Карбапенемы, монобактамы и новые β-лактамные комбинации

Определение

Карбапенемы — β-лактамные антибиотики с самым широким спектром среди всех антибактериальных препаратов: они покрывают большинство аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных возбудителей, устойчивы к плазмидным и хромосомным β-лактамазам, включая БЛРС и AmpC, и не имеют перекрёстной резистентности с пенициллинами и цефалоспоринами. Именно поэтому они стали «последним рубежом» при тяжёлых госпитальных инфекциях, а их сбережение — одна из задач программ стюардшипа (см. «Программы управления антимикробной терапией»).

Монобактамы (азтреонам) — монолитное β-лактамное кольцо без второго кольца; препарат действует только на аэробные грамотрицательные бактерии, но устойчив к металло-β-лактамазам. Новые β-лактамные комбинации (цефтазидим/авибактам, меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам, азтреонам/авибактам, цефепим/энметазобактам, сульбактам/дурлобактам) и сидерофорный цефалоспорин цефидерокол созданы для лечения инфекций, вызванных карбапенем-устойчивыми возбудителями. Выбор между ними определяется классом карбапенемазы, а не названием «широкого спектра».

Классификация карбапенемов

Группа	Препараты	Особенности
1-я группа	эртапенем	нет активности против P. aeruginosa, Acinetobacter и энтерококков; период полувыведения около 4 часов, вводят один раз в сутки
2-я группа	имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем, биапенем	активны против P. aeruginosa и Acinetobacter; имипенем и биапенем несколько активнее против грамположительных кокков (имипенем и биапенем — единственные с активностью против E. faecalis), меропенем и дорипенем — против грамотрицательных

В России по данным Программы СКАТ (2025) доступны пять карбапенемов: имипенем (в комбинации с циластатином 1:1), меропенем, эртапенем, дорипенем и биапенем; из монобактамов — азтреонам; из новых комбинаций — цефтазидим/авибактам. Меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам, сульбактам/дурлобактам, цефидерокол и азтреонам/авибактам в России массово не поставляются. Наличие препаратов в конкретном стационаре определяет локальный формуляр.

Спектр и «слепые зоны»

• Активны: энтеробактерии (включая БЛРС- и AmpC-продуценты), P. aeruginosa и Acinetobacter (кроме эртапенема), пневмококк (в том числе пенициллин-устойчивый), стрептококки, MSSA, анаэробы (Bacteroides fragilis, клостридии).
• Не активны: MRSA, E. faecium (VRE), Stenotrophomonas maltophilia, микобактерии, внутриклеточные возбудители (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella); к карбапенемазообразующим энтеробактериям карбапенемы часто неэффективны, даже если in vitro МПК «чувствительная» (EUCAST в 2025 году рекомендовал добавлять такой комментарий к заключению).
• Азтреонам действует только на аэробные грамотрицательные бактерии (энтеробактерии, P. aeruginosa, N. meningitidis, H. influenzae), но не действует на грамположительные бактерии и анаэробы; он устойчив к металло-β-лактамазам, но гидролизуется БЛРС и AmpC.
• Различия между карбапенемами. Полной перекрёстной резистентности между ними нет — из-за разной чувствительности к карбапенемазам, разных поринов и эффлюксных помп. По данным СКАТ, биапенем in vitro более стабилен к металло-β-лактамазам (NDM, VIM) и OXA-48; клинических данных об эффективности пока мало.

Какая комбинация против какой карбапенемазы

Ключ к выбору — класс фермента: KPC (класс A, сериновая), OXA-48 (класс D, сериновая) и металло-β-лактамазы (класс B: NDM, VIM, IMP). Ни один β-лактам не покрывает все три.

Препарат	БЛРС	AmpC	KPC	OXA-48	MBL (NDM/VIM/IMP)	P. aeruginosa	CRAB
Цефтазидим/авибактам	да	да	да	да	нет	часть штаммов (в том числе трудно лечимых)	нет
Меропенем/ваборбактам	да	да	да	нет	нет	как меропенем	нет
Имипенем/релебактам	да	да	да	слабо	нет	да (добавляет активность к имипенему)	нет
Цефидерокол	да	да	да	да	да	да	да, также Stenotrophomonas
Азтреонам/авибактам	да	да	да	да	да	нет данных для рутинного применения	нет
Цефепим/энметазобактам	да	да	нет	при чувствительности	нет	нет	нет
Цефтолозан/тазобактам	вариабельно	—	нет	нет	нет	основной препарат при трудно лечимой синегнойной палочке без карбапенемаз	нет
Сульбактам/дурлобактам	—	—	—	—	нет	нет	основной препарат

Фармакокинетика

• Всасывание и распределение. Карбапенемы и азтреонам не всасываются из ЖКТ, вводятся парентерально. Это гидрофильные препараты с небольшим объёмом распределения (около 0,2–0,3 л/кг), которые быстро проникают в ткани, брюшную полость, лёгкие, мочу, желчь.
• ЦНС. Меропенем хорошо проникает через воспалённые оболочки и создаёт бактерицидные концентрации в ликворе — это карбапенем выбора при менингите. При тяжёлой инфекции ЦНС нагрузочная доза и продлённая или непрерывная инфузия улучшают достижение целевых концентраций в ликворе и мозге.
• Имипенем и циластатин. В почечных канальцах имипенем гидролизуется ферментом дегидропептидазой-I (разрушается 60–95 % дозы, образуются нефротоксичные метаболиты, а концентрация в моче недостаточна для лечения инфекций мочевых путей). Для блокады фермента имипенем всегда комбинируют с циластатином 1:1. Меропенем, эртапенем, дорипенем и биапенем к дегидропептидазе-I устойчивы.
• Выведение. Почками, главным образом путём клубочковой фильтрации (50–70 % в неизменённом виде). Период полувыведения имипенема, меропенема, дорипенема, биапенема и азтреонама — 1–1,5 часа, эртапенема — около 4 часов (высокое связывание с белками, около 95 %).

Режимы дозирования

Дозы взрослым с нормальной функцией почек — по Программе СКАТ (2025, приложение 8).

Препарат	Режим для взрослых
Меропенем	1–2 г 3–4 раза в сутки в/в (3-часовая инфузия); при менингите и тяжёлом сепсисе 2 г каждые 8 часов
Имипенем/циластатин	1 г (по имипенему) 3–4 раза в сутки в/в; 0,5 г вводят не менее 20–30 минут
Эртапенем	1 г 1 раз в сутки в/в или в/м
Дорипенем	1 г 3 раза в сутки в/в (4-часовая инфузия)
Биапенем	0,6 г 2–3 раза в сутки в/в (2-часовая инфузия)
Азтреонам	1–2 г каждые 6–8 часов в/в или в/м (до 8 г/сут)
Цефтазидим/авибактам	2,5 г (2 г + 0,5 г) 3 раза в сутки в/в (2-часовая инфузия)

Для международных комбинаций, в России не поставляемых, ориентиры по зарубежным инструкциям: меропенем/ваборбактам 4 г каждые 8 часов (3-часовая инфузия); имипенем/релебактам 1,25 г каждые 6 часов; цефидерокол 2 г каждые 8 часов (3-часовая инфузия); цефтолозан/тазобактам 1,5 г каждые 8 часов (3 г при пневмонии); цефепим/энметазобактам 2,5 г каждые 8 часов; сульбактам/дурлобактам 1 г/1 г каждые 6 часов (3-часовая инфузия). Коррекция при снижении клиренса есть у всех.

Дозы у детей (СКАТ 2025, приложение 9)

Препарат	Режим
Меропенем	3 месяца – 12 лет: 10–40 мг/кг каждые 8 часов (при менингите 40 мг/кг); до 3 месяцев противопоказан
Имипенем/циластатин	менее 40 кг (старше 3 месяцев): 60 мг/кг/сут в 4 введения (разовая доза не более 500 мг); 40 кг и более — доза взрослых; до 3 месяцев противопоказан
Эртапенем	3 месяца – 12 лет: 15 мг/кг 2 раза в сутки (не более 1 г/сут); с 13 лет 1 г 1 раз в сутки; до 3 месяцев противопоказан
Дорипенем	в России противопоказан до 18 лет
Азтреонам	9 месяцев – 12 лет: 90–120 мг/кг/сут в 3–4 введения; старше 12 лет 3–6 г/сут; до 9 месяцев противопоказан

Продлённая инфузия и почечная недостаточность

β-лактамы — время-зависимые препараты, поэтому при тяжёлых инфекциях и сепсисе СКАТ рекомендует нагрузочную дозу (максимальная разовая доза в виде короткой инфузии 30–60 минут) и затем продлённую инфузию. В инструкциях продлённая инфузия разрешена для дорипенема (4 часа), меропенема (3 часа), биапенема (2 часа в СКАТ, 1 час в инструкции). Ориентировочно при клиренсе креатинина 26–50 мл/мин дозу меропенема или имипенема снижают на 25–50 % или удлиняют интервал до 12 часов, при 10–25 мл/мин дают 50 % разовой дозы каждые 12 часов, при менее 10 мл/мин — 50 % разовой дозы раз в сутки; точная схема — по инструкции и локальному протоколу.

Место в терапии

Показания.

• Тяжёлые нозокомиальные инфекции: нозокомиальная и вентилятор-ассоциированная пневмония, осложнённые внутрибрюшные инфекции, перитонит, деструктивный панкреатит, тяжёлый уросепсис, сепсис.
• Бактериальный менингит и нозокомиальные инфекции ЦНС (только меропенем).
• Эмпирическая монотерапия при фебрильной нейтропении.
• Инфекции, вызванные БЛРС-продуцентами.
• Эртапенем — внебольничные тяжёлые инфекции (внутрибрюшные, малого таза, мочевых путей, диабетическая стопа без нозокомиальных неферментирующих возбудителей); при нозокомиальных инфекциях вне ОРИТ.

БЛРС-продуценты (СКАТ 2025). Первая линия у пациентов без септического шока — стратегия сбережения карбапенемов: эртапенем, цефепим/сульбактам, цефотаксим/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам, фосфомицин при инфекциях мочевых путей. Карбапенемы 2-й группы (меропенем, имипенем, дорипенем, биапенем) — вторая линия или при септическом шоке. Международные данные добавляют ограничение: пиперациллин/тазобактам при бактериемии, вызванной БЛРС-продуцентом, уступает меропенему по летальности (см. статью «Пенициллины»).

Карбапенем-устойчивые возбудители.

• KPC и OXA-48: цефтазидим/авибактам 2,5 г каждые 8 часов, монотерапия или в сочетании с амикацином либо фосфомицином; меропенем/ваборбактам и имипенем/релебактам — альтернатива при KPC (против OXA-48 ненадёжны).
• Металло-β-лактамазы (NDM, VIM, IMP): цефтазидим/авибактам плюс азтреонам (авибактам защищает азтреонам от сопутствующих сериновых ферментов, а сам азтреонам устойчив к металло-β-лактамазам); азтреонам/авибактам; цефидерокол при подтверждённой чувствительности (описана устойчивость NDM-5 к обоим).
• Трудно лечимая P. aeruginosa: цефтолозан/тазобактам; цефтазидим/авибактам или имипенем/релебактам при подтверждённой активности.
• Карбапенем-устойчивый Acinetobacter baumannii: сульбактам/дурлобактам; в российских схемах — комбинации с участием сульбактама, полимиксинов, тигециклина (см. «Мультирезистентные бактерии»).
• Резервные комбинации СКАТ при отсутствии новых препаратов: полимиксин B или колистиметат + тигециклин, карбапенем 2-й группы, фосфомицин; продолжительность и состав определяются консилиумом.
• Если карбапенемаза не выявлена (снижение проницаемости порина ± БЛРС/AmpC), может быть достаточно высокой дозы меропенема в продлённой инфузии, но при тяжёлой инфекции часто выбирают цефтазидим/авибактам.

Сбережение карбапенемов. Быстрая молекулярная диагностика класса карбапенемазы, деэскалация по чувствительности, ограничение препаратов, активных против металло-β-лактамаз (цефидерокол, азтреонам/авибактам), только подтверждёнными показаниями.

Нежелательные реакции

Реакция	Препараты и механизм	Тактика
Диспепсия, флебит, реакции в месте введения	чаще имипенем при быстром введении	медленная инфузия; меропенем переносится лучше и допускает струйное введение
Судороги	имипенем — 0,2–1,5 % у пациентов с факторами риска (ЧМТ, инсульт, эпилепсия, почечная недостаточность, пожилой возраст, превышение дозы); меропенем, дорипенем, биапенем, эртапенем порог снижают слабо; судороги на эртапенем описаны в основном при почечной недостаточности или поражении мозга	при менингите имипенем не применяют; в других случаях коррекция дозы по клиренсу
Аллергия	гиперчувствительность, редко анафилаксия и тяжёлые кожные реакции	см. раздел о перекрёстной реактивности
Clostridioides difficile-инфекция	класс-эффект	отмена или сужение, лечение по схеме
Нефротоксические метаболиты	имипенем без циластатина	всегда комбинация с циластатином

Лекарственные взаимодействия

• Вальпроевая кислота и её соли. Все карбапенемы резко снижают концентрацию вальпроата (на 60–90 % за 24–48 часов, до субтерапевтического уровня) — через торможение гидролиза глюкуронида вальпроата, снижение всасывания и захват эритроцитами. Повышение дозы вальпроата не компенсирует эффект, возможен эпилептический статус. Сочетание противопоказано; при необходимости карбапенема переводят пациента на другой противосудорожный препарат под наблюдением.
• Аминогликозиды и другие нефротоксичные препараты — осторожное сочетание; физическая несовместимость с аминогликозидами в одном растворе.

Перекрёстная аллергия

Перекрёстная реактивность карбапенемов с пенициллинами у пациентов с доказанной IgE-аллергией на пенициллины очень низкая — около 1 %; практически все пациенты переносят азтреонам и карбапенемы. Старые оценки в 50 % пересмотрены; в российском учебнике приведена оценка 1–10 %. Азтреонам перекрёстных реакций с пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами практически не даёт, кроме цефтазидима: у них идентичная боковая цепь, и при аллергии на цефтазидим азтреонам назначают осторожно. При тяжёлой реакции на пенициллины в анамнезе российский учебник считает карбапенемы противопоказанными при анафилактическом шоке, а международные данные допускают их применение после аллергологического обследования.

Беременность, лактация, дети

Данные по беременности ограничены: у меропенема в экспериментах не выявлено пороков развития, адекватных исследований у человека нет; препарат допустим при жизненных показаниях. Новые комбинации в беременность применяют, только если нет более безопасной альтернативы. В педиатрии карбапенемы разрешены с 3 месяцев (эртапенем, меропенем, имипенем), азтреонам — с 9 месяцев, дорипенем в России не применяется у детей до 18 лет.

Алгоритм выбора

1. 1

   Нужен ли вообще карбапенем? — Тяжёлая нозокомиальная инфекция, БЛРС, септический шок, менингит (меропенем), нейтропения → да; нетяжёлая БЛРС-инфекция мочевых путей или внебольничная инфекция → рассмотреть эртапенем или другой «сберегающий» препарат.

2. 2

   Есть ли риск *P. aeruginosa* и *Acinetobacter*? — Нет → эртапенем допустим; да → карбапенем 2-й группы.

3. 3

   Что известно о карбапенемазе? — ; KPC → цефтазидим/авибактам (или меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам); OXA-48 → цефтазидим/авибактам; NDM/VIM/IMP → цефтазидим/авибактам + азтреонам, азтреонам/авибактам, цефидерокол; карбапенемаз нет, трудно лечимая синегнойная палочка → цефтолозан/тазобактам; CRAB → сульбактам/дурлобактам или комбинации с сульбактамом и полимиксином

4. 4

   Есть ли противопоказания и взаимодействия? — Вальпроаты (противопоказано), эпилепсия и поражения мозга (избегать имипенема), аллергия (стратификация), почечная недостаточность (коррекция).

5. 5

   Режим. — Нагрузочная доза и продлённая инфузия (меропенем 3 часа, дорипенем 4 часа, цефтазидим/авибактам 2 часа); дозы детям по таблице.

6. 6

   Контроль через 48–72 часа: — динамика, посевы, деэскалация к узкому препарату.

Типичные ошибки

1. Карбапенем при нетяжёлой внебольничной инфекции, когда подойдёт препарат узкого спектра.
2. Эртапенем при риске P. aeruginosa, Acinetobacter и энтерококка — у него нет активности.
3. Карбапенем вместе с вальпроатом.
4. Имипенем при менингите, эпилепсии, поражении мозга.
5. Меропенем в стандартной дозе и коротком режиме при тяжёлом сепсисе и инфекциях ЦНС, без нагрузочной дозы и продлённой инфузии.
6. Карбапенем как монотерапия при подтверждённой карбапенемазе, даже при формальной «чувствительности».
7. Цефтазидим/авибактам при металло-β-лактамазах без азтреонама.
8. Азтреонам при грамположительной или анаэробной инфекции в качестве единственного препарата.
9. Отказ от карбапенема из-за метки «аллергия на пенициллин» без стратификации.
10. Цефидерокол и азтреонам/авибактам «на всякий случай»: резерв ускоряет появление устойчивости.