Thiazide and Thiazide-Like Diuretics

Определение

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики блокируют натрий-хлорный котранспортёр (NCC, SLC12A3) в начальном отделе дистального извитого канальца и уменьшают реабсорбцию натрия и хлора. Гидрохлоротиазид (ГХТЗ) — классический тиазид; хлорталидон и индапамид по строению тиазидами не являются, но действуют на тот же белок и называются тиазидоподобными. Это основные диуретики для длительного лечения артериальной гипертензии, а также препараты для снижения кальциурии при кальциевом нефролитиазе. Общие принципы класса — в статье Diuretics, петлевые диуретики разобраны отдельно (Loop Diuretics).

Фармакокинетика

• Гидрохлоротиазид: действует около 6–12 часов, период полувыведения порядка 6–15 часов; выводится почками в неизменённом виде; в просвет канальца поступает путём секреции в проксимальном отделе, поэтому при снижении СКФ диуретический эффект слабеет.
• Хлорталидон: период полувыведения 40–60 часов, антигипертензивный эффект сохраняется 24–72 часа; кривая «доза — концентрация» плоская. Принимают утром ежедневно или через день.
• Индапамид: период полувыведения около 14–18 часов; форма с замедленным высвобождением (1,5 мг) даёт плавный профиль; метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками и с жёлчью.
• Метолазон: тиазидоподобный препарат с сохранением активности при сниженной СКФ; в основном применяют в комбинации с петлевыми диуретиками при рефрактерных отёках (Loop Diuretics).

Эффект тиазидов зависит от доставки препарата в просвет канальца, поэтому НПВП, снижающие почечный кровоток, и значительное снижение СКФ ослабляют диурез. Для антигипертензивного эффекта это менее существенно: он сохраняется при СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м² (см. ниже).

Механизм действия

Молекулы связываются с NCC в канале транслокации ионов, занимая место хлора и фиксируя транспортёр в наружно-открытой конформации, из-за чего он перестаёт работать. Хлорталидон дополнительно ингибирует карбоангидразу, но клиническое значение этого свойства не доказано.

Эффект развивается в два этапа. В первые дни потеря натрия снижает объём плазмы и сердечный выброс. При длительном приёме объём плазмы частично восстанавливается, а антигипертензивное действие сохраняется за счёт снижения периферического сопротивления; механизм вазодилатации окончательно не выяснен.

Тиазиды действуют в сегменте, где реабсорбируется небольшая доля отфильтрованного натрия, поэтому натрийурез умеренный, ниже, чем у петлевых диуретиков. Одновременно усиливается реабсорбция кальция в дистальном канальце: кальциурия снижается, поэтому тиазиды могут вызывать гиперкальциемию, а теряется калий и магний. NCC экспрессируется также в остеобластах и кишечнике, чем объясняют часть влияния на кость.

Влияние на исходы и выбор препарата

Тиазидные диуретики снижают частоту инсульта и сердечно-сосудистых осложнений в крупных исследованиях.

• SHEP (хлорталидон 12,5–25 мг у пожилых с изолированной систолической гипертензией): значимое снижение частоты инсульта и сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
• Хлорталидон и исходы. Хлорталидон не уступает амлодипину и лизиноприлу по риску ишемической болезни сердца, превосходит их по профилактике сердечной недостаточности; лизиноприл уступает по профилактике инсульта, особенно у чернокожих пациентов. На этом основана позиция хлорталидона как препарата «по умолчанию» среди тиазидов.
• HYVET (индапамид с замедленным высвобождением, при необходимости с периндоприлом у пациентов 80 лет и старше): снижение частоты инсульта, сердечной недостаточности и общей смертности.
• Замена гидрохлоротиазида на хлорталидон. У пациентов, уже получающих ГХТЗ 25–50 мг, перевод на хлорталидон 12,5–25 мг не снижает частоту основного комбинированного сердечно-сосудистого исхода (10,4 % против 10,0 %); гипокалиемия при хлорталидоне чаще (6,0 % против 4,4 %). Поэтому замену делают ради лучшего контроля давления, а не ради улучшения исходов.

Итог: превосходство хлорталидона над ГХТЗ по исходам не доказано; преимущество тиазидоподобных препаратов подтверждено по снижению АД, а не по сердечно-сосудистым исходам при прямом сравнении. Выбор между ними — вопрос дозы, доступности и переносимости.

Тиазиды при хронической болезни почек

Считалось, что при СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м² тиазиды неэффективны. При резистентной гипертензии и ХБП 4 стадии (большинство больных без диализа, около 60 % получали петлевые диуретики) хлорталидон снижает АД и существенно уменьшает альбуминурию, что связывают со снижением внутриклубочкового давления. Платой стали обратимое острое снижение СКФ, гипокалиемия, гипергликемия и гиперурикемия. Поэтому у больных с ХБП 4–5 стадий хлорталидон (при необходимости с петлевым диуретиком) — вариант при резистентной гипертензии, но через 2–4 недели после старта или повышения дозы нужно проверить калий, натрий и креатинин.

Дозы

Препарат	Доза при гипертензии	Замечания
Гидрохлоротиазид	12,5–25 мг один раз в сутки (максимум 50 мг)	доза выше 25 мг даёт мало дополнительного снижения АД и больше метаболических нарушений
Хлорталидон	12,5–25 мг один раз в сутки	в США таблетки 25 мг; начальная доза 12,5 мг
Индапамид	2,5 мг (обычная форма) или 1,5 мг (с замедленным высвобождением) один раз в сутки	в РФ распространена форма 1,5 мг; 1,25 мг — низкая доза
Метолазон	2,5–5 мг один раз в сутки	чаще при отёках, не при гипертензии

Отёчный синдром: тиазиды в качестве самостоятельных диуретиков при тяжёлых отёках малоэффективны, но с петлевыми они дают синергизм («последовательная нефронная блокада»); подробности — в статье о резистентности к диуретикам.

Сравнение препаратов по антигипертензивному эффекту

При обычно используемых дозах тиазидоподобные препараты снижают систолическое АД сильнее ГХТЗ: индапамид — на 5,1 мм рт. ст. больше, хлорталидон — на 3,6 мм рт. ст. больше (разница на границе статистической значимости), без большего ухудшения метаболических показателей и без различий в уровне калия.

Кокрановский обзор отмечает, что при максимально эффективных дозах ГХТЗ (около 50 мг) различий в снижении АД с хлорталидоном нет: кажущееся преимущество хлорталидона отчасти связано с различиями исходных данных и фармакокинетики, а не с внутренней эффективностью. На практике это значит, что ГХТЗ 12,5–25 мг — относительно слабый вариант, а переход на тиазидоподобный препарат или повышение дозы улучшает контроль АД.

Противопоказания и осторожность

Противопоказаны анурия и тяжёлая непереносимость сульфонамидов. С осторожностью — подагра (относительно), сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе, исходная гипонатриемия, гипокалиемия, гиперкальциемия, тяжёлая печёночная недостаточность (риск печёночной энцефалопатии при электролитных сдвигах). Беременность: тиазиды не препараты выбора, при гипертензии у беременных применяют другие средства (см. Hypertension Treatment Principles).

Особые применения

• Остеопороз и переломы: тиазиды снижают кальциурию и стимулируют остеобласты; риск переломов ниже примерно на 13–14 %, но эффект ослабевает при длительном наблюдении. Тиазиды не назначают для лечения остеопороза, но у больного, которому нужен диуретик, их предпочитают петлевым.
• Кальциевый нефролитиаз: тиазиды (обычно хлорталидон или индапамид) уменьшают кальциурию и рецидивы кальциевых камней; важны ограничение натрия в пище и контроль калия.
• Нефрогенный несахарный диабет: тиазиды парадоксально уменьшают диурез (до половины при низкосолевой диете) через умеренную гиповолемию и усиленную проксимальную реабсорбцию; при врождённой форме их комбинируют с ингибитором синтеза простагландинов, а амилорид добавляют при гипокалиемии.
• Пожилые: доказательства пользы сильнейшие (SHEP, HYVET), но выше риск гипонатриемии, гипокалиемии и падений: начинать с низкой дозы и проверять электролиты.

Нежелательные реакции

• Электролиты: гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремический алкалоз. В поперечном исследовании приём тиазидов был независимым предиктором гипонатриемии (22,1 % против 9,8 %) и гипокалиемии (19 % против 11 %); риск зависел от дозы и был выше при хлорталидоне, ниже при ГХТЗ; чаще отмечались обмороки и падения, особенно у пожилых женщин. Тиазидная гипонатриемия — главная причина, по которой препарат у пожилых начинают с малой дозы.
• Метаболические: гиперурикемия (может провоцировать подагру), гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, гиперкальциемия (чаще при сопутствующей патологии околощитовидных желёз), умеренное повышение липидов в первые месяцы.
• Кожа и гиперчувствительность: фотосенсибилизация, сыпь, подострая кожная красная волчанка; длительный приём ГХТЗ ассоциирован с повышенным риском немеланомного рака кожи, поэтому пациентам советуют защиту от солнца и осмотр кожи.
• Прочее: слабость, головокружение, эректильная дисфункция; редко — панкреатит, холестатическая желтуха, тяжёлая гипонатриемия с судорогами.

Тиазиды содержат сульфонамидную группу; перекрёстная чувствительность с сульфаниламидными антибиотиками не доказана, но при тяжёлых реакциях в анамнезе назначение требует осторожности.

Взаимодействия

• Литий: тиазиды уменьшают почечный клиренс лития (в контролируемых исследованиях ГХТЗ снижал клиренс примерно на 20 %), уровень лития растёт в течение нескольких дней и может стать токсичным. Не добавлять тиазид к стабильной терапии литием без снижения дозы лития и контроля концентрации.
• НПВП: ослабляют антигипертензивный и натрийуретический эффекты, повышают риск острого повреждения почек, также повышают уровень лития.
• Дигоксин: гипокалиемия и гипомагниемия усиливают токсичность сердечных гликозидов (Cardiac Glycosides).
• Препараты, удлиняющие QT: гипокалиемия и гипомагниемия повышают риск желудочковых аритмий.
• Ингибиторы АПФ и БРА: уменьшают потерю калия, но суммируют риск гипонатриемии; сочетание тиазида с ингибитором АПФ или БРА — обычная рациональная комбинация (ACE Inhibitors, ARBs Losartan Valsartan Candesartan Telmisartan).
• Сахароснижающие препараты: тиазиды могут ослаблять их эффект — контролируйте гликемию.

Алгоритм

1. 1

   Определите показание: гипертензия (в том числе изолированная систолическая у пожилых), рецидивирующий кальциевый нефролитиаз, лёгкие отёки.

2. 2

   Выберите препарат: хлорталидон 12,5–25 мг или индапамид 1,5–2,5 мг; ГХТЗ — если нужна форма в комбинированной таблетке; помните, что ГХТЗ 12,5 мг слабее.

3. 3

   Исключите противопоказания: анурия, тяжёлая гипонатриемия, подагра с частыми приступами, приём лития.

4. 4

   Определите исходные калий, натрий, креатинин, глюкозу, мочевую кислоту.

5. 5

   Начните с низкой дозы, у пожилых — с 12,5 мг хлорталидона или 1,25–1,5 мг индапамида.

6. 6

   Через 1–2 недели проверьте АД и электролиты; при гипокалиемии добавьте ингибитор АПФ или БРА, калийсберегающий диуретик или препараты калия.

7. 7

   Предупредите о фотосенсибилизации и защите от солнца; оцените кожу при длительном приёме ГХТЗ.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Женщина 76 лет, АД 168/84, креатинин в норме. Начат хлорталидон 12,5 мг. Через 10 дней — слабость, спутанность, натрий 124 ммоль/л. Тиазидная гипонатриемия: отменить диуретик, оценить объёмный статус, исключить другие причины, в дальнейшем выбрать другой класс и не возвращаться к тиазиду без необходимости.

Ситуация 2. Мужчина 58 лет с подагрой, АД 152/92. Диуретики повышают мочевую кислоту, поэтому лучше начать с блокатора кальциевых каналов или БРА; если нужен диуретик, выбирают низкую дозу и профилактику приступов.

Ситуация 3. Мужчина 54 лет, рецидивирующие кальциевые камни, кальциурия 400 мг/сут, АД 148/90. Индапамид 2,5 мг снижает кальциурию и АД; контроль калия, ограничение натрия в пище.

Типичные ошибки

1. Считать ГХТЗ 12,5 мг достаточной дозой при неконтролируемой гипертензии.
2. Назначать тиазид без контроля электролитов через 1–2 недели.
3. Добавлять тиазид к стабильной терапии литием без снижения дозы и контроля уровня.
4. Не учитывать гипонатриемию у пожилых женщин и при сочетании с ингибиторами АПФ.
5. Игнорировать гипокалиемию у принимающих дигоксин или препараты, удлиняющие QT.
6. Отменять тиазид при СКФ ниже 30 по умолчанию — при ХБП хлорталидон сохраняет эффект.
7. Назначать при тяжёлых отёках вместо петлевого диуретика.
8. Не предупреждать о риске рака кожи и фотосенсибилизации при длительном ГХТЗ.
9. Сочетать с НПВП без оценки АД и функции почек.
10. Ожидать превосходства хлорталидона над ГХТЗ по исходам — прямое сравнение этого не показало.