Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков

Определение

Фармакокинетика (ФК) антибиотика описывает, что организм делает с препаратом: как он распределяется, где накапливается, как выводится. Фармакодинамика (ФД) описывает, что препарат делает с возбудителем: насколько быстро и сильно подавляет рост бактерий. PK/PD-подход соединяет их: эффективность антибиотика определяется не абсолютной дозой, а тем, как его концентрация в очаге инфекции соотносится с чувствительностью возбудителя, то есть с минимальной подавляющей концентрацией (МПК).

Практический смысл один: одна и та же суточная доза может быть избыточной, достаточной или недостаточной в зависимости от препарата, возбудителя, очага и пациента. Знание PK/PD позволяет выбрать кратность, способ инфузии, нагрузочную дозу и поправки осознанно, а не по шаблону. Эта статья — основа для разделов о конкретных группах антибиотиков; общие принципы терапии изложены в статье «Принципы антимикробной терапии».

Фармакокинетика антибиотиков

Гидрофильные и липофильные препараты

Физико-химические свойства задают, куда попадает препарат, и это главное различие в ФК антибиотиков.

Свойство	Гидрофильные	Липофильные
Представители	β-Лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы), аминогликозиды, гликопептиды, полимиксины, фосфомицин	Макролиды и азалиды, фторхинолоны, тетрациклины, рифампицин, хлорамфеникол, линкозамиды
Объём распределения	Малый: внеклеточная жидкость (плазма и интерстиций)	Большой: все водные секторы, жировая ткань, органы, клетки
Проникновение в клетки	Слабое: внутриклеточные возбудители недоступны	Хорошее: концентрации в клетках и тканях многократно выше сывороточных
Чувствительность к отёкам, инфузии, капиллярной утечке	Высокая: объём распределения резко растёт, концентрации в крови падают	Низкая
Основной путь выведения	Почки, в неизменённом активном виде	Печень (метаболизм, желчь)

Из этого следуют клинические правила:

• гидрофильные препараты нужно нагружать, когда объём внеклеточной жидкости увеличен (сепсис, ожоги, асцит, массивная инфузия);
• против внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы) β-лактамы бесполезны, нужны макролиды, тетрациклины или фторхинолоны;
• высокие концентрации гидрофильных препаратов в моче — повод использовать их при инфекциях мочевых путей, но не при инфекциях, где препарату нужно проникнуть внутрь клеток.

Связывание с белками

Фармакологически активна только свободная (несвязанная) фракция препарата: именно она проникает в ткани, действует на бактерию и выводится. Высокое связывание с альбумином характерно, например, для цефтриаксона, оксациллина, цефазолина, доксициклина. При гипоальбуминемии (цирроз, нефротический синдром, сепсис, ожоги, истощение) свободная фракция таких препаратов растёт: они быстрее уходят в ткани и выводятся, а риск токсичности увеличивается. Поэтому в PK/PD-расчётах учитывают именно свободную концентрацию (обозначают буквой f: fT > МПК, fAUC/МПК).

Проникновение в ткани, биоплёнки и через гематоэнцефалический барьер

Антибиотик должен достичь концентрации выше МПК там, где находится возбудитель, а не только в плазме. Плазменные концентрации часто завышают реальную активность в ликворе и в лёгочной ткани, поэтому при инфекциях этих локализаций рекомендуют более высокие дозы, предпочтительно с продлённой или непрерывной инфузией, особенно против менее чувствительных возбудителей. Воспаление повышает проницаемость барьеров, и после санации очага проникновение ухудшается: поэтому при менингите дозы β-лактамов высокие и сохраняются весь курс.

Биоплёнки на катетерах, протезах и клапанах сердца затрудняют проникновение гидрофильных препаратов; в биоплёнки лучше проникают фторхинолоны, рифампицин и фосфомицин. Именно поэтому такие инфекции ведут с удалением или заменой инородного материала, а антибиотик назначают в сочетании с ним.

Список препаратов по проникновению через гематоэнцефалический барьер приведён в статье «Принципы антимикробной терапии».

Выведение и коррекция дозы

Гидрофильные препараты выводятся преимущественно почками, значит, при снижении функции почек их концентрации растут. Липофильные метаболизируются в печени и выводятся с желчью. Особый случай — препараты с двойным путём выведения (оксациллин, цефтриаксон, цефоперазон, пиперациллин/тазобактам, моксифлоксацин): при почечной недостаточности их доза почти не меняется, потому что печень компенсирует снижение почечного клиренса.

Нагрузочная доза не зависит от функции почек. Она определяется объёмом распределения (нагрузочная доза = объём распределения × целевая концентрация) и нужна, чтобы быстро достичь терапевтического уровня. Функция почек определяет поддерживающую дозу: её снижают пропорционально падению клиренса, уменьшая разовую дозу или удлиняя интервал. Типичная ошибка — снижать и нагрузочную дозу у больного с почечной недостаточностью: так терапия начинается с недостаточных концентраций.

Оценка функции почек. Для коррекции доз большинство препаратов и инструкций опираются на расчёт клиренса креатинина по формуле Кокрофта — Голта:

Клиренс креатинина (мл/мин) = (140 − возраст, лет) × масса тела, кг / (0,814 × креатинин плазмы, мкмоль/л); для женщин результат умножают на 0,85.

Расчёт по СКФ (в мл/мин/1,73 м²) даёт значения, приведённые к стандартной поверхности тела; прямое использование таких значений для дозирования может привести к ошибке у очень крупных и очень мелких пациентов. На практике используют ту формулу, на которую опирается инструкция препарата. При остром повреждении почек и быстро меняющейся функции ни одна формула по креатинину не надёжна: все они выведены на пациентах со стабильной функцией, а креатинин отстаёт от истинной СКФ. Решение опирается на динамику креатинина и диурез, а для препаратов с широким терапевтическим окном допустимо не торопиться со снижением дозы первые 24–48 часов.

Печёночная недостаточность. Липофильные препараты с высоким печёночным клиренсом (макролиды, тетрациклины, метронидазол, рифампицин) требуют снижения дозы или замены при тяжёлом поражении печени, особенно при низком альбумине.

Фармакодинамика антибиотиков

МПК и тип действия

МПК — наименьшая концентрация антибиотика, подавляющая видимый рост микроорганизма in vitro; она определяется лабораторно и указывается в заключении с категорией чувствительности. Антибиотики по основному эффекту делят на бактерицидные (β-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды, полимиксины, рифампицин) и бактериостатические (макролиды, тетрациклины, линкозамиды, хлорамфеникол, линезолид); клиническое значение этого различия описано в статье «Принципы антимикробной терапии».

Три PK/PD-индекса

Эффективность антибиотика лучше всего предсказывает один из трёх показателей. От него зависит, как нужно вводить препарат.

1. 1

   Время-зависимые препараты — эффект определяется временем, в течение которого свободная концентрация превышает МПК (fT > МПК).; представители: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы; тактика → чаще вводить, увеличивать длительность инфузии или вводить непрерывно

2. 2

   Концентрационно-зависимые препараты — эффект определяется пиковой концентрацией по отношению к МПК (Cmax/МПК).; представители: аминогликозиды; тактика → вся суточная доза одним введением

3. 3

   AUC-зависимые препараты — эффект определяется суточной экспозицией (fAUC24/МПК).; представители: фторхинолоны, ванкомицин, азитромицин, тетрациклины; тактика → адекватная суточная доза и нагрузочная доза; для ванкомицина — контроль AUC

Класс	Индекс	Ориентир	Практический вывод
β-Лактамы	fT > МПК	В доклинических моделях бактериостатический эффект достигается при fT > МПК около 50–70 % интервала; ниже всего порог у карбапенемов, выше у цефалоспоринов. У тяжёлых больных руководство рекомендует цель 100 % интервала при концентрации в 4–8 раз выше МПК	Продлённая или непрерывная инфузия, нагрузочная доза
Фторхинолоны	fAUC24/МПК, Cmax/МПК	Для грамотрицательных бактерий fAUC24/МПК ≥ 125 (по другим данным > 100), для Streptococcus pneumoniae ≥ 30; Cmax/МПК ≥ 10 связано с предотвращением отбора устойчивых мутантов	Достаточная суточная доза; заниженная доза повышает риск селекции резистентности
Аминогликозиды	Cmax/МПК	≥ 10 (часто приводится диапазон 8–10)	Однократное введение суточной дозы
Ванкомицин	fAUC24/МПК	400–600 при МПК 1 мг/л по методу микроразведений	Мониторинг AUC (байесовский расчёт), а не остаточной концентрации

Эти значения — ориентиры, выведенные в основном в доклинических моделях и обсервационных исследованиях. Они позволяют сравнивать режимы и объясняют, почему шаблонное дозирование подводит у тяжёлых больных, но не заменяют клинического суждения.

Постантибиотический эффект

Постантибиотический эффект (ПАЭ) — продолжающееся подавление роста бактерий после того, как концентрация антибиотика упала ниже МПК. Он выражен у аминогликозидов, фторхинолонов и ряда макролидов и измеряется часами; у β-лактамов минимален (против грамотрицательных бактерий практически отсутствует). Значение ПАЭ практическое: он позволяет удлинять интервалы между введениями без потери эффекта, и на нём построено введение суточной дозы аминогликозида один раз.

Дозирование на практике

Нагрузочная доза и способ инфузии у тяжёлых больных

При сепсисе объём распределения гидрофильных препаратов увеличен из-за капиллярной утечки, массивной инфузионной терапии и гипоальбуминемии. Первые дозы разводятся в большем объёме, и концентрации оказываются ниже целевых. Поэтому у тяжёлых больных нагрузочную дозу вводят всем, независимо от почечной функции и от того, будет ли дальше прерывистая или непрерывная инфузия; затем поддерживающую дозу подбирают по клиренсу. Рекомендации по сепсису указывают, что нагрузочная доза перед продлённой инфузией необходима, иначе эффективные концентрации достигаются с задержкой.

Математическое моделирование в группе септических больных показало, какие нагрузочные дозы обеспечивают вероятность достижения цели не менее 90 %: пиперациллин 8 г за 3 часа, цефтазидим и цефепим по 4 г за 3 часа, меропенем 2 г за 30 минут, следующая доза через 6 часов. Это результат симуляции, не проспективной проверки, поэтому в практике его используют как ориентир, а не как жёсткий протокол.

Повышенный почечный клиренс (клиренс креатинина 130 мл/мин и выше) встречается у многих тяжёлых больных, особенно молодых, и приводит к быстрому выведению β-лактамов и неэффективности стандартных доз: у более чем половины измерений концентрации β-лактамов у таких больных были ниже необходимых. Измеренный клиренс креатинина слабо коррелирует с концентрациями препарата, поэтому ориентироваться только на одно число нельзя; в таких ситуациях выбирают продлённую или непрерывную инфузию и, где доступно, мониторинг концентраций.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Мониторинг показан для препаратов с узким терапевтическим окном и высокой межиндивидуальной вариабельностью.

• Аминогликозиды. Эффективность оценивают по пику, токсичность по остаточной концентрации. При введении раз в сутки остаточная концентрация должна быть очень низкой или неопределяемой через 18–24 часа: это предотвращает накопление в канальцах и острое повреждение почек. Обычные дозы при нормальной функции почек: гентамицин и тобрамицин 5–7 мг/кг, амикацин 15 мг/кг один раз в сутки. Руководство KDIGO советует вводить аминогликозиды один раз в сутки при нормальной и стабильной функции почек. Пробы берут перед очередным введением и через 1–1,5 часа после окончания инфузии.
• Ванкомицин. Для серьёзных инфекций, вызванных MRSA, согласительное руководство 2020 года рекомендует AUC/МПК 400–600 по байесовскому расчёту из одной-двух концентраций; AUC выше 600–700 повышает нефротоксичность без дополнительной пользы.
• β-Лактамы. Мониторинг рекомендуется французским руководством (SFPT/SFAR) для улучшения достижения PK/PD-цели, но клиническое преимущество не доказано. В исследовании TARGET у 249 больных сепсисом мониторинг пиперациллина/тазобактама увеличил долю достигнутых целей (37 % против 15 %), но не изменил среднюю оценку SOFA (7,9 против 8,2 балла) и 28-дневную летальность (21,6 % против 25,8 %, различие недостоверно). В исследовании DOLPHIN (388 больных) модель-ориентированное дозирование β-лактамов и ципрофлоксацина также не улучшило клинические исходы в целом. Поэтому мониторинг β-лактамов не считают обязательным для всех, а оставляют для пациентов с наибольшим риском недодозирования: с повышенным почечным клиренсом, с возбудителями с высокой МПК, при инфекциях ЦНС.

Ожирение

Ожирение умеренно меняет ФК β-лактамов, и рутинное повышение их доз не рекомендуется. Для аминогликозидов и гликопептидов влияние ожирения очевидно, и дозирование по массе тела необходимо; для аминогликозидов предлагают рассчитывать пиковую дозу на скорректированную массу тела (идеальная масса + 0,4 × избыток массы). Поддерживающую дозу определяют по функции почек и концентрациям, а при выраженном ожирении нагрузочную дозу в мг/кг ограничивают, чтобы избежать токсичной экспозиции. Липофильные препараты (фторхинолоны, макролиды, тетрациклины) распределяются в жировую ткань, и данных об оптимальном выборе массы мало; при отсутствии надёжных данных опираются на мониторинг.

Дети и пожилые

У новорождённых и детей относительный объём внеклеточной жидкости больше, а обмен воды интенсивнее, чем у взрослых; поэтому гидрофильные препараты (бензилпенициллин, амоксициллин, аминогликозиды) требуют больших доз в пересчёте на килограмм. Ферментные системы печени у новорождённых незрелы: хлорамфеникол вызывает «серый синдром», а цефтриаксон и сульфаниламиды вытесняют билирубин из связи с альбумином и создают риск ядерной желтухи. Подробности — в статье о терапии у новорождённых.

У пожилых общая вода тела снижена, а доля жира выше, поэтому у гидрофильных препаратов объём распределения уменьшается (выше пик), а у липофильных увеличивается (дольше период полувыведения). Почечный кровоток снижен, и нормальный уровень креатинина может скрывать выраженное снижение СКФ из-за малой мышечной массы: функцию почек у них всегда рассчитывают по формуле, а не оценивают по креатинину.

Алгоритм подбора режима

1. 1

   Определить свойства препарата — гидрофильный или липофильный, время-, концентрационно- или AUC-зависимый, путь выведения.

2. 2

   Оценить пациента — масса тела и ожирение, возраст, функция почек и печени (клиренс креатинина по формуле), уровень альбумина, тяжесть состояния.

3. 3

   Нагрузочная доза. — ; гидрофильный препарат при сепсисе, отёках, ожогах, критическом состоянии → полная нагрузочная доза независимо от функции почек

4. 4

   Режим введения по PK/PD-индексу. — ; β-лактам → частое введение или продлённая и непрерывная инфузия; аминогликозид → вся суточная доза один раз; фторхинолон, ванкомицин → достаточная суточная доза; для ванкомицина AUC 400–600

5. 5

   Поддерживающая доза — по клиренсу: снизить разовую дозу или удлинить интервал при почечной недостаточности; печёночный путь выведения — снизить дозу при тяжёлой печёночной недостаточности.; острое повреждение почек, функция меняется → не торопиться со снижением дозы β-лактама в первые 24–48 часов, ориентироваться на динамику

6. 6

   Мониторинг — концентрации аминогликозидов и ванкомицина; β-лактамов при повышенном почечном клиренсе и высокой МПК возбудителя.

7. 7

   Пересмотр — через 48–72 часа вместе с клиникой, микробиологией и функцией почек.

Типичные ошибки

1. Снижение нагрузочной дозы при почечной недостаточности: она зависит только от объёма распределения.
2. Нагрузочная доза β-лактама не вводится при сепсисе, особенно перед продлённой инфузией.
3. Одинаковая стратегия для разных типов: аминогликозид три раза в сутки, β-лактам один раз в сутки.
4. Оценка функции почек по креатинину у пожилых, истощённых и при острой почечной недостаточности.
5. Дозирование гидрофильных препаратов на общую массу тела при ожирении (аминогликозиды, ванкомицин) без учёта скорректированной массы.
6. Ориентир на остаточную концентрацию ванкомицина вместо AUC.
7. Подбор по сывороточной концентрации без учёта проникновения в очаг (ликвор, лёгкие, кость, биоплёнки).
8. Заниженные дозы фторхинолонов, которые способствуют отбору устойчивых штаммов.