КФК; отмена при симптомной миопатии и КФК более 1000 ЕД/л или бессимптомном повышении более 2000 ЕД/л; при лихорадке, одышке и инфильтратах — отмена, рассмотреть глюкокортикоиды
Линезолид	миелосупрессия, чаще тромбоцитопения (у взрослых 15–50 % при длительной терапии, обычно на 7–14-е сутки; обратима); при курсе 14 суток и больше риск многократно выше	еженедельный анализ крови, особенно при курсе более 2 недель, почечной и печёночной недостаточности
Линезолид	периферическая и зрительная нейропатия (чаще при курсе более 28 дней); лактоацидоз; серотониновый синдром	не назначать более 28 дней; осторожно при сопутствующих серотонинергических препаратах
Тедизолид	заметно реже поражает кроветворение	можно при исходной цитопении
Телаванцин	нефротоксичность, сигнал повышенной летальности при почечной недостаточности	резервный препарат, противопоказан при клиренсе менее 50 мл/мин

Лекарственные взаимодействия

• Ванкомицин: потенцирование нефро- и ототоксичности при сочетании с аминогликозидами, фуросемидом, полимиксинами, амфотерицином B, циклоспорином; пиперациллин/тазобактам — синергизм повреждения почек.
• Даптомицин + статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы): повышение риска миопатии и рабдомиолиза; на время терапии рассмотреть отмену статина.
• Линезолид — слабый обратимый неселективный ингибитор моноаминоксидазы: с серотонинергическими препаратами (СИОЗС, СИОЗСН, трициклические антидепрессанты, триптаны, опиоиды, включая меперидин) возможен серотониновый синдром; с симпатомиметиками (псевдоэфедрин, эфедрин, адреналин, дофамин) — гипертонический криз.
• Тедизолид МАО не ингибирует, ограничений по сочетанию с СИОЗС и адреномиметиками нет.

Резистентность

• VRE: vanA — высокий уровень устойчивости к ванкомицину и тейкопланину; vanB — только к ванкомицину. В России ванкомицин-устойчивые энтерококки впервые описаны в 2010 году, в последние годы частота растёт.
• VISA/hVISA/VRSA: утолщение клеточной стенки, снижение чувствительности; такие штаммы определяют по МПК.
• Даптомицин: устойчивость во время терапии (мутации в генах, связанных с мембраной), часто на фоне сниженной чувствительности к ванкомицину; линезолид и оритаванцин остаются активны против многих таких штаммов.
• Оксазолидиноны: мутации 23S рРНК, метилтрансфераза cfr, гены optrA, poxtA; в России устойчивость S. aureus к линезолиду практически не встречается, но у E. faecium она описана.

Беременность и лактация

Ванкомицин — наиболее изученный препарат, при необходимости его предпочитают; он проникает в грудное молоко в малых количествах и плохо всасывается из кишечника ребёнка. Данных по даптомицину, линезолиду, тедизолиду и липогликопептидам при беременности мало, их назначают по жизненным показаниям, когда нет безопаснее альтернативы.

Алгоритм выбора

1. 1

   Нужен ли препарат этой группы? — Есть MRSA, *E. faecium* (VRE), аллергия на β-лактамы при тяжёлой стафилококковой инфекции, чувствительные стафилококки при невозможности β-лактама → да; MSSA и чувствительные стрептококки → β-лактам (цефазолин, оксациллин).

2. 2

   Какая локализация? — ; пневмония → линезолид (или ванкомицин с контролем AUC); не даптомицин; бактериемия, эндокардит, катетерный сепсис → ванкомицин (МПК ≤1) или даптомицин 6–10 мг/кг; цефтаролин как альтернатива; кожа и мягкие ткани, кости → ванкомицин, линезолид, тедизолид, даптомицин; менингит → ванкомицин + цефалоспорин III поколения; линезолид при невозможности; VRE → линезолид, тедизолид, даптомицин 8–10 мг/кг, тигециклин

3. 3

   Каково МПК ванкомицина у MRSA? — До 1 мкг/мл → ванкомицин с мониторингом; выше 1 → смена препарата.

4. 4

   Режим. — Ванкомицин — нагрузочная доза 25–30 мг/кг и мониторинг AUC/остаточной концентрации; даптомицин — доза по показанию, контроль КФК; линезолид — не более 14–28 суток без контроля крови.

5. 5

   Почки и взаимодействия: — сочетание ванкомицина с пиперациллином/тазобактамом и аминогликозидами, статины с даптомицином, серотонинергические препараты с линезолидом.

6. 6

   Контроль через 48–72 часа: — динамика, посевы, повторные гемокультуры при бактериемии, деэскалация при чувствительном штамме.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Больной с сепсисом, вызванным MRSA, получает ванкомицин. Дозу подбирают по площади под кривой (AUC/МПК 400–600), а не по одной остаточной концентрации; при почечной недостаточности, сопутствующих аминогликозидах, петлевых диуретиках или пиперациллине/тазобактаме усиливают контроль креатинина.

Ситуация 2. Пациент с инфекцией кожи и мягких тканей, вызванной MRSA, нуждается в пероральном продолжении. Выбирают линезолид внутрь; курс не более 28 дней, контролируют тромбоциты; исключают сочетание с серотонинергическими препаратами, псевдоэфедрином, адреналином и допамином.

Ситуация 3. Больной с бактериемией, вызванной ванкомицин-резистентным энтерококком, получает даптомицин в высокой дозе. Контролируют КФК при курсе более 7 дней; при пневмонии монотерапию даптомицином не используют.

Типичные ошибки

1. Ванкомицин без нагрузочной дозы и мониторинга при сепсисе: недостижимая концентрация в первые сутки и риск нефротоксичности позже.
2. Ванкомицин при MRSA с МПК выше 1 мкг/мл вместо альтернативы.
3. Ванкомицин при MSSA вместо цефазолина или оксациллина: хуже эффект, выше летальность.
4. Даптомицин при пневмонии (сурфактант инактивирует препарат).
5. Линезолид более 2–4 недель без контроля крови, а также сочетание с СИОЗС и адреномиметиками.
6. Даптомицин вместе со статином без контроля КФК.
7. Пиперациллин/тазобактам + ванкомицин без контроля креатинина.
8. Быстрая инфузия ванкомицина (синдром красного человека).
9. Ванкомицин и тейкопланин при VRE (vanA).
10. Телаванцин при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.
11. Монотерапия анти-MRSA препаратом при смешанной инфекции, где есть грамотрицательные бактерии.