Carvedilol and Labetalol — Beta-Blockers with Alpha-Blocking Activity

Определение

Карведилол и лабеталол — неселективные β-блокаторы с дополнительной блокадой α1-рецепторов, но применяются они для разных целей (β-адреноблокаторы). Карведилол (соотношение α1:β около 1:10) снижает смертность при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, при дисфункции левого желудочка после инфаркта и при портальной гипертензии. Лабеталол (α1:β около 1:4 внутрь, около 1:7 внутривенно) — преимущественно гипотензивное средство для гипертонических кризов и гипертензии при беременности. Ключевые вопросы безопасности: метаболизм карведилола через CYP2D6/2C9 и его противопоказание при тяжёлой печёночной недостаточности, а у лабеталола — редкое, но возможное смертельное гепатоцеллюлярное поражение. Небиволол часто относят к вазодилатирующим β-блокаторам, но он высокоселективен к β1, а вазодилатация у него обусловлена оксидом азота, а не α1-блокадой (Cardioselective Beta-Blockers).

Фармакология

Признак	Карведилол	Лабеталол
Профиль рецепторов	β1, β2 и α1; нет внутренней симпатомиметической активности; в 2–4 раза сильнее пропранолола по β-блокаде	β1, β2 и α1; преобладает β-блокада
Соотношение α1:β	около 1:10	около 1:4 (около 1:7 в литературе по феохромоцитоме)
Липофильность, распределение	Липофильный; объём распределения 1,5–2 л/кг; связывание с белками 98 %	—
Всасывание, первое прохождение	Быстрое и полное; выраженный стереоселективный эффект первого прохождения (уровни R(+) в 2–3 раза выше S(–)); пик 1–2 ч; еда замедляет всасывание	Выраженный эффект первого прохождения
Метаболизм	CYP2D6 и CYP2C9 (меньше 3A4, 2C19, 1A2, 2E1), затем глюкуронидация и сульфатирование; 4'-гидроксифенильный метаболит в 13 раз сильнее по β-блокаде; с мочой выводится лишь 16 %	В основном печёночная глюкуронидация
Период полувыведения	7–10 ч (R(+) 5–9 ч; S(–) 7–11 ч)	—
Фармакогеномика	У медленных метаболизаторов CYP2D6 выше уровни R(+) (α-блокирующий энантиомер) и больше головокружения при титровании	—
Другое	Антиоксидантное действие in vitro (клиническое значение неизвестно); блокада входа кальция при высоких концентрациях; ингибирование эндотелина	—

Лабеталол: фармакокинетика и острое применение

• Биодоступность при приёме внутрь около 25 % (выраженный эффект первого прохождения), период полувыведения 6–8 часов; глюкуронидация в печени даёт неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой и жёлчью.
• Внутривенно действие начинается в течение 5 минут; титрование снижает давление без рефлекторной тахикардии, выброс обычно сохраняется. Применяют при гипертонических кризах и как препарат первой линии при тяжёлой гипертензии при беременности; следят за давлением и пульсом, у новорождённого возможны брадикардия и гипогликемия. Редко — тяжёлое поражение печени.

Фармакодинамика: эффекты по органам

Карведилол и лабеталол сочетают неселективную β1/β2-блокаду с α1-опосредованной вазодилатацией: снижаются общее периферическое сопротивление и давление, рефлекторная тахикардия подавляется. Влияние на сердечный выброс у них различается.

• Сердце и сосуды. Карведилол снижает частоту сердечных сокращений и сократимость, первоначально выброс может падать; при длительном лечении хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса ударный объём и фракция выброса растут по мере снижения сопротивления. Лабеталол снижает давление в основном за счёт сопротивления, обычно мало меняя частоту пульса и выброс в покое; тахикардия при нагрузке притупляется. Оба вызывают ортостатическую гипотензию.
• Почки. При длительном лечении почечный кровоток и СКФ в целом сохраняются, почечное сосудистое сопротивление снижается; карведилол остро может транзиторно снижать СКФ, а гипотензия повышает риск ухудшения функции почек.
• Обмен веществ. Карведилол метаболически нейтрален или благоприятен по сравнению с атенололом: у больных диабетом и гипертензией лучше чувствительность к инсулину, ниже триглицериды, выше холестерин ЛПВП; у отдельных пациентов гипергликемия возможна. Для лабеталола сопоставимых данных мало, переносить их нельзя.
• Ремоделирование левого желудочка. Карведилол поддерживает обратное ремоделирование и рост фракции выброса при стабильной сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса; лабеталол заменой препаратам с доказанной пользой не является.
• Лёгкие. Оба препарата могут вызывать β2-бронхоспазм и противодействуют ингаляционным β2-агонистам; при астме избегают.
• Окислительный стресс. Карведилол связывает активные формы кислорода и снижает перекисное окисление липидов; самостоятельный вклад в исходы неясен.

Дозы карведилола (немедленного высвобождения, принимать с едой для снижения ортостаза)

• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса. Сначала устранить задержку жидкости. Начало 3,125 мг два раза в сутки в течение 2 недель, затем 6,25, 12,5 и 25 мг два раза в сутки с интервалами не менее 2 недель. Максимум по инструкции 50 мг два раза в сутки; такая доза используется при массе более 100 кг. При частоте менее 55 в минуту снизить дозу; задержку жидкости лечить увеличением диуретика.
• Дисфункция левого желудочка после инфаркта (фракция выброса ≤40 %, клинически стабилен). Начало 6,25 мг два раза в сутки, затем 12,5 и 25 мг два раза в сутки каждые 3–10 дней; допустим старт с 3,125 мг два раза в сутки.
• Артериальная гипертензия. Начало 6,25 мг два раза в сутки, титрование каждые 7–14 дней до 25 мг два раза в сутки по систолическому давлению стоя через час после дозы; не более 50 мг/сут; диуретики усиливают ортостаз.
• Форма с замедленным высвобождением (Coreg CR): 10 мг (старт при сердечной недостаточности) или 20 мг (старт при дисфункции левого желудочка и гипертензии), до 80 мг один раз в сутки.
• Портальная гипертензия (AASLD): 6,25 мг/сут, через 2–3 дня — 12,5 мг/сут (раз в сутки или по 6,25 мг дважды). Титрование не зависит от пульса. Снизить дозу при систолическом давлении <90; при классе B/C по Чайлду–Пью — меньшие стартовые дозы; до 25 мг/сут при сопутствующей гипертензии. Карведилол — предпочтительный неселективный β-блокатор по AASLD; Baveno VII задаёт целевую дозу 12,5 мг/сут. При низком давлении рассматривают переход на пропранолол или надолол (Hepatic Impairment and Drug Dosing).

Дозы лабеталола

• Внутривенно при тяжёлой гипертензии (инструкция): 20 мг медленно, затем 40–80 мг каждые 10 минут до 300 мг суммарно; альтернативно инфузия 2 мг/мин. Эффективная доза обычно 50–200 мг. Пациент лежит на спине. При переходе на пероральный приём начинают с 200 мг, когда диастолическое давление лёжа начинает повышаться.
• Внутрь при нетяжёлой гипертензии у беременных: 200 мг два раза в сутки, повышение каждые 2–3 дня до максимума 2400 мг/сут; в алгоритме Европейского общества кардиологов начало со 100 мг два раза в сутки.
• Острая тяжёлая гипертензия при беременности (≥160/110 более 15 минут): внутривенные лабеталол и гидралазин — первая линия; нифедипин немедленного высвобождения внутрь, если нет внутривенного доступа. Режимы различаются: AHA/ACC 2025 — 10–20 мг внутривенно, затем 20–80 мг каждые 10–30 минут до 300 мг суммарно или инфузия 1–3 мг/мин; обзор Circulation 2025 — 5–20 мг с повышением каждые 10–15 минут до 220 мг/сут. Цель 140–150/90–100 мм рт. ст.; ESC требует постепенного снижения до <160/110 с непрерывной кардиотокографией. Не применять при астме, предшествующем заболевании миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточности, блокаде или брадикардии. Сульфат магния — при преэклампсии с тяжёлыми проявлениями (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Клиническая польза карведилола

• Тяжёлая сердечная недостаточность (фракция выброса ≤25 %). Карведилол снижает общую смертность на 35 %, смерть или любую госпитализацию — на 24 %, смерть или госпитализацию из-за сердечной недостаточности — на 31 %.
• Недавний инфаркт с фракцией выброса ≤40 %. Снижает общую смертность, сердечно-сосудистую смерть (на 25 %) и фатальный и нефатальный инфаркт (на 40 %); первичная сложная точка (смерть или сердечно-сосудистая госпитализация) не изменяется.
• Сравнение с метопрололом (фракция выброса ≤35 %). Карведилол 25 мг два раза в сутки снижает смертность сильнее, чем метопролола тартрат 50 мг два раза (34 % против 40 %, относительное снижение около 17 %); сложная конечная точка не различается. Ограничение сравнения — короткодействующий метопролола тартрат вместо сукцината в спорной дозе. Преимущество карведилола сохраняется после поправки на частоту сердечных сокращений, давление и дозу (Pharmacotherapy in Heart Failure).

Противопоказания и особые ситуации

• Карведилол: тяжёлая печёночная недостаточность.
• Общие для класса: бронхоспастическая болезнь и астма, высокая степень атриовентрикулярной блокады или синдром слабости синусового узла без кардиостимулятора, тяжёлая брадикардия, кардиогенный шок, декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Феохромоцитома. Не начинать с лабеталола: его α-блокада относительно слаба. Сначала обеспечить адекватную α-блокаду, затем добавлять β-блокатор; при катехоламин-зависимых тахиаритмиях предпочтительны β1-селективные препараты (Adrenergic Transmission and Drug Classification).
• Кокаин и стимуляторы. Первыми идут бензодиазепины, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, фентоламин и α-блокаторы. Рекомендации по β-блокаторам противоречивы: ACC/AHA 2011 (класс IIb) допускают лабеталол при систолическом давлении >150 или ЧСС >100, если вазодилататор уже введён в предыдущий час; некоторые руководства предлагают избегать даже комбинированных α/β-блокаторов в остром периоде; избыточного вреда в обобщённых данных не выявлено, но вопрос остаётся спорным; научное заявление AHA допускает карведилол при кокаиновой кардиомиопатии после воздержания.

Частота нежелательных реакций карведилола

В исследованиях при лёгкой и умеренной сердечной недостаточности (карведилол против плацебо, события учитывались вне зависимости от причины): головокружение 32 % и 19 %, утомляемость 24 % и 22 %, гипотензия 9 % и 3 %, брадикардия 9 % и 1 %, увеличение массы тела 10 % и 7 %, гипергликемия 12 % и 8 %.

Нежелательные реакции и предупреждения

• Ортостатическая гипотензия и головокружение — чаще у медленных метаболизаторов CYP2D6 и на диуретиках; приём с едой уменьшает ортостаз.
• Брадикардия и атриовентрикулярная блокада суммируются с дигоксином, амиодароном, верапамилом и дилтиаземом.
• Гепатотоксичность лабеталола. Тяжёлое гепатоцеллюлярное поражение, включая некроз и смерть, возможно после краткого и длительного применения. Периодически контролировать печёночные пробы и при первых признаках дисфункции печени; при желтухе или лабораторных признаках поражения печени отменить препарат навсегда. Обратимое повышение трансаминаз у 4 %.
• Бронхоспазм. Оба препарата неселективны; лабеталол избегать при астме.
• Сердечная недостаточность. Лабеталол может ухудшить явную сердечную недостаточность; применять только с осторожностью при компенсированном состоянии.
• Гипогликемия: действие инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов может усиливаться.
• Синдром «вялой радужки» при операции по удалению катаракты указан в инструкции карведилола из-за α1-блокады; предупредить офтальмолога.

Взаимодействия карведилола

• Ингибиторы CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин, пропафенон) повышают уровни R(+)-карведилола и риск α-опосредованной гипотензии.
• Рифампицин снижает уровни карведилола примерно на 70 %; циметидин повышает площадь под кривой примерно на 30 %.
• Амиодарон, флуконазол и другие ингибиторы CYP2C9 по крайней мере удваивают уровни S(–)-карведилола; следить за брадикардией и блокадой.
• Дигоксин: уровни повышаются примерно на 15 %; контролировать при начале, изменении и отмене карведилола. Уровни циклоспорина также растут.
• Клонидин: при отмене обоих сначала прекращают β-блокатор (Central Alpha-2 Agonists).

Почки, печень, беременность и лактация

• Карведилол: коррекции по почкам нет; противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности; при лёгкой и умеренной осторожность, так как биодоступность растёт; у лиц старше 65 лет уровни в плазме выше примерно на 50 %.
• Лабеталол: при поражении печени отменить навсегда.
• Беременность: лабеталол — первая линия; у него наименьший риск малого для срока гестации размера плода (существенно меньше, чем у метопролола); атенолол избегать. Данные по карведилолу при беременности ограничены.
• Лактация: лабеталол считается безопасным (относительная доза для ребёнка 3,6 %); для карведилола данных у людей нет, LactMed считает риск вероятно низким, но предпочитает лабеталол, пропранолол или метопролол, особенно у новорождённых и недоношенных (Medication Safety During Lactation).

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: сердечная недостаточность или дисфункция после инфаркта (карведилол), портальная гипертензия (карведилол), гипертонический криз или гипертензия при беременности (лабеталол).

2. 2

   Исключите противопоказания: бронхоспазм, брадикардия, блокада, декомпенсированная сердечная недостаточность, шок, тяжёлая печёночная недостаточность (карведилол).

3. 3

   Проверьте сопутствующие препараты: ингибиторы CYP2D6 и CYP2C9, дигоксин, верапамил, дилтиазем, клонидин, инсулин.

4. 4

   Для карведилола при сердечной недостаточности: устраните отёки, начните с 3,125 мг два раза в сутки и повышайте не чаще раза в 2 недели до максимально переносимой дозы; при портальной гипертензии — 6,25 мг/сут с повышением до 12,5.

5. 5

   Для лабеталола: при кризе — внутривенно с мониторингом давления и частоты, пациент лёжа; при беременности — внутривенно или внутрь по протоколу.

6. 6

   Контролируйте давление, пульс, ортостаз; для лабеталола — печёночные пробы.

7. 7

   При феохромоцитоме сначала обеспечьте α-блокаду.

8. 8

   Не отменяйте резко; при отмене с клонидином сначала отмените β-блокатор.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 64 лет, сердечная недостаточность, фракция выброса 28 %, масса 70 кг, пульс 70. Карведилол 3,125 мг два раза в сутки с едой, повышение раз в 2 недели до 25 мг два раза; при отёках — увеличить диуретик, при пульсе менее 55 — уменьшить дозу.

Ситуация 2. Беременная 34 недель, давление 170/115 в течение 20 минут. Внутривенный лабеталол (например, 10–20 мг, затем 20–80 мг каждые 10–30 минут до 300 мг), цель 140–150/90–100, непрерывная кардиотокография, сульфат магния при тяжёлой преэклампсии.

Ситуация 3. Мужчина 48 лет с циррозом и варикозом пищевода; на пропранололе систолическое давление 88, слабость. Рассматривают переход на карведилол с малой дозы (6,25 мг/сут) с контролем давления, учитывая класс Чайлд–Пью, либо отказ при дальнейшей гипотензии.

Типичные ошибки

1. Быстро титровать карведилол при сердечной недостаточности.
2. Начинать с карведилола при декомпенсации и отёках.
3. Применять лабеталол при астме и декомпенсированной сердечной недостаточности.
4. Не контролировать печёночные пробы при лабеталоле.
5. Назначать карведилол при тяжёлой печёночной недостаточности.
6. Начинать лечение феохромоцитомы с лабеталола без α-блокады.
7. Не учитывать ингибиторы CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин) и рифампицин.
8. Забывать, что синдром «вялой радужки» возможен при катаракте.
9. Отменять β-блокатор последним при снятии клонидина.
10. Сравнивать карведилол и метопролол тартрат и делать вывод о превосходстве без оговорок о препарате сравнения.