Аминогликозиды

Определение

Аминогликозиды — группа бактерицидных антибиотиков, связывающихся с 30S-субъединицей рибосомы (16S рРНК) и вызывающих ошибки считывания при синтезе белка. Это быстрые, концентрационно-зависимые бактерицидные препараты с выраженным постантибиотическим эффектом, активные против большинства аэробных грамотрицательных палочек. Платой за это служат узкое терапевтическое окно, нефро- и ототоксичность и невозможность применения внутрь и при многих локализациях инфекции.

В России для системного применения зарегистрированы гентамицин, амикацин, тобрамицин, нетилмицин, стрептомицин и канамицин; неомицин из-за системной токсичности применяют только местно или внутрь (в просвет кишечника). Плазомицин (препарат нового поколения, обходящий ферменты, модифицирующие аминогликозиды) в России не зарегистрирован и в США снят с рынка по коммерческим причинам.

Спектр и «слепые зоны»

• Активны: Enterobacterales (E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia), P. aeruginosa (тобрамицин и амикацин сильнее гентамицина), Acinetobacter; MSSA; в сочетании с β-лактамом или ванкомицином — синергизм против стрептококков и энтерококков (E. faecalis).
• Стрептомицин, канамицин, амикацин: микобактерии (M. tuberculosis; амикацин — также M. avium). Стрептомицин: возбудители чумы (Yersinia pestis), туляремии, бруцеллёза.
• Не действуют: анаэробы, пневмококк, внутриклеточные патогены; неактивны в кислой, анаэробной, гнойной среде (абсцесс, эмпиема) и плохо проникают в бронхиальный секрет, ликвор, глаз.
• Амикацин сохраняет активность против многих штаммов, продуцирующих ферменты, модифицирующие аминогликозиды, и применяется при полирезистентных грамотрицательных возбудителях. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) в 2023 году снизил пограничные значения МПК для амикацина и убрал значения для гентамицина против P. aeruginosa: по этим критериям доля чувствительных полирезистентных энтеробактерий к амикацину упала с 94 % до 71 %.

Фармакокинетика и PK/PD

• Всасывание. Полярные катионные молекулы практически не всасываются из ЖКТ, поэтому вводятся парентерально; после в/м введения пик достигается через 0,5–1,5 часа, после в/в инфузии — через 30 минут.
• Распределение. Гидрофильные, объём распределения около 0,25 л/кг, ограничены внеклеточной жидкостью; при сепсисе и отёках объём растёт, и пиковые концентрации оказываются ниже расчётных. Плохо проникают в клетки, ЦНС, глаз, лёгочную ткань.
• Выведение. Не метаболизируются; выводятся почками путём клубочковой фильтрации, создавая высокие концентрации в моче. Период полувыведения у взрослых 2–4 часа, у новорождённых 5–8 часов, при тяжёлой почечной недостаточности свыше 70 часов.
• PK/PD. Действие определяется пиковой концентрацией (классический ориентир — отношение пика к МПК 8–10 и выше) и накоплением в течение суток; современные данные добавляют AUC/МПК: около 30–50 достаточно при неосложнённых инфекциях мочевых путей или в комбинации, около 80–100 нужно при монотерапии, у тяжёлых больных и при высокой бактериальной нагрузке (AUC24 около 100 мг·ч/л — ориентир EUCAST). Выраженный постантибиотический эффект и «адаптивная резистентность» (временное снижение захвата после первой дозы, исчезающее при полном выведении препарата между дозами) — основа режима однократного введения в сутки.

Механизм и фармакокинетика (дополнение)

Механизм. Аминогликозиды связываются с 16S рРНК в субъединице 30S, вызывая ошибочное считывание мРНК и нарушение синтеза белка. Проникновение внутрь клетки требует кислородзависимого энергетического транспорта, поэтому на анаэробы они не действуют.

Фармакокинетика.

• Внутрь практически не всасываются; системно вводят внутривенно или внутримышечно. Гидрофильны, распределяются преимущественно во внеклеточной жидкости; объём распределения у взрослых около 0,25 л/кг, связывание с белками менее 10 %.
• Выводятся в неизменённом виде клубочковой фильтрацией; период полувыведения 2–3 часа при нормальной функции почек, при почечной недостаточности удлиняется.
• Асцит, ожоги, сепсис и капиллярная утечка увеличивают объём распределения. При ожирении абсолютный объём растёт, но меньше, чем масса тела: на килограмм общей массы он ниже, что обосновывает расчёт по скорректированной массе.
• У новорождённых больше внеклеточной воды (объём распределения выше), а незрелая фильтрация снижает клиренс и удлиняет период полувыведения — дозы и интервалы подбирают по возрасту.
• Фармакодинамика: концентрационно-зависимое убивание и постантибиотический эффект (подавление роста после снижения концентрации ниже МПК) обосновывают режим с удлинённым интервалом у подходящих больных.

Противопоказания и осторожность

• Гиперчувствительность: избегают препарата, вызвавшего реакцию; возможна перекрёстная аллергия.
• Миастения: по возможности избегают из-за нервно-мышечной блокады с риском усиления слабости и дыхательной недостаточности; это серьёзное предостережение, а не универсальное абсолютное противопоказание.
• Беременность: препараты проходят через плаценту, возможна ототоксичность для плода; врождённая глухота лучше всего документирована для стрептомицина; для гентамицина, тобрамицина и амикацина беременность не абсолютное противопоказание, но польза должна явно превышать риск.

Токсичность: частота и факторы риска

• Нефротоксичность: обычно неолигурическое повреждение проксимальных канальцев, чаще обратимое. Цифра 10–25 % — приблизительная учебная оценка, а не универсальная частота (в работах 5–25 %, в обзоре у пожилых 10–30 %). Риск растёт при длительном и повторном применении, высоких остаточных концентрациях, почечной дисфункции, пожилом возрасте, гиповолемии и гипотензии, сепсисе, диабете и приёме других нефротоксичных препаратов.
• Ототоксичность: кохлеарная (нейросенсорная тугоухость) и вестибулярная (нарушения равновесия, осцилопсия), часто необратимая и может прогрессировать после отмены. По руководствам, 2–14 % в целом, сильно зависит от экспозиции и тщательности наблюдения. Риск растёт при накопленной дозе, почечной недостаточности, возрасте и ототоксичных препаратах.
• Мутация MT-RNR1 m.1555A>G (A1555G) предрасполагает к глубокой необратимой тугоухости иногда после одной терапевтической дозы; аминогликозиды избегают, если нет безопасной эффективной альтернативы.
• Взаимодействия (дополнение): петлевые диуретики усиливают ототоксичность (Loop Diuretics); ванкомицин, амфотерицин B и цисплатин суммируют нефротоксичность, цисплатин также повышает риск ототоксичности; НПВП, снижая почечную перфузию, повышают почечный риск; миорелаксанты и анестетики усиливают блок и дыхательный паралич (Neuromuscular Blocking Agents).

Режимы дозирования

Дозы взрослым с нормальной функцией почек — по Программе СКАТ (2025, приложение 8).

Препарат	Режим для взрослых
Амикацин	15–20 мг/кг 1 раз в сутки в/в (в ОРИТ при повышенном клиренсе 25–30 мг/кг)
Гентамицин	5–7 мг/кг 1 раз в сутки в/в
Тобрамицин	5–7 мг/кг 1 раз в сутки в/в
Стрептомицин	15 мг/кг каждые 12 часов в/м (чума, туляремия, туберкулёз по протоколам)

Традиционный режим (несколько введений в сутки) сохраняется при инфекционном эндокардите (синергизм, гентамицин каждые 8 часов весь курс), асците, обширных ожогах и беременности: гентамицин/тобрамицин 1,5–2 мг/кг каждые 8 часов, амикацин 7,5 мг/кг каждые 12 часов.

Дозы у детей (СКАТ 2025)

Препарат	Режим
Амикацин	недоношенные: 10 мг/кг, затем 7,5 мг/кг каждые 18–24 часа; новорождённые и дети до 6 лет: 10 мг/кг, затем 7,5 мг/кг каждые 12 часов; старше 6 лет 15 мг/кг/сут в 2 введения
Гентамицин	от 1 месяца до 2 лет 6 мг/кг/сут в 3 введения; старше 2 лет 3–5 мг/кг/сут в 3 введения
Нетилмицин	новорождённые до недели 6 мг/кг/сут в 2 введения; 1 неделя – 1 год 7,5–9 мг/кг/сут в 3 введения; старше года 6–7,5 мг/кг/сут в 3 введения

Международные неонатальные режимы гентамицина по возрасту: 5 мг/кг каждые 48 часов (менее 37 недель), каждые 36 часов (37–40 недель), каждые 24 часа (40 недель и старше).

Масса тела, почки, диализ

• Ожирение: дозу считают по скорректированной массе: идеальная масса плюс 0,4 × (фактическая − идеальная). Интервал определяет функция почек, а не вес.
• Почечная недостаточность: уменьшают разовую дозу или удлиняют интервал; при расширенном режиме ориентиры — интервал q24h при клиренсе выше 60 мл/мин, q36h при 30–60 мл/мин, q48h при 30–45 мл/мин (для амикацина — q48h по мере снижения клиренса, при 30 мл/мин и менее предпочтителен традиционный режим). При непрерывной заместительной терапии в ОРИТ: амикацин 25 мг/кг каждые 24–48 часов, гентамицин 6–8 мг/кг до или после сеанса.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Мониторинг обязателен из-за вариабельности ФК и узкого окна. Пробы берут через 30–60 минут после окончания инфузии (пик) и за 30 минут до следующей дозы (остаточная).

Режим	Пик	Остаточная концентрация
Гентамицин/тобрамицин, традиционный	5–10 мкг/мл (при синергизме 3–5); избегать более 10–12	менее 1–2 мкг/мл
Амикацин, традиционный	30–40 мкг/мл	менее 5 мкг/мл
Расширенный режим (все)	отношение пика к МПК не менее 10	практически неопределяется к 18–24 часам; остаточная менее 2 мг/л снижает нефротоксичность

Всё чаще применяют байесовский расчёт по AUC; ориентир по AUC24/МПК приведён в разделе о PK/PD.

Место в терапии

• Грамотрицательный сепсис и тяжёлые инфекции (осложнённый пиелонефрит, уросепсис, перитонит, нозокомиальная пневмония, катетерный сепсис): в сочетании с β-лактамом при эмпирической терапии до получения чувствительности; как резерв при полирезистентных и карбапенем-устойчивых возбудителях (чаще амикацин).
• Пиелонефрит: однократная доза поддерживает бактерицидность за счёт высокой концентрации в моче.
• Эндокардит. Энтерококковый эндокардит (чувствительный штамм): гентамицин в дополнение к пенициллину или ампициллину в режиме каждые 8 часов весь курс; при устойчивости к гентамицину — стрептомицин; при высоком уровне устойчивости (МПК гентамицина выше 128, стрептомицина выше 512) синергизм утрачивается — ампициллин с цефтриаксоном. Гентамицин не рекомендован при стафилококковом эндокардите нативных клапанов (нет пользы, нефротоксичен), на протезированных клапанах — ограниченно, первые 2 недели.
• Особо опасные инфекции. Стрептомицин (или гентамицин) при чуме и туляремии, бруцеллёзе.
• Туберкулёз: стрептомицин, канамицин, амикацин при лекарственно-устойчивых формах.
• Ингаляционный тобрамицин при муковисцидозе (хроническая P. aeruginosa): 300 мг через небулайзер 2 раза в сутки циклами 28 дней приёма и 28 дней перерыва.
• Не применяют в монотерапии при пневмонии: плохое проникновение в бронхиальный секрет и инактивация в кислой, гнойной среде не позволяют достичь AUC/МПК 80–100; препарат используют только как компонент комбинации.

Нежелательные реакции

Реакция	Частота и механизм	Тактика
Нефротоксичность	примерно 5–15 % (амикацин около 8,7 % в большой выборке); обратимое неолигурическое поражение проксимальных канальцев; растёт с продолжительностью, дозой, возрастом, гиповолемией, при сочетании с ванкомицином, полимиксинами, амфотерицином B, диуретиками	режим однократного суточного введения уменьшает риск; контроль креатинина и концентрации; курс не более 7 суток по возможности
Ототоксичность	кохлеарная около 2–10 %, вестибулярная 3–14 %; часто необратима и может прогрессировать после отмены; амикацин более кохлеотоксичен; митохондриальные варианты гена MT-RNR1 (m.1555A>G и др., около 1 на 330 человек) вызывают необратимую глухоту, иногда после одной дозы	расспрос о семейной глухоте; тестирование там, где возможно; при неотложных состояниях терапию не откладывают
Нервно-мышечная блокада	редко; угнетение дыхания при быстрой инфузии, гипокальциемии, миастении, сочетании с миорелаксантами	купируют кальцием в/в или антихолинэстеразными средствами
Прочее	головная боль, парестезии, редко судороги	—

Лекарственные взаимодействия

• Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота), ванкомицин, полимиксины, амфотерицин B, циклоспорин, цисплатин — потенцирование нефро- и ототоксичности.
• НПВП (индометацин) замедляют выведение аминогликозидов, особенно у новорождённых.
• Миорелаксанты и анестетики усиливают нервно-мышечную блокаду.
• β-лактамы и гепарин: нельзя смешивать в одном шприце или флаконе (инактивация); в то же время сочетание с β-лактамами синергично.

Резистентность

• Ферменты, модифицирующие аминогликозиды (ацетилтрансферазы, нуклеотидилтрансферазы, фосфотрансферазы) — основной механизм у энтеробактерий; плазомицин создан, чтобы обходить распространённые ферменты.
• 16S-рРНК-метилтрансферазы (ArmA, RmtA–H и NpmA–C) вызывают устойчивость ко всем аминогликозидам, включая амикацин и плазомицин, с МПК от 256 мкг/мл и нередко сочетаются с NDM-1.
• Эффлюкс и снижение проницаемости (особенно P. aeruginosa, Acinetobacter).

Беременность и лактация

Аминогликозиды могут вызвать поражение VIII нерва у плода (стрептомицин и канамицин — документированная врождённая глухота); при беременности их назначают только по жизненным показаниям при невозможности другой терапии, режим однократного введения при беременности противопоказан. Из-за ничтожной всасываемости в кишечнике ребёнка поступление с молоком считается малозначимым.

Алгоритм использования

1. 1

   Зачем нужен аминогликозид? — Тяжёлая грамотрицательная инфекция или сепсис в комбинации с β-лактамом; синергизм при эндокардите; туберкулёз и особо опасные инфекции; резерв при полирезистентных возбудителях → да. Пневмония, абсцесс, менингит, анаэробная инфекция в монотерапии → нет.

2. 2

   Какой препарат? — Гентамицин — стартовый; амикацин — при полирезистентных штаммах и в ОРИТ; тобрамицин — при синегнойной инфекции; стрептомицин — чума, туляремия, бруцеллёз, туберкулёз, энтерококки с устойчивостью к гентамицину.

3. 3

   Режим. — Однократно в сутки (амикацин 15–20 мг/кг, гентамицин 5–7 мг/кг) — для большинства больных; традиционный несколько раз в сутки — при эндокардите, асците, ожогах, беременности. Ожирение — скорректированная масса.

4. 4

   Есть ли факторы риска токсичности? — Пожилой возраст, почечная недостаточность, гиповолемия, диуретики, ванкомицин, глухота в семье → коррекция, мониторинг, альтернатива.

5. 5

   Мониторинг. — Пик и остаточная концентрация (или AUC), креатинин, слух, нервно-мышечная функция.

6. 6

   Курс как можно короче — (обычно до 5–7 суток); пересмотр при получении чувствительности.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 68 лет, сепсис грамотрицательной этиологии, креатинин повышен, принимает фуросемид. Аминогликозид назначают в комбинации с β-лактамом; режим один раз в сутки (гентамицин 5–7 мг/кг) с коррекцией по клиренсу креатинина, контролем концентрации (пик и остаточная или площадь под кривой), креатинина и слуха; курс как можно короче (обычно до 5–7 суток) с пересмотром при получении чувствительности.

Ситуация 2. Больная с эндокардитом, для которого нужен синергизм с β-лактамом. Используют традиционный режим несколько раз в сутки (а не однократный), следят за остаточной концентрацией и функцией почек и слухом.

Ситуация 3. Пациент в реанимации с полирезистентным грамотрицательным возбудителем получает ванкомицин. Выбирают амикацин 15–20 мг/кг один раз в сутки; сочетание с ванкомицином повышает риск нефротоксичности, поэтому мониторинг креатинина и концентраций обязателен, при факторах риска рассматривают альтернативу.

Типичные ошибки

1. Аминогликозид в монотерапии при пневмонии, абсцессе, менингите.
2. Однократный суточный режим при эндокардите, асците, ожогах, беременности.
3. Полная доза без поправки на почки или вес; расчёт по фактической массе при ожирении.
4. Отсутствие мониторинга концентраций и креатинина.
5. Сочетание с петлевыми диуретиками, ванкомицином, полимиксинами без контроля.
6. Смешивание в одном шприце с β-лактамом или гепарином.
7. Гентамицин при стафилококковом эндокардите нативных клапанов.
8. Игнорирование семейного анамнеза глухоты (вариант MT-RNR1).
9. Длительный курс без показаний (кумулятивная оto- и нефротоксичность).
10. Неонатальные дозы без интервала по возрасту.