Local Anesthetics

Определение

Местные анестетики блокируют потенциал-зависимые натриевые каналы нервных волокон и обратимо прекращают проведение возбуждения: сначала исчезает боль, затем температурная, тактильная и двигательная функции. Их безопасность определяется не «силой» анестетика, а суммарной дозой, местом введения (васкуляризация определяет всасывание), добавлением адреналина и состоянием пациента. Максимальные дозы — ориентиры, а не порог безопасности; они плохо подтверждены проспективными данными и могут отличаться в учреждениях.

Фармакокинетика

• Всасывание зависит от места введения. Самые высокие пиковые концентрации в плазме — при межрёберной блокаде, затем каудальной, эпидуральной, блокаде плечевого сплетения, седалищного и бедренного нервов, самые низкие — при подкожной инфильтрации. Именно поэтому предельные дозы зависят от места введения.
• Распределение. В крови анестетики связаны с α1-кислым гликопротеином; повышение этого белка при воспалении снижает свободную фракцию.
• Метаболизм амидов. В печени, главным образом ферментами CYP1A2 и CYP3A4; при печёночной недостаточности и низком печёночном кровотоке дозу уменьшают. Артикаин — амид с эфирной боковой цепью, гидролизуется плазменными эстеразами и имеет короткий период полувыведения.
• Метаболизм эфиров. Гидролиз плазменной псевдохолинэстеразой; периоды полувыведения измеряются минутами. Метаболит парааминобензойная кислота — причина большинства истинных аллергий на эфиры.
• Выведение. Метаболиты выводятся почками. Период полувыведения лидокаина около 1,5–2 часов, у бупивакаина и ропивакаина больше.

Фармакология: pKa, липофильность, связывание, метаболизм

• pKa и начало действия. Амидные анестетики имеют pKa около физиологического pH (7,92–8,21), эфирные выше (8,59–9,30). Чем ниже pKa, тем больше доля неионизированного основания при тканевом pH и тем быстрее оно проникает через мембрану нерва — быстрее начало. В воспалённой, кислой ткани нейтральной формы меньше, и эффективность снижается.
• Липофильность и сила. Сила коррелирует с растворимостью в липидах (коэффициент распределения октанол–буфер): более липофильные бупивакаин, ропивакаин, тетракаин сильнее и действуют дольше; лидокаин и мепивакаин занимают промежуточное положение.
• Амиды (лидокаин, бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин, мепивакаин, артикаин, прилокаин) метаболизируются в основном в печени, имеют более длинный период полувыведения, реже вызывают аллергию, но обладают большим системным и кардиотоксическим потенциалом (бупивакаин наиболее кардиотоксичен). Артикаин — исключение среди амидов: содержит эфирную боковую цепь и частично гидролизуется эстеразами плазмы, поэтому период полувыведения короткий.
• Эфиры (прокаин, хлоропрокаин, тетракаин) гидролизуются плазменными (псевдо)холинэстеразами: короткий период полувыведения, меньший риск системной токсичности, но выше частота аллергии из-за метаболита — парааминобензойной кислоты.

Концентрации и перевод в миллиграммы

Процентный раствор — граммы на 100 мл: 1 % = 10 мг/мл; 0,25 % = 2,5 мг/мл; 0,5 % = 5 мг/мл; 0,75 % = 7,5 мг/мл; 2 % = 20 мг/мл; 3 % = 30 мг/мл. Ошибка в пересчёте процентов в миллиграммы — частая причина передозировки.

Максимальные разовые дозы для взрослых

Анестетик	Без адреналина	С адреналином
Лидокаин	4,5 мг/кг, до 300 мг	7 мг/кг, до 500 мг
Бупивакаин	2,5 мг/кг (около 175 мг)	3 мг/кг (около 225 мг); для стоматологии около 1,3 мг/кг
Левобупивакаин	около 2 мг/кг	около 3 мг/кг (в США не зарегистрирован)
Ропивакаин	около 2–3 мг/кг (чаще 2,5–3); адреналин для повышения дозы не используют	—
Мепивакаин	6 мг/кг (около 400 мг)	7 мг/кг (около 550 мг); для блокад около 7 мг/кг
Артикаин	5 мг/кг или 350 мг	7 мг/кг, до 500 мг
Прилокаин	7 мг/кг (около 400 мг)	10 мг/кг (около 600 мг)
Хлоропрокаин	11 мг/кг (около 800 мг)	14 мг/кг (около 1000 мг)

Источники немного расходятся; это наиболее часто цитируемые значения. Разовые дозы при нарушении функции органов обычно не уменьшают — значение имеет повторное и непрерывное введение.

Начало и длительность

• Быстрое начало, короткая–средняя длительность: хлоропрокаин (начало 5–6 мин, 30–60 мин), лидокаин (меньше минуты при инфильтрации, 30–120 мин без адреналина), прилокаин, артикаин (2–4 мин).
• Среднее начало, средняя длительность: мепивакаин (3–20 мин, 2–4 ч), лидокаин.
• Медленнее начало, длительное действие: бупивакаин (2–10 мин, 2–8 ч), левобупивакаин, ропивакаин, тетракаин (3–10 ч).

Типичные дозы для блокад

• Спинальная анестезия: бупивакаин 7,5 мг (1,5 мл 0,5 %); ропивакаин около 3,75–7,5 мг; лидокаин 50–75 мг (в положении для камнесечения избегать из-за риска преходящих неврологических симптомов).
• Эпидуральная анестезия: обычно 2–3 мл выбранной концентрации на сегмент. Ропивакаин в поясничной эпидуральной анестезии для операции 75–200 мг (5 мл 0,5 % – 10 мл 1 %); инфузия в родах и после операции 12–28 мг/ч (0,2 %). Хлоропрокаин 1–3 %, лидокаин 1–2 %, бупивакаин 0,1–0,5 %.
• Периферические блокады (например, плечевое сплетение): ропивакаин 0,5 % 175–250 мг или 0,75 % 75–300 мг (начало 10–30 мин, 5–10 ч); мепивакаин 1,5–2 % (быстрее, около 10 мин, 4–6 ч); бупивакаин и ропивакаин для длительных блокад около 8–12 ч.

Адреналин как добавка

Стандартное разведение 1:200 000 = 5 мкг/мл; в стоматологии артикаин выпускают с адреналином 1:100 000 или 1:200 000; максимум адреналина для артикаина по инструкции FDA 0,0017 мг/кг. Адреналин удлиняет действие, снижает пиковую концентрацию анестетика в крови и допускает большую максимальную дозу; его избегают в областях с концевым кровоснабжением (пальцы, нос, ухо, половой член), хотя современные данные ставят это под сомнение (Epinephrine Anaphylaxis Cardiac Arrest Asthma).

Механизм действия и фармакодинамика

Механизм блокады. Местные анестетики — слабые основания с липофильным ароматическим кольцом, промежуточной цепью и третичным амином. Незаряженное основание проходит через мембрану нерва, внутри клетки образуется катион, который обратимо связывается с порой потенциал-зависимого натриевого канала и препятствует входу натрия и распространению потенциала действия. Блок зависит от состояния и частоты работы канала: сродство выше к открытым и инактивированным каналам, поэтому быстро разряжающиеся болевые волокна блокируются легче.

Последовательность блока. Сначала выключаются тонкие волокна: вегетативные (B), затем болевые и температурные, потом тактильные и давление, в последнюю очередь двигательные; восстановление идёт в обратном порядке. Поэтому при нейроаксиальной блокаде симпатический блок выше сенсорного, а сенсорный выше двигательного.

Физико-химические определяющие.

• pKa определяет начало: чем ближе к тканевому pH, тем больше неионизированной фракции и быстрее действие (лидокаин, мепивакаин, хлоропрокаин быстрые; бупивакаин, тетракаин медленнее). В кислой воспалённой ткани неионизированной формы мало, поэтому блок может не наступить.
• Липофильность определяет силу: бупивакаин в концентрации 0,5 % сопоставим по эффекту с лидокаином 1–2 %.
• Связывание с белками (в первую очередь с α1-кислым гликопротеином) определяет длительность: бупивакаин и ропивакаин сильно связаны и действуют долго.

Эффекты вне нервного блока.

• Сердце. Как антиаритмики класса I, замедляют проведение: расширение QRS, атриовентрикулярная блокада. Бупивакаин наиболее кардиотоксичен — высокое сродство и медленная диссоциация («быстро входит, медленно выходит») с натриевыми каналами миокарда вызывают рефрактерные желудочковые аритмии; левобупивакаин и ропивакаин (S-энантиомеры) менее кардиотоксичны. Гипоксия и ацидоз усиливают токсичность бупивакаина (Local Anesthetic Systemic Toxicity and Lipid Rescue).
• Центральная нервная система. Двухфазное действие: сначала возбуждение (онемение вокруг рта, шум в ушах, металлический привкус, тревога, тремор, судороги), затем угнетение (спутанность, кома, остановка дыхания).
• Сосуды. Большинство анестетиков вызывают вазодилатацию, что ускоряет системное всасывание и вместе с симпатическим блоком даёт гипотензию при нейроаксиальных блокадах; исключение — кокаин (вазоконстрикция). Для продления действия и уменьшения всасывания добавляют адреналин.

Противопоказания и осторожность

• Известная гиперчувствительность к препарату или консерванту.
• Внутрисосудистое и интратекальное введение препаратов с вазоконстриктором или консервантом.
• Эпидуральное и каудальное введение осторожно при неврологических заболеваниях, деформации позвоночника, сепсисе, тяжёлой гипертензии.
• Нарушения проведения (блокады сердца) и приём антиаритмиков.
• Бупивакаин 0,75 % не используют в акушерстве (подробнее — в разделе «Беременность и акушерство»).

Нежелательные реакции

• Местные и частые: боль при инъекции, гематома, редко прямое повреждение нерва.
• Системная токсичность: онемение вокруг рта и шум в ушах → судороги → аритмия и коллапс. Признаки со стороны ЦНС встречаются в 77–89 % случаев и обычно предшествуют сердечно-сосудистому коллапсу (32–55 %). Лечение — дыхательные пути и вентиляция, противосудорожная терапия, 20 % липидная эмульсия и модифицированные реанимационные мероприятия (Local Anesthetic Systemic Toxicity and Lipid Rescue).
• Аллергия: истинная IgE-аллергия редка; эфиры вызывают её чаще из-за парааминобензойной кислоты, а многие «аллергии на лидокаин» — реакции на консервант метилпарабен; безконсервантная форма лидокаина — альтернатива. Диагностический алгоритм — кожные пробы и провокационная проба под наблюдением.
• Нейротоксичность: все анестетики дозозависимо нейротоксичны, степень связана с силой препарата, а не с делением на амиды и эфиры (описанный ряд: тетракаин > бупивакаин > прилокаин = мепивакаин = ропивакаин > лидокаин > прокаин = артикаин).
• Транзиторные неврологические симптомы — боль в пояснице и ногах без неврологического дефицита, чаще после спинального лидокаина (около 30 % в литотомическом положении, 4–8 % лёжа на спине); при ропивакаине, бупивакаине, прилокаине, прокаине риск примерно в 10 раз ниже, при мепивакаине и 2-хлоропрокаине сходен с лидокаином.
• Синдром конского хвоста: исторически связан с гипербарическим лидокаином 5 % через спинальные микрокатетеры; редок (порядка 1 случая на 1000–10 000).
• Нейроаксиальная гипотензия и высокий спинальный блок: следствие симпатического блока, связаны с высотой блока; уменьшаются снижением дозы и добавлением опиоидов.
• Хондротоксичность: внутрисуставный бупивакаин, особенно при длительной инфузии, токсичен для хондроцитов.
• Миотоксичность: дозозависима, описана для всех препаратов, особенно бупивакаина.
• Метгемоглобинемия: прилокаин (метаболит о-толуидин), бензокаин, артикаин; риск выше у младенцев младше 3 месяцев и при одновременном воздействии сульфаниламидов или окислителей.

Взаимодействия

• Ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) и CYP3A4 повышают концентрации амидов.
• Циметидин и β-блокаторы снижают печёночный клиренс и кровоток, увеличивая уровень лидокаина.
• Антиаритмики класса I и амиодарон: суммируют кардиотоксичность (Антиаритмические средства).
• Сочетание нескольких местных анестетиков аддитивно по токсичности; считать суммарную дозу.
• Сульфаниламиды ослабляют эфиры (парааминобензойная кислота) и усиливают риск метгемоглобинемии при прилокаине и бензокаине.
• Адреналин в растворе и приём неселективных β-блокаторов: риск гипертензии и брадикардии (Epinephrine Anaphylaxis Cardiac Arrest Asthma).

Дети

• Лидокаин: 7 мг/кг с адреналином, 4,5 мг/кг без него (некоторые источники используют более осторожные 3 мг/кг).
• Бупивакаин: не более 2,5 мг/кг или 150 мг (что меньше).
• Максимумы Американской академии педиатрии (с адреналином): лидокаин 7, мепивакаин 7, бупивакаин 3, хлоропрокаин 20 мг/кг (в медицинском применении).
• У младенцев младше 6 месяцев уменьшают дозу амидов примерно на 30 %; артикаин не рекомендован до 4 лет.
• Внутривенная регионарная анестезия: лидокаин 3–5 мг/кг, длительно действующие препараты не применять (Фармакотерапия у детей).

Печень, почки, сердце, возраст

• Печёночная недостаточность. Амиды метаболизируются в печени: при умеренной и тяжёлой недостаточности уменьшить дозу и усилить наблюдение за системной токсичностью местных анестетиков, особенно при повторных введениях. Эфиры (хлоропрокаин) гидролизуются плазменными эстеразами и мало зависят от болезни печени — предпочтительная альтернатива при тяжёлом поражении печени (Hepatic Impairment and Drug Dosing).
• Сердечная недостаточность и нарушенная сердечно-сосудистая функция. Уменьшить дозы; такие пациенты плохо переносят проводниковые эффекты; мониторировать давление, частоту, ЭКГ.
• Почечная недостаточность. Значима в основном при повторном или непрерывном введении.
• Пожилые. Большинство регионарных доз уменьшают на 30–50 %.

Беременность и акушерство

Бупивакаин 0,75 % имеет предупреждение в рамке против акушерского применения из-за рефрактерной остановки сердца; в акушерстве допускаются только 0,5 % и 0,25 % (Drug Therapy in Pregnancy and Teratogens).

Буферизация

Буферизовать следует только лидокаин; бупивакаин, ропивакаин и прилокаин при защелачивании выпадают в осадок. Преимущество буферизации по скорости начала непоследовательно, надёжный эффект — уменьшение боли при инъекции (например, лидокаин 1 % с адреналином 1:100 000 с бикарбонатом натрия в соотношении 3:1 менее болезнен, чем 9:1).

Метгемоглобинемия, аллергия

Прилокаин и бензокаин вызывают метгемоглобинемию; прилокаин избегать при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и осторожно применять у маленьких младенцев. Признак — пульсоксиметрия, не повышающаяся при кислороде; лечение — метиленовый синий. Истинная аллергия чаще к эфирам (метаболит — парааминобензойная кислота), у амидов редка.

Липосомальный бупивакаин

Клиническое преимущество перед обычными длительно действующими анестетиками статистически значимо, но невелико (снижение боли ≤1/10 шкалы) и остаётся предметом обсуждения.

Особые группы

• Беременность. По лидокаину данные человека успокаивающие; нейроаксиальные блокады вызывают гипотензию у матери.
• Лактация. Амиды выделяются в молоко в малых количествах и обычно совместимы с кормлением (Medication Safety During Lactation).
• Дети, пожилые, печёночная, почечная и сердечная недостаточность. Дозы уменьшают из-за сниженного клиренса и резерва; младенцы до 3 месяцев особенно чувствительны к метгемоглобинемии.

Алгоритм

1. 1

   Определите цель и объём анестезии: инфильтрация, периферическая блокада, эпидуральная или спинальная анестезия, стоматология, поверхностная.

2. 2

   Выберите анестетик по длительности и началу и по риску: лидокаин — быстро и умеренно, бупивакаин и ропивакаин — длительно; хлоропрокаин — при тяжёлом заболевании печени; артикаин — стоматология.

3. 3

   Рассчитайте максимальную дозу по массе тела (и абсолютную), с учётом адреналина, места введения, возраста, органных функций; проверьте перевод процентов в миллиграммы.

4. 4

   Исключите противопоказания и риски: бупивакаин 0,75 % в акушерстве, недостаточность холинэстеразы (эфиры), дефицит G6PD (прилокаин), аллергия.

5. 5

   Вводите с аспирацией, медленно, дробно; мониторируйте пульс, давление, дыхание, речь и сознание.

6. 6

   Для лидокаина используйте буфер, если важно уменьшить боль; другие анестетики не буферизуйте.

7. 7

   При признаках системной токсичности (металлический вкус, онемение вокруг рта, шум в ушах, спутанность, судороги, аритмия) остановите введение и действуйте по протоколу.

8. 8

   Фиксируйте общую введённую дозу и время.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 80 кг, обработка большой раны; врач набрал 40 мл 1 % лидокаина (400 мг) без адреналина. Расчёт по массе даёт 4,5 × 80 = 360 мг, но абсолютный предел 300 мг; 400 мг превышает оба. Надо использовать лидокаин с адреналином (до 7 мг/кг, до 500 мг) или уменьшить объём и вводить дробно.

Ситуация 2. Роженица, эпидуральная анестезия; готовят 0,75 % бупивакаин. Это противопоказано предупреждением в рамке: допустимы 0,5 % и 0,25 %.

Ситуация 3. Ребёнок 3 лет, 14 кг, ушивание раны. Расчёт лидокаина: 4,5 мг/кг без адреналина = 63 мг (6,3 мл 1 %), с адреналином 7 мг/кг = 98 мг; вводить по возможности меньше, дробно, учитывая возраст.

Типичные ошибки

1. Путать проценты и миллиграммы.
2. Не учитывать суммарную дозу при инфильтрации большого объёма.
3. Использовать бупивакаин 0,75 % в акушерстве.
4. Буферизовать бупивакаин или ропивакаин.
5. Игнорировать место введения (быстрое всасывание из межрёберной и эпидуральной зон).
6. Не снижать дозу у пожилых, при печёночной и сердечной недостаточности при повторных введениях.
7. Вводить без аспирации и быстро.
8. Не мониторировать признаки системной токсичности.
9. Применять прилокаин или бензокаин без учёта риска метгемоглобинемии.
10. Избегать адреналина в пальцах «по привычке», не пересматривая доказательства.