Renal Impairment and Drug Dosing

Определение

При снижении функции почек замедляется выведение препаратов и их активных метаболитов, растёт период полувыведения и риск накопления и токсичности. Одновременно меняются связывание с белками, объём распределения, часть путей метаболизма, а сами почки становятся уязвимее к повреждению лекарствами. Коррекция доз — снижение дозы или удлинение интервала для препаратов, значительно выводимых почками, замена препарата на не зависящий от почек и отказ от нефротоксичных средств (Drug Elimination and Clearance, Дозирование и терапевтический диапазон).

Ключевой принцип: клиренс почечно-выводимого препарата снижается пропорционально клубочковой фильтрации, а доза поддерживающая определяется клиренсом, поэтому снижать нужно её; нагрузочная доза определяется объёмом распределения и от почек почти не зависит.

Как оценивать функцию почек для дозирования

Креатинин сыворотки сам по себе функцию почек отражает плохо: он зависит от мышечной массы и запаздывает при остром повреждении. Используют расчётные показатели.

• Клиренс креатинина по Кокрофту — Голту = (140 − возраст) × масса тела (кг) / (72 × креатинин, мг/дл); у женщин умножают на 0,85 (при креатинине в мкмоль/л множитель в числителе 1,23, а для женщин результат умножают на 0,85). На нём основаны пороги в большинстве инструкций.
• СКФ по уравнениям CKD-EPI (с креатинином, с цистатином C или с обоими) — современный стандарт стадирования хронической болезни почек. KDIGO 2024 указывает, что для большинства пациентов и ситуаций для дозирования препаратов, выводимых почками, подходят валидированные уравнения СКФ на основе креатинина; американские регуляторные и профессиональные документы также смещаются от Кокрофта — Голта к СКФ.
• Деиндексация. СКФ по умолчанию нормируют на 1,73 м² площади тела. У пациентов с очень малой или очень большой массой, а также для препаратов с узким терапевтическим диапазоном используют неиндексированную СКФ в мл/мин (СКФ × площадь поверхности тела / 1,73), потому что клиренс препарата отражает абсолютную, а не индексированную фильтрацию.
• Цистатин C или измеренная СКФ — при необходимости точности: узкий диапазон, подозрение на токсичность, нестабильность креатинина.
• Острое повреждение почек и быстро меняющаяся функция. Уравнения ненадёжны: креатинин отстаёт от истинной фильтрации. Оценку повторяют, ориентируются на клинику и концентрации препаратов.
• Особые случаи. У пожилых нормальный креатинин может маскировать выраженное снижение фильтрации (малая мышечная масса); при ожирении и кахексии, отёках формула Кокрофта — Голта даёт ошибку; у детей используют формулы по росту (формула Шварца).

Практика. Знайте, по какому показателю заданы пороги в инструкции препарата (чаще клиренс по Кокрофту — Голту), и в сомнительных случаях рассчитывайте оба, сопоставляя с клиникой.

Принципы коррекции

1. Нагрузочная доза не меняется (зависит от объёма распределения); исключение — токсичные препараты, для которых нагрузку вводят дробно.
2. Поддерживающая доза снижается при значительной почечной экскреции препарата и активных метаболитов; обычно клинически значимо, если в неизменённом виде выводится более половины дозы (для препаратов с узким диапазоном — порядка 30–50 %).
3. Способ зависит от фармакодинамики:
   • для времязависимых препаратов (бета-лактамы) снижают дозу, сохраняя интервал, чтобы сохранить время выше МПК;
   • для концентрационно-зависимых (аминогликозиды) сохраняют дозу и удлиняют интервал, чтобы получить высокий пик и низкую минимальную концентрацию.
4. Контроль клинический и лабораторный; для препаратов с узким диапазоном — концентрации (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).
5. Динамика функции. Дозу пересматривают при изменении СКФ, особенно при остром повреждении, диализе, выздоровлении.
6. Предпочтение препаратам, выводимым печенью, если эффективность сопоставима.
7. Избегание нефротоксичных препаратов.

Препараты, требующие внимания

Антикоагулянты. Прямые пероральные антикоагулянты зависят от почечной экскреции в разной степени: меньше всего — апиксабан, больше всего — дабигатран; пороги в инструкциях заданы по клиренсу креатинина (Кокрофт — Голт). Дабигатран противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс менее 30 мл/мин по инструкциям ЕС, в США допускается снижение дозы до 15 мл/мин), ривароксабан и эдоксабан уменьшают дозы при клиренсе 15–50 мл/мин, у апиксабана дозу снижают при сочетании возраста 80 лет и старше, массы тела 60 кг и менее, креатинина 1,5 мг/дл и выше (два критерия из трёх). Апиксабан имеет самое широкое применение при сниженной функции почек. Точные дозы и пороги определяет инструкция конкретной страны и препарата (Direct Oral Anticoagulants). Эноксапарин: при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин лечебную дозу снижают до 1 мг/кг один раз в сутки; при тяжёлой недостаточности иногда предпочтителен нефракционированный гепарин, при необходимости контролируют анти-Ха.

Метформин (по консенсусу ADA и KDIGO): при СКФ 45 и выше — полная доза; 30–44 — максимальная доза уменьшается вдвое (примерно 1000 мг/сут); при СКФ ниже 30 и на диализе — отмена (риск лактоацидоза). Временно прекращают при острой болезни с дегидратацией и перед контрастным исследованием при высокой степени риска.

Габапентиноиды (габапентин, прегабалин) выводятся только почками: дозы снижают пропорционально; у пожилых с СКФ менее 60 начало с высоких доз повышает риск энцефалопатии, падений и угнетения дыхания, особенно при сочетании с опиоидами.

Дигоксин — узкий диапазон и почечное выведение: уменьшают дозу или удлиняют интервал, контролируют концентрацию, целевые уровни низкие (Adverse Effects of Digoxin). Литий — почечное выведение, узкий диапазон и собственная нефротоксичность: низкие дозы, контроль концентрации, избегать обезвоживания и НПВС. Аллопуринол — начинают с низкой дозы и титруют по уровню мочевой кислоты.

Антибиотики.

• Бета-лактамы — преимущественно почечное выведение, время-зависимое действие: снижают дозу, сохраняя интервал; накопление вызывает нейротоксичность (цефепим — судороги, энцефалопатия). Цефтриаксон и многие пенициллины в тяжёлой почечной недостаточности без значимой коррекции.
• Фторхинолоны — выводятся почками (кроме моксифлоксацина): снижают дозу.
• Аминогликозиды — удлиняют интервал, контролируют концентрации и функцию почек, высокий риск нефро- и ототоксичности (Aminoglycosides); диализуются, дозу после гемодиализа.
• Ванкомицин — полная нагрузочная доза, затем сниженная поддерживающая по концентрациям (целевая площадь под кривой к МПК не менее 400); при гемодиализе нагрузка 15–25 мг/кг, поддерживающая 5–10 мг/кг по схемам с введением во время или после диализа.
• Не требуют коррекции при почечной недостаточности, как правило, препараты с печёночным выведением: доксициклин, азитромицин, моксифлоксацин, цефтриаксон (при отсутствии дополнительной печёночной недостаточности).

Опиоиды. Морфин при выраженном снижении функции почек избегают: активные метаболиты (морфин-6-глюкуронид) накапливаются, вызывая седацию, миоклонус и угнетение дыхания; при диализе предпочтительны фентанил и метадон (печёночный метаболизм, неактивные метаболиты); гидроморфон предпочтительнее морфина с уменьшением дозы, оксикодон и трамадол накапливаются.

НПВС при хронической болезни почек избегают: острое повреждение почек, снижение эффекта ингибиторов АПФ и диуретиков, задержка калия (Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice, «тройной удар»).

Ингибиторы АПФ и БРА при снижении СКФ — не противопоказаны, но требуют контроля калия и креатинина; допускается рост креатинина до 30 % от исходного; больший рост — повод искать причину (гиповолемия, стеноз почечных артерий).

Правила «больного дня». При острой болезни с дегидратацией временно прекращают метформин, ингибиторы АПФ и БРА, диуретики, НПВС, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины, затем возобновляют. Доказательная база этого подхода слабая; главная ошибка — забыть возобновить препарат, поэтому всегда записывают план возобновления.

Нефротоксичность лекарств

Механизмы:

• Острый канальцевый некроз — аминогликозиды, ванкомицин, амфотерицин B, цисплатин, контраст.
• Гемодинамическое — НПВС, ингибиторы АПФ и БРА, циклоспорин и такролимус.
• Острый интерстициальный нефрит — пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, фторхинолоны, НПВС, ингибиторы протонной помпы.
• Кристаллическая нефропатия — ацикловир, метотрексат, сульфаниламиды.

Профилактика: оценка функции до назначения, гидратация, минимальный курс, избегание сочетаний (аминогликозид с ванкомицином и петлевыми диуретиками, «тройной удар»), мониторинг креатинина и концентраций.

Диализ

Гемодиализ удаляет препараты с малым объёмом распределения, низким связыванием и малой молекулярной массой (аминогликозиды, ванкомицин на высокопоточных мембранах, дабигатран). Для таких препаратов дозу вводят во время или после сеанса. Для препаратов с узким диапазоном — концентрации (Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Алгоритм

1. 1

   Оцените функцию почек: СКФ (при необходимости деиндексированную) и клиренс креатинина по Кокрофту — Голту; помните об ограничениях у пожилых, при крайних значениях массы, остром повреждении.

2. 2

   Определите долю почечной экскреции препарата и его активных метаболитов, диапазон терапевтической безопасности и нефротоксичность.

3. 3

   Выберите, нужна ли коррекция: если препарат выводится преимущественно почками или токсичен — да; если печенью — часто нет.

4. 4

   Нагрузочную дозу оставьте полной (если препарат не токсичен в этой дозе); уменьшите поддерживающую дозу или удлините интервал в зависимости от типа действия (время- или концентрационно-зависимый).

5. 5

   Замените препарат на не зависящий от почек, если это возможно (вместо морфина фентанил или метадон; вместо метформина другое средство при СКФ ниже 30).

6. 6

   Уберите нефротоксичные и ненужные препараты (НПВС, контраст, аминогликозиды, ингибиторы протонной помпы без показаний).

7. 7

   Организуйте контроль: креатинин, калий, концентрации препаратов (аминогликозиды, ванкомицин, дигоксин, литий), клинические признаки токсичности.

8. 8

   Пересматривайте режим при изменении функции почек, диализе, острых болезнях; запланируйте возобновление приостановленных препаратов.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 82 лет, масса 48 кг, креатинин 1,1 мг/дл, получает апиксабан 5 мг дважды в сутки. Креатинин «нормальный», но клиренс по Кокрофту — Голту около 30 мл/мин; по критериям возраста и массы ей нужна доза 2,5 мг дважды. Расчёт показывает значимое снижение фильтрации при «нормальном» креатинине.

Ситуация 2. Больному с СКФ 25 мл/мин для купирования боли назначен морфин; на третьи сутки — сонливость и миоклонус. Накопление активных метаболитов; замена на фентанил или метадон.

Ситуация 3. Мужчина 70 лет на ингибиторе АПФ, диуретике и метформине заболел гастроэнтеритом, принимает ибупрофен. Риск острого повреждения почек и лактоацидоза: приостановить ингибитор АПФ, диуретик, метформин и НПВС, регидратация, чёткий план возобновления.

Типичные ошибки

1. Оценивать функцию почек по креатинину сыворотки. Нужен расчётный показатель.
2. Использовать формулу Кокрофта — Голта без учёта ожирения, отёков, кахексии.
3. Снижать нагрузочную дозу. Она зависит от объёма распределения.
4. Снижать дозу аминогликозидов вместо удлинения интервала. Страдает эффективность.
5. Назначать морфин при СКФ менее 30.
6. Продолжать метформин при СКФ менее 30.
7. Давать габапентиноиды в стандартных дозах пожилым с почечной недостаточностью.
8. Забывать возобновить препараты после «больного дня».
9. Сочетать нефротоксичные препараты.
10. Не пересматривать дозы при изменении СКФ, диализе и выздоровлении.