Полирезистентные бактерии: механизмы и лечение

Определение

Антибиотикорезистентность — способность бактерий сохранять жизнеспособность и размножаться при концентрациях антибиотика, которые подавляют чувствительные штаммы. Для врача она означает одно: эмпирический режим, правильный вчера, сегодня может не сработать, а выбор при установленной резистентности сужается до немногих, часто токсичных или дорогих препаратов.

Используют три термина (по международному консенсусу):

• MDR (multidrug-resistant) — нечувствительность как минимум к одному препарату в трёх и более классах антибиотиков, к которым вид в норме чувствителен;
• XDR (extensively drug-resistant) — нечувствительность ко всем классам, кроме одного-двух;
• PDR (pandrug-resistant) — нечувствительность ко всем доступным антибиотикам.

В клинической практике часто пользуются более прагматичными «рабочими» ярлыками: MRSA, VRE, БЛРС (ESBL), карбапенем-резистентные энтеробактерии (CRE), карбапенем-резистентные Acinetobacter baumannii (CRAB), Pseudomonas aeruginosa с трудно поддающейся лечению резистентностью (DTR-PA). Для каждого из этих ярлыков существует понятная лечебная стратегия — она и составляет основу этой статьи.

Группа ESKAPE — Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Это бактерии, которые чаще всего вызывают тяжёлые внутрибольничные инфекции и «ускользают» от действия антибиотиков. Их объединяют адаптации к больничной среде (биоплёнки, устойчивость к дезинфектантам), разные способы приобретения генов резистентности и распространение успешных «высокоопасных клонов».

Общие принципы выбора, лабораторная часть (как читать антибиотикограмму, S/I/R, EUCAST/CLSI) — в статьях «Принципы антимикробной терапии» и «Определение чувствительности к антибиотикам и фенотипы резистентности». Эта статья посвящена механизмам и лечению.

Откуда берётся резистентность

Природная (внутренняя) резистентность — свойство вида: отсутствие мишени (микоплазмы и β-лактамы — нет клеточной стенки), непроницаемость наружной мембраны (грамотрицательные бактерии и ванкомицин), хромосомные ферменты (индуцибельная AmpC у Enterobacter). Приобретённая возникает при мутации хромосомных генов или получении чужих генов (плазмиды, транспозоны, интегроны) путём конъюгации, трансформации, трансдукции.

Давление отбора — ключевая движущая сила: любой антибиотик убивает чувствительную часть популяции и «освобождает место» устойчивой. Чем шире спектр и дольше курс, тем сильнее отбор и выше риск колонизации резистентной флорой кишечника («побочный ущерб»). Отсюда логика статьи «Принципы…»: минимально необходимый спектр и срок, деэскалация, отказ от антибиотиков без показаний.

Пять основных механизмов

Механизм	Суть	Примеры
Ферментативная инактивация	Бактерия вырабатывает фермент, разрушающий или модифицирующий молекулу препарата	β-Лактамазы (БЛРС, AmpC, карбапенемазы); аминогликозид-модифицирующие ферменты (ацетил-, фосфо-, нуклеотидилтрансферазы)
Изменение мишени	Мутация или химическая модификация мишени снижает сродство антибиотика	Новый ПСБ2а у MRSA (ген mecA); мутации ПСБ у пневмококка; метилирование 23S рРНК (фенотип MLSB, гены erm); мутации gyrA и parC — резистентность к фторхинолонам; мутации rpoB — к рифампицину
Замена мишени «обходным путём»	Синтез альтернативной мишени, не чувствительной к препарату	D-Ala-D-Lac вместо D-Ala-D-Ala у VRE (гены vanA, vanB)
Активный выброс (эффлюкс)	Мембранные насосы удаляют антибиотик из клетки	Насосы семейства RND (Mex у P. aeruginosa, AcrAB-TolC у энтеробактерий) — устойчивость к фторхинолонам, тетрациклинам, β-лактамам
Снижение проницаемости	Утрата или изменение белков-поринов наружной мембраны	Потеря OprD у P. aeruginosa → устойчивость к имипенему и меропенему; потеря OmpK35/36 у K. pneumoniae

Механизмы часто сочетаются: например, штамм K. pneumoniae с БЛРС и потерей поринов оказывается резистентным к карбапенемам даже без карбапенемаз. Поэтому вывод о механизме в клинике делают по фенотипу и, при возможности, по быстрым молекулярным тестам.

β-Лактамазы: классификация по Амблеру

β-Лактамазы — главный механизм резистентности грамотрицательных бактерий к самому большому классу препаратов.

Класс	Активный центр	Примеры	Что гидролизуют	Чем ингибируются
A	Серин	TEM, SHV (узкого спектра); CTX-M (БЛРС); KPC (карбапенемаза)	БЛРС — пенициллины, цефалоспорины I–IV, монобактам (но не карбапенемы); KPC — практически все β-лактамы, включая карбапенемы	Клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам (БЛРС); авибактам, ваборбактам, релебактам (KPC)
B	Цинк (металло-β-лактамазы, МБЛ)	NDM, VIM, IMP	Все β-лактамы, кроме азтреонама	Не ингибируются классическими и новыми ингибиторами (авибактам, ваборбактам, релебактам); эффективен цефидерокол; азтреонам-авибактам
C	Серин	AmpC (хромосомная, индуцибельная — Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Citrobacter freundii; плазмидная)	Цефалоспорины I–III, цефамицины, ингибитор-защищённые пенициллины	Авибактам; цефепим относительно устойчив
D	Серин	OXA-48 (энтеробактерии); OXA-23, -24/40, -58 (Acinetobacter)	Карбапенемы (слабо у OXA-48), оксациллин; ингибиторами подавляются плохо	Авибактам подавляет OXA-48; не подавляет OXA-карбапенемазы Acinetobacter

Практически важные следствия:

• БЛРС нечувствительны к цефалоспоринам III поколения, но чувствительны к карбапенемам и (in vitro) к ингибитор-защищённым пенициллинам.
• AmpC может «включаться» во время терапии цефалоспорином III поколения (derepression), поэтому in vitro чувствительный штамм Enterobacter на фоне цефтриаксона становится устойчивым — это одна из причин неудач.
• МБЛ требуют особой стратегии: классические и новые ингибиторы на них не действуют, а азтреонам стабилен к МБЛ, но разрушается совместно продуцируемыми БЛРС и AmpC — поэтому его защищают авибактамом.

Ключевые гены и фенотипы

Ген	Продукт	Фенотип
blaCTX-M	БЛРС класса A	Устойчивость к цефалоспоринам I–IV поколений, монобактаму
blaKPC	Сериновая карбапенемаза (A)	Устойчивость к карбапенемам и большинству β-лактамов
blaNDM, blaVIM, blaIMP	Металло-β-лактамазы (B)	Устойчивость ко всем β-лактамам, кроме азтреонама
blaOXA-48	Карбапенемаза (D)	Устойчивость к карбапенемам (часто вариабельная), цефалоспорины чаще сохраняются
mecA (на кассете SCCmec)	ПСБ2а	MRSA — устойчивость ко всем β-лактамам (кроме цефтаролина и цефтобипрола)
vanA, vanB	D-Ala-D-Lac	VRE — высокий уровень устойчивости к ванкомицину (vanA — и к тейкопланину)
mcr-1	Фосфоэтаноламинтрансфераза	Плазмидная устойчивость к колистину и полимиксину B
gyrA, parC	Мутации ДНК-гиразы, топоизомеразы IV	Устойчивость к фторхинолонам (накопление мутаций повышает МПК)
rpoB	Мутация РНК-полимеразы	Устойчивость к рифампицину (поэтому рифампицин только в комбинации)

Подробнее о лабораторном выявлении (диско-диффузионные методы, D-тест, тесты на карбапенемазы, быстрые молекулярные панели) — в статье о тестировании чувствительности.

Эпидемиология и факторы риска

В России данные накапливает Программа СКАТ: в стационарах высока доля MRSA среди S. aureus, БЛРС среди энтеробактерий (особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии), а карбапенем-резистентность K. pneumoniae, P. aeruginosa и особенно A. baumannii достигает высоких значений. Конкретные цифры сильно зависят от стационара и отделения, поэтому ориентиром для эмпирической терапии должна быть локальная антибиотикограмма (микробиологический мониторинг), а не общероссийские средние.

Факторы риска инфекции полирезистентными возбудителями:

• антибиотики в предыдущие 90 дней (особенно цефалоспорины, фторхинолоны, карбапенемы);
• госпитализация или пребывание в учреждении длительного ухода, отделение реанимации;
• инвазивные устройства (сосудистые и мочевые катетеры, ИВЛ, дренажи);
• предшествующая колонизация или инфекция полирезистентным возбудителем (в том числе по скринингу);
• тяжёлые сопутствующие заболевания, иммуносупрессия, хирургия, ожоги;
• поездки в регионы с высокой распространённостью резистентности.

Принципы лечения инфекций, вызванных резистентными возбудителями

1. Установить возбудитель, его чувствительность и (по возможности) механизм — до или одновременно с началом терапии. При тяжёлом состоянии эмпирическую терапию начинают немедленно, но образцы берут до первой дозы.
2. Назначать то, что действительно активно против выделенного возбудителя, а не то, что «чувствительно» по формальным критериям: для БЛРС в крови — карбапенем, а не пиперациллин/тазобактам; для Enterobacter — цефепим, а не цефтриаксон.
3. Источник инфекции — главное: дренирование абсцесса, удаление катетера, санация очага. Антибиотик без контроля источника часто бесполезен.
4. Оптимизировать ФК/ФД: продлённая инфузия β-лактамов, нагрузочные дозы, адекватные дозы при ожирении и при ECMO, терапевтический мониторинг ванкомицина, аминогликозидов, полимиксинов, поправки на функцию почек (в том числе повышенный клиренс у критически больных).
5. Деэскалация и переход на приём внутрь после стабилизации, при чувствительном изоляте и контролируемом источнике.
6. Продолжительность — минимально достаточная (при бактериемии, вызванной грамотрицательной флорой, с контролем источника короткие курсы не уступают длинным; сроки — по клинической ситуации).
7. Консультация инфекциониста или клинического фармаколога при инфекциях, вызванных карбапенем-резистентными и другими трудно лечимыми возбудителями.
8. Меры инфекционного контроля: контактная изоляция, скрининг, гигиена рук, обработка поверхностей, стюардшип антибиотиков.

Грамположительные: MRSA и VRE

MRSA

Ген mecA кодирует ПСБ2а с очень низким сродством к β-лактамам, поэтому MRSA устойчив ко всем пенициллинам, цефалоспоринам (кроме цефтаролина и цефтобипрола) и карбапенемам.

Препарат	Взрослые	Особенности
Ванкомицин	15–20 мг/кг каждые 8–12 ч в/в, ориентир AUC24 400–600 (AUC/МПК)	Основной препарат при бактериемии, эндокардите, остеомиелите; нефротоксичность при AUC >600; для MSSA хуже β-лактамов
Даптомицин	При бактериемии и эндокардите 8–10 мг/кг раз в сутки (для кожи — 4 мг/кг)	Не применять при пневмонии (инактивируется сурфактантом); контроль КФК раз в неделю; статины отменить; при КлКр <30 мл/мин — раз в 48 ч
Линезолид	600 мг каждые 12 ч в/в или внутрь	Биодоступность ~100 %; предпочтителен при пневмонии; тромбоцитопения при курсе >10–14 дней, серотониновый синдром
Цефтаролин	600 мг в/в каждые 12 ч (каждые 8 ч при МПК 2–4 мг/л)	β-Лактам, активный против MRSA
Далбаванцин, оритаванцин	Однократные схемы	Для кожных инфекций и ступенчатой терапии в отдельных ситуациях
Клиндамицин, ТМП/СМК, доксициклин	См. статью об ИКМТ	Пероральные варианты при нетяжёлых инфекциях

VRE

Гены vanA/vanB заменяют мишень (D-Ala-D-Ala на D-Ala-D-Lac), и ванкомицин перестаёт связываться. Чаще всего это Enterococcus faecium.

• Линезолид 600 мг каждые 12 ч в/в или внутрь — стандартный препарат (при длительном курсе — миелосупрессия, нейропатия).
• Даптомицин — по данным наблюдательных исследований, при бактериемии E. faecium применяют высокие дозы (8–12 мг/кг в сутки, чаще 10 мг/кг и более), так как стандартная доза 6 мг/кг ассоциирована с более медленной элиминацией; контроль КФК.
• Тигециклин — при внутрибрюшных и кожных инфекциях (но не при бактериемии: низкие сывороточные концентрации).

Рутинное лечение колонизации (носительства) VRE не проводят; цель — инфекционный контроль.

Грамотрицательные: БЛРС, AmpC, карбапенем-резистентность

Современные рекомендации (IDSA 2024) строятся на трёх вопросах: какой механизм, какой очаг, какие препараты чувствительны. Для эмпирического выбора используют локальную эпидемиологию и факторы риска, для таргетного — механизм и результаты тестов.

Дозы основных препаратов против резистентных грамотрицательных возбудителей (взрослые, нормальная функция почек и печени)

Препарат	Суммарная схема
Эртапенем	1 г в/в каждые 24 ч (30-минутная инфузия)
Меропенем	1–2 г в/в каждые 8 ч, продлённая инфузия 3 ч (2 г — при ожирении, нейроинфекциях, ECMO, КлКр ≥130 мл/мин)
Имипенем/циластатин	500 мг каждые 6 ч (инфузия 3 ч, если возможно) или 1000 мг каждые 8 ч (инфузия 1 ч)
Цефепим	2 г в/в нагрузочная доза за 30 мин, затем 2 г каждые 8 ч, инфузия 3 ч (при неосложнённой ИМП 1 г каждые 8 ч)
Цефтазидим/авибактам	2,5 г (2 + 0,5) каждые 8 ч, инфузия 3 ч
Меропенем/ваборбактам	4 г (2 + 2) каждые 8 ч, инфузия 3 ч
Имипенем/циластатин/релебактам	1,25 г (500/500/250 мг) каждые 6 ч, инфузия 30 мин
Цефидерокол	2 г каждые 8 ч, инфузия 3 ч (при КлКр ≥120 мл/мин — каждые 6 ч)
Цефтолозан/тазобактам	3 г (2 + 1) каждые 8 ч, инфузия 3 ч (при неосложнённой ИМП 1,5 г каждые 8 ч, 1 ч)
Азтреонам-авибактам	Нагрузка 2,67 г (2 + 0,67) за 3 ч, затем 2 г (1,5 + 0,5) каждые 6 ч, инфузия 3 ч
Цефтазидим/авибактам + азтреонам	Цефтазидим/авибактам 2,5 г каждые 8 ч, инфузия 3 ч плюс азтреонам 2 г каждые 8 ч, инфузия 3 ч (вводят одновременно через Y-коннектор)
Ампициллин/сульбактам (высокие дозы)	Суммарно 9 г сульбактама в сутки: 9 г (6 + 3) каждые 8 ч, инфузия 4 ч, или непрерывная инфузия 27 г (18 + 9) за 24 ч
Сульбактам-дурлобактам	2 г (1 + 1) каждые 6 ч, инфузия 3 ч (при КлКр ≥130 мл/мин — каждые 4 ч)
Тигециклин	Нагрузка 200 мг, затем 100 мг каждые 12 ч
Миноциклин	200 мг в/в или внутрь каждые 12 ч
ТМП/СМК	8–15 мг/кг/сут (по триметоприму) в 2–3 введения в/в или внутрь
Левофлоксацин	750 мг в сутки в/в или внутрь
Ципрофлоксацин	400 мг в/в каждые 8 ч или 750 мг внутрь каждые 12 ч (при неосложнённой ИМП — 400 мг каждые 12 ч или 500 мг внутрь каждые 12 ч)
Колистин, полимиксин B	Дозирование по международному консенсусу о полимиксинах; нагрузочная доза обязательна; терапевтический мониторинг по возможности

Дозы для детей для новых β-лактамов и ряда препаратов отличаются; использовать специализированные источники.

Продуценты БЛРС (ESBL-E)

Очаг	Предпочтительно	Альтернативы
Неосложнённый цистит	Нитрофурантоин, ТМП/СМК	Однократный аминогликозид, фосфомицин внутрь (только E. coli), ципрофлоксацин, левофлоксацин; новые пероральные препараты
Осложнённая ИМП, пиелонефрит	ТМП/СМК, ципрофлоксацин, левофлоксацин (при чувствительности)	Карбапенем, если нельзя применить пероральные препараты или состояние тяжёлое; нитрофурантоин и фосфомицин внутрь при пиелонефрите неадекватны
Другие очаги (бактериемия, интраабдоминальные, пневмония и др.)	Карбапенем: эртапенем, имипенем или меропенем	—

Пиперациллин/тазобактам и цефепим при инфекциях вне мочевых путей не рекомендуются, даже если in vitro чувствительны. Основание: при бактериемии, вызванной устойчивыми к цефтриаксону E. coli и K. pneumoniae, 30-дневная летальность при пиперациллине/тазобактаме составила 12,3 %, а при меропенеме — 3,7 %.

Переход на приём внутрь (ТМП/СМК или фторхинолон) допустим, когда состояние улучшилось, возможно всасывание, источник контролируется, а изолят чувствителен.

Продуценты AmpC (AmpC-E)

Умеренный и высокий риск клинически значимой индукции AmpC — у Enterobacter cloacae complex, Klebsiella aerogenes, Citrobacter freundii. Для них предпочтителен цефепим (при МПК ≤2 мкг/мл); цефтриаксон и другие цефалоспорины III поколения избегают (индуцибельный гидролиз), пиперациллин/тазобактам не рекомендуется (неопределённость из-за индуцибельной AmpC). При резистентности к цефепиму — карбапенем; пероральные варианты — ТМП/СМК, фторхинолон.

Карбапенем-резистентные энтеробактерии (CRE)

Выбор определяется типом карбапенемазы; всегда нужно знать механизм, поэтому быстрые молекулярные и иммунохроматографические тесты на KPC, NDM, OXA-48, VIM и IMP имеют прямое клиническое значение.

Тип	Предпочтительно	Альтернативы и примечания
Без карбапенемазы (потеря поринов + БЛРС/AmpC)	При нетяжёлой инфекции и чувствительности к меропенему — меропенем в продлённой инфузии; иначе цефтазидим/авибактам, меропенем/ваборбактам	—
KPC (класс A)	Меропенем/ваборбактам или цефтазидим/авибактам; имипенем/циластатин/релебактам	Ваборбактам и релебактам сохраняют активность против части вариантов KPC, резистентных к цефтазидиму/авибактаму
OXA-48-подобные (класс D)	Цефтазидим/авибактам	Цефидерокол
МБЛ (NDM, VIM, IMP; класс B)	Цефтазидим/авибактам + азтреонам или азтреонам-авибактам или цефидерокол	Равноценные варианты первой линии

Полимиксины и комбинации. Новые β-лактамные комбинации (цефтазидим/авибактам, меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам, цефидерокол) ассоциированы с меньшей летальностью и меньшей нефротоксичностью, чем режимы на основе полимиксинов, поэтому полимиксины не рекомендуются при CRE, чувствительных к β-лактаму. Их оставляют для изолятов, чувствительных только к полимиксинам, аминогликозидам, тигециклину или фосфомицину, либо при недоступности новых препаратов — тогда предлагают два активных препарата. Рутинное добавление второго препарата (аминогликозид, фторхинолон, полимиксин) к активному β-лактаму при CRE и чувствительной P. aeruginosa не рекомендуется: оно добавляет токсичность без доказанной пользы.

Pseudomonas aeruginosa с трудно поддающейся лечению резистентностью (DTR-PA)

DTR-PA определяют как нечувствительность ко всем из: пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефепим, азтреонам, меропенем, имипенем/циластатин, ципрофлоксацин, левофлоксацин.

• Предпочтительно: цефтолозан/тазобактам, цефтазидим/авибактам или имипенем/релебактам в монотерапии (при чувствительности). Цефтолозан/тазобактам часто предпочитают при пневмонии.
• При возникшей резистентности к цефтолозану/тазобактаму и цефтазидиму/авибактаму могут сохранять активность имипенем/релебактам и цефидерокол — при отсутствии МБЛ.
• МБЛ-продуцирующая DTR-PA: предпочтителен цефидерокол; варианты — цефтазидим/авибактам + азтреонам или азтреонам-авибактам.

Карбапенем-резистентный Acinetobacter baumannii (CRAB)

• Предпочтительно (по обновлению 2024): сульбактам-дурлобактам в комбинации с карбапенемом (имипенем или меропенем) — наибольшее снижение летальности, особенно при лёгочной инфекции.
• Если сульбактам-дурлобактам недоступен: ампициллин/сульбактам в высоких дозах (суммарно 9 г сульбактама в сутки) плюс как минимум один активный препарат — полимиксин B, миноциклин, тигециклин или цефидерокол. Даже если изолят «нечувствителен» к сульбактаму по стандартным критериям, это повод к оптимизации дозы, а не к отказу.
• Выбор партнёра по очагу: при пневмонии — ампициллин/сульбактам + тигециклин или цефидерокол; при бактериемии — + цефидерокол или полимиксин B; при остеоартикулярной инфекции — + тигециклин.
• Монотерапия цефидероколом при CRAB не рекомендуется (сигнал более высокой летальности): его используют только в составе комбинации.

Stenotrophomonas maltophilia

IDSA предлагает комбинацию двух активных препаратов или монотерапию ТМП/СМК. Варианты: ТМП/СМК, миноциклин (или тигециклин), левофлоксацин, цефидерокол, цефтазидим/авибактам + азтреонам; предпочтительны комбинации ТМП/СМК или миноциклина со вторым препаратом. Карбапенемы неэффективны (природная резистентность).

Нежелательные реакции новых и «резервных» препаратов

Препарат	Основные нежелательные реакции	Почки
Цефтазидим/авибактам	Сыпь, диспепсия, нейротоксичность при почечной недостаточности; возможность появления резистентности на терапии	Корректировать при КлКр <50 мл/мин; дозировать после диализа
Меропенем/ваборбактам	Головная боль, флебит, риск судорог (меропенем)	Корректировать при КлКр <50 мл/мин
Имипенем/релебактам	Риск судорог, тошнота, диарея	Корректировать при КлКр <90 мл/мин
Цефидерокол	Хорошая переносимость; сигнал летальности при CRAB; диарея	Корректировать при сниженном и при повышенном клиренсе
Азтреонам-авибактам	Диспепсия, повышение трансаминаз	Корректировать
Сульбактам-дурлобактам	Низкая токсичность; вводится с карбапенемом	Корректировать
Полимиксины	Дозозависимая нефротоксичность и нейротоксичность	Колистин — по массе и функции почек; полимиксин B — коррекции по почкам не требует
Тигециклин	Тошнота, рвота; панкреатит, гепатотоксичность; повышение смертности по обобщённым данным (предупреждение в инструкции); низкие сывороточные концентрации — не при бактериемии	Не требуется
Даптомицин	Миопатия, повышение КФК, эозинофильная пневмония	Каждые 48 ч при КлКр <30 мл/мин
Линезолид	Тромбоцитопения при курсе более 2 недель, нейропатия, серотониновый синдром	Не требуется

Новые препараты и ситуация в России

Доступность новых препаратов (цефтазидим/авибактам, цефтолозан/тазобактам, меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам, цефидерокол, сульбактам-дурлобактам, азтреонам-авибактам) определяется регистрацией и включением в перечни; в России она существенно ниже, чем в США и Европе. Поэтому в российской практике чаще приходится опираться на комбинации, включающие полимиксины, тигециклин, фосфомицин, высокие дозы сульбактама и карбапенемов в продлённой инфузии, строго по результатам определения чувствительности и механизма. Фактические возможности каждой больницы необходимо уточнять по локальному формуляру; дозы российских препаратов сверять с ОХЛП.

Быстрая диагностика и инфекционный контроль

• Быстрые тесты на карбапенемазы (иммунохроматография на KPC, NDM, OXA-48, VIM, IMP; молекулярные панели) сокращают время до таргетной терапии с 2–3 суток до нескольких часов, определяют выбор между, например, цефтазидимом/авибактамом и схемой с азтреонамом.
• Скрининг колонизации (ректальный мазок на карбапенемазы, назальный на MRSA) в группах риска; результат учитывают при эмпирической терапии (отрицательный скрининг на MRSA имеет высокую отрицательную прогностическую ценность).
• Меры контроля: контактная изоляция, гигиена рук, одноразовое оборудование, обработка поверхностей, раннее удаление катетеров, ограничение антибиотиков без показаний.

Ключевые клинические положения

• Пиперациллин/тазобактам против меропенема при бактериемии, вызванной БЛРС: Не доказана не меньшая эффективность: 30-дневная летальность 12,3 % против 3,7 %
• Новые β-лактамные комбинации против полимиксинов при CRE: Меньше летальность и нефротоксичность в наблюдательных данных
• Сульбактам-дурлобактам + карбапенем при CRAB: Наибольшее снижение летальности, особенно при пневмонии
• Цефидерокол в монотерапии при CRAB: Сигнал повышенной летальности; в комбинации
• Высокие дозы даптомицина при VRE: Лучшая выживаемость в наблюдательных исследованиях
• Комбинация против CRE, чувствительных к новому β-лактаму: Дополнительной пользы нет

Практический алгоритм

1. 1

   Оценить риск резистентности: — антибиотики за 90 дней, госпитализация, реанимация, катетеры, известная колонизация, локальная антибиотикограмма.

2. 2

   Взять посев — (кровь, очаг) до первой дозы; запросить быстрые тесты на карбапенемазы и MRSA, если доступны.

3. 3

   Контроль источника: — дренаж, санация, удаление катетера.

4. 4

   Эмпирическая терапия при тяжёлом состоянии — по локальной эпидемиологии: — риск MRSA → ванкомицин (AUC) или линезолид; риск БЛРС → карбапенем в продлённой инфузии; риск карбапенем-резистентных → режим по локальной картине; консультация инфекциониста

5. 5

   Получив результат (24–72 часа): — определить механизм и перейти на таргетный режим.; БЛРС → карбапенем (вне мочевых путей); AmpC (*Enterobacter*, *K. aerogenes*, *C. freundii*) → цефепим при МПК ≤2; KPC → меропенем/ваборбактам или цефтазидим/авибактам; OXA-48 → цефтазидим/авибактам; МБЛ → цефтазидим/авибактам + азтреонам или цефидерокол; DTR-*P. aeruginosa* → цефтолозан/тазобактам, цефтазидим/авибактам или имипенем/релебактам; CRAB → сульбактам-дурлобактам + карбапенем (или высокие дозы ампициллина/сульбактама + второй препарат); MRSA → ванкомицин, даптомицин (не при пневмонии), линезолид; VRE → линезолид или высокие дозы даптомицина

6. 6

   Оптимизировать ФК/ФД: — продлённая инфузия, коррекция по почкам и массе, мониторинг.

7. 7

   Деэскалация и пероральный переход — при стабилизации и контролируемом источнике.

8. 8

   Меры инфекционного контроля — с первого дня.

Типичные ошибки

1. Пиперациллин/тазобактам или цефепим при бактериемии БЛРС «потому что чувствителен».
2. Цефтриаксон при Enterobacter, K. aerogenes, C. freundii — риск индукции AmpC и неудачи.
3. Карбапенем при любой неясной инфекции без оценки риска — ускоряет отбор карбапенемаз.
4. Колистин или полимиксин B при CRE, чувствительных к новому β-лактаму.
5. Цефидерокол в монотерапии при CRAB.
6. Не определён механизм карбапенем-резистентности — выбор препарата вслепую (цефтазидим/авибактам при МБЛ без азтреонама не работает).
7. Рифампицин в монотерапии — быстрое развитие резистентности (мутации rpoB).
8. Даптомицин при пневмонии.
9. Тигециклин при бактериемии.
10. Стандартные дозы без оптимизации (непродлённая инфузия, отсутствие нагрузочной дозы колистина, неправильные дозы при ожирении или ECMO).
11. Лечение колонизации (бессимптомная бактериурия, носительство VRE/MRSA) вместо инфекционного контроля.
12. Отсутствие контроля источника: катетер, абсцесс, дренаж.