Антимикробная терапия инфекции *Clostridioides difficile*

Определение

Clostridioides difficile — спорообразующая грамположительная анаэробная палочка, вырабатывающая токсины A и B. Инфекция C. difficile (ИКД, CDI) — заболевание от лёгкой диареи до псевдомембранозного колита, токсического мегаколона, перфорации и сепсиса. Это главная причина антибиотик-ассоциированной диареи у госпитализированных больных и одна из ведущих внутрибольничных инфекций.

Причина — нарушение микробиоты кишечника (чаще всего антибиотиками), при котором споры C. difficile, попавшие из окружающей среды или от других больных, прорастают, размножаются и вырабатывают токсины. Принципиально важны два следствия:

• Лучшее лечение ИКД — отмена провоцирующего антибиотика (если возможно) и назначение препарата, действующего в просвете кишки и минимально повреждающего микробиоту;
• ИКД — заболевание инфекционного контроля: споры сохраняются на поверхностях месяцами, устойчивы к спиртовым антисептикам, и передаются через руки персонала и предметы ухода.

Общие принципы выбора и сроков терапии — в статье «Принципы антимикробной терапии»; организационная и нормативная база РФ — в «Правовая и организационная база антимикробной терапии в РФ». Эта статья — о диагностике и лечении ИКД.

Факторы риска

Группа	Факторы
Антибиотики	Клиндамицин, цефалоспорины (III–IV поколения), фторхинолоны, карбапенемы, ингибитор-защищённые пенициллины; длительные курсы и комбинации
Пациент	Возраст ≥65 лет, госпитализация и пребывание в учреждениях длительного ухода, тяжёлые сопутствующие заболевания, иммуносупрессия, воспалительные заболевания кишечника, хроническая болезнь почек
Вмешательства	Хирургия на ЖКТ, зондовое питание, ингибиторы протонной помпы (связь слабая, абсолютный риск мал)
Эпидемиология	Контакт с больным ИКД, общая палата, недостаточная гигиена рук, неочищенные поверхности

Гипервирулентные штаммы (например, рибо-тип 027) вырабатывают больше токсинов и связаны с тяжёлым течением и рецидивами.

Клиническая картина и тяжесть

Водянистая диарея (≥3 неоформленных стула за 24 часа), спастические боли, лихорадка, лейкоцитоз, снижение альбумина; при тяжёлом течении — вздутие, илеус, мегаколон. Отсутствие диареи не исключает тяжёлую ИКД: при илеусе стула может не быть.

Категория	Определение
Нетяжёлая	Лейкоциты ≤15 000/мкл и креатинин <1,5 мг/дл
Тяжёлая	Лейкоциты >15 000/мкл или креатинин >1,5 мг/дл (ESCMID дополнительно: рост креатинина более чем на 50 % от исходного, температура >38,5 °C)
Фульминантная (тяжёлая осложнённая)	Тяжёлая + гипотензия или шок, илеус или мегаколон

Для стратификации можно использовать шкалу ATLAS (возраст, температура, лейкоциты, альбумин, сопутствующая антибиотикотерапия), хотя она не заменяет клинической оценки.

Диагностика

Кого тестировать

Тестируют только больных с клинически значимой необъяснимой диареей (≥3 неоформленных стула за 24 часа) и только неоформленный стул. Не тестируют: оформленный стул, бессимптомных (колонизация), «тест излечения» после курса при отсутствии рецидивных симптомов, пациентов на слабительных (если нет клинических оснований).

Методы

Метод	Что определяет	Особенности
NAAT (ПЦР, LAMP)	Гены токсинов	Высокая чувствительность (~96 %), специфичность ~94 %; положительный результат не отличает колонизацию от болезни, отрицательный исключает ИКД
Токсин A/B (ИФА)	Свободный токсин	Специфичность ~99 %, чувствительность ~83 %; не использовать как единственный метод
GDH (глутаматдегидрогеназа, ИФА)	Антиген бактерии (токсигенных и нетоксигенных штаммов)	Чувствительный скрининг; требует подтверждения

Двухэтапный алгоритм: чувствительный скрининг (GDH или NAAT) → при отрицательном результате ИКД исключена → при положительном — токсиновый ИФА. Оба положительных — ИКД подтверждена. Оба отрицательных — маловероятна. Расхождение (скрининг +, токсин −) отражает колонизацию, ИКД с низким уровнем токсина или ложноотрицательный ИФА — требуется клиническая оценка; лечение не откладывают при высоком клиническом подозрении.

Эндоскопия (колоноскопия, сигмоскопия) — при диагностической неопределённости: псевдомембраны подтверждают диагноз. При подозрении на мегаколон или перфорацию — КТ брюшной полости.

Лечение первого эпизода

Рекомендации IDSA/SHEA 2021 и ESCMID ставят фидаксомицин на первое место (предпочтительнее ванкомицина) и при нетяжёлой, и при тяжёлой ИКД: он не уступает ванкомицину по начальному излечению и снижает 30-дневный рецидив (около 13 % против 27 %). Ванкомицин внутрь остаётся полностью приемлемой альтернативой. Метронидазол теперь резервный вариант.

Ситуация	Режим
Первый эпизод, нетяжёлая	Фидаксомицин 200 мг внутрь 2 раза в сутки 10 дней (предпочтительно) или ванкомицин 125 мг внутрь 4 раза в сутки 10 дней; метронидазол 500 мг внутрь 3 раза в сутки 10 дней — только если нет ни фидаксомицина, ни ванкомицина
Первый эпизод, тяжёлая	Фидаксомицин 200 мг 2 раза в сутки 10 дней или ванкомицин 125 мг 4 раза в сутки 10 дней. Метронидазол не использовать
Фидаксомицин в «растянутом пульсовом» режиме (особенно ≥60 лет)	200 мг 2 раза в сутки в дни 1–5, затем 200 мг через день в дни 7–25

Высокие дозы ванкомицина (500 мг) при тяжёлой ИКД преимущества перед 125 мг не дают — используют стандартную дозу. Ванкомицин внутривенно при ИКД не применяют (в просвет толстой кишки не проникает).

Фульминантная ИКД

Ведение мультидисциплинарное (инфекционист или гастроэнтеролог, реаниматолог, хирург).

• Ванкомицин 500 мг каждые 6 ч внутрь или через зонд первые 48–72 часа; после улучшения — 125 мг каждые 6 ч.
• Метронидазол 500 мг каждые 8 ч внутривенно — в дополнение к ванкомицину (IDSA/SHEA; ESCMID эту комбинацию из-за ограниченных данных не поддерживает). В сопоставлении комбинации и монотерапии ванкомицином летальность была ниже (15,9 % против 36,4 %).
• Ванкомицин ректально: 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 6 ч при илеусе (при нарушенной доставке препарата по кишке).
• Хирургия (субтотальная колэктомия или превентивная петлевая илеостома с промыванием толстой кишки) — при отсутствии ответа или ухудшении примерно через 48 часов интенсивной терапии, а также при перфорации, перитоните, токсическом мегаколоне, нарастании лактата.
• Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — при рефрактерной тяжёлой или фульминантной форме по данным наблюдений (снижение летальности, ОР около 0,37). Коммерческие биотерапевтические препараты (Rebyota, Vowst) для этого показания не изучены и не одобрены.

Рецидивы

ИКД рецидивирует примерно у каждого пятого–четвёртого больного после первого эпизода, а после каждого рецидива риск следующего растёт.

Первый рецидив

Выбор зависит от препарата начального курса:

• если использовали ванкомицин или метронидазол → фидаксомицин 200 мг 2 раза в сутки 10 дней (в том числе растянутый режим) или ванкомицин по схеме «снижение с пульсами»;
• если использовали фидаксомицин → ванкомицин по схеме «снижение с пульсами».

Схема ванкомицина «taper-pulse» (пример): 125 мг 4 раза в сутки 10–14 дней → 2 раза в сутки 7 дней → 1 раз в сутки 7 дней → 1 раз в 2–3 дня 2–8 недель. Схемы со снижением и пульсами эффективнее монокурса (разрешение около 83 % против 54–68 %).

Повторные рецидивы

Тапер-пульсовый ванкомицин или фидаксомицин (в том числе растянутый режим), затем микробиота-терапия:

• ТФМ при ≥2 рецидивах (≥3 эпизодах): разрешение около 90 % против около 26 % при ванкомицине в монотерапии; колоноскопический путь наиболее распространён, капсулы не уступают.
• Живые биотерапевтические препараты: RBX2660 (фекальная микробиота, ректально; Rebyota) и SER-109 (споры микробиоты, внутрь; Vowst) одобрены (США) для предупреждения рецидива после антибиотикотерапии ИКД.
• Бездотоксумаб (моноклональное антитело к токсину B, однократно 10 мг/кг внутривенно во время антибиотикотерапии) снижает рецидив (17 % против 27–28 %) у больных высокого риска; противопоказан при сердечной недостаточности (осторожность); в ряде стран недоступен.

Метронидазол: место и ограничения

Метронидазол уступает ванкомицину по излечению и частоте рецидива, поэтому не используется при тяжёлой и рецидивирующей ИКД. Ограничивают одним курсом из-за кумулятивной нейротоксичности. Остаётся альтернативой при нетяжёлом течении, только если недоступны фидаксомицин и ванкомицин, а также внутривенно как дополнение при фульминантной форме. Не применять внутрь у беременных.

Дополнительные меры

• Отменить провоцирующий антибиотик, когда возможно; если другие антибиотики необходимы — минимизировать число и срок, выбирать классы с меньшим риском (фидаксомицин при этом может быть предпочтительнее ванкомицина, метронидазол избегать). Сопутствующие антибиотики снижают излечение и повышают рецидив.
• Ингибиторы протонной помпы: пересмотреть показания; если показание есть — отмена не обязательна (абсолютный риск мал).
• Не назначать антидиарейные средства (лоперамид) при подозрении на тяжёлую ИКД (риск мегаколона).
• Пероральная профилактика ванкомицином (125 мг 1–2 раза в сутки на время системного антибиотика) у пациентов с предыдущей рецидивирующей ИКД, которым необходима антибиотикотерапия: данные ограничены и противоречивы, IDSA/SHEA допускают как условную рекомендацию; риск — отбор VRE и дальнейшее нарушение микробиоты. Пробиотики для профилактики не рекомендуются.
• Регидратация, коррекция электролитов; хирургическое наблюдение при тяжёлом течении.

Инфекционный контроль

• Контактные меры предосторожности при подозрении и подтверждённой ИКД: отдельная палата, халаты, перчатки; при нехватке палат — когортирование; бессимптомных носителей не изолируют.
• Мытьё рук с мылом и водой (механическое удаление спор), особенно при вспышках; спиртовые антисептики споры не убивают.
• Спороцидная дезинфекция окружающей среды: препараты, зарегистрированные против спор C. difficile, или хлорсодержащие растворы 1000–5000 ppm; ультрафиолет — перспективное дополнение.
• Срок мер: ESCMID — до 48 часов после прекращения диареи; IDSA — как минимум на время диареи, в учреждениях с высокой заболеваемостью — до выписки.
• Стюардшип антибиотиков — основа профилактики.

Дети

Дозы (рекомендации IDSA/SHEA для детей; отмена провоцирующего антибиотика):

Ситуация	Препарат и путь	Доза
Нетяжёлая (первый эпизод или первый рецидив)	Ванкомицин внутрь	10 мг/кг на приём (не более 125 мг) 4 раза в сутки 10 дней
Альтернатива при нетяжёлой	Метронидазол внутрь	7,5 мг/кг на приём (не более 500 мг) 3–4 раза в сутки 10 дней
Тяжёлая или фульминантная	Ванкомицин внутрь или ректально	10 мг/кг на приём (не более 500 мг) 4 раза в сутки 10 дней
Дополнение при тяжёлой и фульминантной	Метронидазол в/в	10 мг/кг на приём (не более 500 мг) 3 раза в сутки 10 дней
Второй и последующие рецидивы	Ванкомицин «taper-pulse»	10 мг/кг (не более 125 мг) 4 раза в сутки 10–14 дней → 2 раза в сутки 7 дней → 1 раз в сутки 7 дней → каждые 2–3 дня 2–8 недель
Фидаксомицин (одобрен с 6 месяцев, ≥4 кг)	Внутрь	16 мг/кг на приём (не более 200 мг) 2 раза в сутки 10 дней

В исследовании SUNSHINE фидаксомицин у детей дал более высокий 30-дневный стойкий ответ, чем ванкомицин (68 % против 50 %). Валидированного определения тяжести у детей нет. ТФМ у детей (успех около 81–87 %) используют при множественных рецидивах по исследовательским протоколам. Диагностика у детей младше 1–2 лет затруднена: высокая колонизация без заболевания, поэтому тестирование проводят осторожно и ищут другие причины диареи.

Беременность, лактация, органная недостаточность

• Беременность: первая линия — ванкомицин внутрь (минимальное всасывание, длительный опыт безопасности); метронидазол избегают; фидаксомицин — при неэффективности ванкомицина; ТФМ откладывают на послеродовый период.
• Лактация: предпочтителен ванкомицин внутрь; метронидазол выделяется в молоко (экспозиция ребёнка до ~24 % материнской дозы).
• Почки и печень: ванкомицин внутрь и фидаксомицин практически не всасываются и действуют в просвете, поправка дозы обычно не нужна; ванкомицин в/в при ИКД роли не играет; метронидазол в/в — осторожно при тяжёлой печёночной недостаточности.

Препараты: нежелательные реакции и особенности

Препарат	Основные нежелательные реакции	Особенности и взаимодействия
Ванкомицин внутрь	Боль в животе, метеоризм, тошнота, головная боль, периферические отёки; очень редко — синдром «красного человека»; риск отбора VRE	Минимальная системная абсорбция (может возрастать при тяжёлом колите и почечной недостаточности); бактериостатический в просвете, что может способствовать рецидиву
Фидаксомицин	Тошнота, рвота, боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, анемия, нейтропения	Бактерицидный, узкого спектра, щадит микробиоту → меньше рецидивов; высокая стоимость и ограниченная доступность
Метронидазол	Металлический вкус, тошнота, головная боль, головокружение; нейротоксичность (периферическая нейропатия) при длительном и повторном применении	Реакция типа дисульфирама с алкоголем; ограничить одним курсом; избегать при тяжёлой и рецидивирующей ИКД
Бездотоксумаб	Реакции на инфузию, обострение сердечной недостаточности	Однократная инфузия; доступность ограничена

Ключевые клинические положения

• Фидаксомицин против ванкомицина: Не хуже по начальному излечению; 30-дневный рецидив около 13 % против 27 %
• Растянутый режим фидаксомицина против ванкомицина у ≥60 лет: Стойкое излечение 70 % против 59 %
• Ванкомицин 500 мг против 125 мг при тяжёлой ИКД: Преимуществ нет
• Фульминантная ИКД: ванкомицин + метронидазол в/в против ванкомицина: Летальность 15,9 % против 36,4 % (наблюдательные данные)
• ТФМ при множественных рецидивах: Разрешение около 90 % против около 26 % при ванкомицине в монотерапии
• Бездотоксумаб: Рецидив 17 % против 27–28 %
• Дети: фидаксомицин против ванкомицина: 68 % против 50 %

Практический алгоритм

1. 1

   Показано ли тестирование? — Не менее 3 неоформленных стульев за 24 ч без другой причины, неоформленный стул.; нет → не тестировать (колонизация, формованный стул, «тест излечения»)

2. 2

   Диагностика: — двухэтапный алгоритм (GDH или NAAT → токсиновый ИФА); при высоком подозрении не откладывать лечение.

3. 3

   Оценить тяжесть: — лейкоциты >15 000 или креатинин >1,5 мг/дл — тяжёлая; гипотензия, шок, илеус, мегаколон — фульминантная.

4. 4

   Отменить провоцирующий антибиотик — , если возможно; минимизировать сопутствующие антибиотики; не давать лоперамид.

5. 5

   Первый эпизод: — нетяжёлая и тяжёлая → фидаксомицин 200 мг 2 раза в сутки 10 дней или ванкомицин 125 мг 4 раза в сутки 10 дней; метронидазол только при недоступности обоих и нетяжёлом течении

6. 6

   Фульминантная: — ванкомицин 500 мг 4 раза в сутки (внутрь или через зонд, ректально при илеусе) + метронидазол 500 мг в/в каждые 8 ч; хирургическая консультация; хирургия при ухудшении через ~48 ч.

7. 7

   Первый рецидив: — фидаксомицин (если ранее ванкомицин) или ванкомицин «taper-pulse» (если ранее фидаксомицин).

8. 8

   Повторные рецидивы: — тапер-пульсовый ванкомицин или фидаксомицин → ТФМ или живые биотерапевтические препараты; бездотоксумаб при высоком риске, где доступен.

9. 9

   Инфекционный контроль: — контактные меры, мытьё рук с мылом, спороцидная дезинфекция, стюардшип.

Типичные ошибки

1. Тестирование оформленного стула, бессимптомных больных и «тест излечения» — ложные назначения.
2. Метронидазол при тяжёлой или рецидивирующей ИКД и многократные курсы метронидазола.
3. Отсутствие ректального ванкомицина при фульминантной ИКД с илеусом.
4. Ванкомицин внутривенно при ИКД.
5. Продолжение провоцирующего антибиотика без необходимости.
6. Лоперамид при подозрении на тяжёлую ИКД.
7. Спиртовые антисептики вместо мытья рук с мылом при контакте с больным ИКД; отсутствие спороцидной дезинфекции.
8. Задержка хирургической консультации при фульминантной форме.
9. Пробиотики как «профилактика» — не рекомендуются.
10. Повторный курс монотерапии ванкомицином по тому же короткому режиму при рецидиве вместо тапер-пульсовой схемы или фидаксомицина.