Hepatic Impairment and Drug Dosing

Определение

Печень — главный орган метаболизма лекарств, поэтому поражение паренхимы (цирроз, гепатит, острая печёночная недостаточность) меняет сразу несколько звеньев фармакокинетики и фармакодинамики. Главный практический принцип: ни одна шкала и ни один лабораторный тест не позволяют точно предсказать клиренс препарата при болезни печени. Поэтому действуют осторожно: выбирают препараты с наименьшим печёночным метаболизмом и без активных метаболитов, начинают с малых доз, медленно титруют, избегают препаратов, провоцирующих энцефалопатию и кровотечение, и контролируют эффект и безопасность клинически и по концентрациям.

Что меняется в фармакокинетике

Изменение	Следствие
Снижение печёночного кровотока и портосистемное шунтирование	Меньше пресистемная экстракция: биодоступность препаратов с высоким и промежуточным первым прохождением растёт
Снижение функции гепатоцитов	Падает метаболизм; активность изоферментов цитохрома P450 снижается неравномерно (в классе C сильнее всего страдают CYP2C19, затем CYP2D6 и CYP1A2, меньше CYP3A; CYP2C9 меняется мало)
Нарушение глюкуронидации	Относительно сохранена для лоразепама и оксазепама, но нарушена для морфина и парацетамола
Гипоальбуминемия, снижение α1-кислого гликопротеина	Свободная фракция растёт (клинически — для препаратов, связанных более чем на 95 %); внутривенный болюс может дать неожиданно высокую свободную концентрацию
Асцит и отёки	Объём распределения гидрофильных препаратов растёт (бета-лактамы, аминогликозиды)
Нарушение желчной и почечной экскреции	Накопление
Фармакодинамика	Повышена чувствительность ЦНС (опиоиды, седативные); ослаблен ответ на петлевые диуретики и бета-блокаторы

Высокий, промежуточный и низкий печёночный клиренс.

• Высокий (коэффициент экстракции порядка 0,7 и более; биодоступность внутрь обычно ниже 30–40 %): клиренс зависит от печёночного кровотока и шунтирования — морфин, пропранолол, метопролол, верапамил, нитраты, лидокаин, трициклические антидепрессанты, часть антипсихотиков. Биодоступность внутрь при циррозе может вырасти в несколько раз: снижают и начальную, и поддерживающую пероральную дозу.
• Промежуточный: аторвастатин, симвастатин, омепразол, кодеин, амиодарон, ацетилсалициловая кислота — начинают с низкой нормальной дозы, затем снижают поддерживающую.
• Низкий (менее 0,3): диазепам, фенитоин, варфарин, теофиллин, парацетамол, толбутамид — биодоступность почти не меняется; клиренс зависит от активности ферментов и свободной фракции, поэтому уменьшают поддерживающую дозу, особенно для сильно связанных с белками.
• Внутривенные препараты: допустима обычная нагрузочная доза, последующие уменьшают.

Оценка тяжести: шкала Чайлд — Пью и её пределы

Баллы по пяти признакам (1–3 балла):

Признак	1	2	3
Билирубин, мкмоль/л	менее 34	34–51	более 51
Альбумин, г/л	более 35	28–35	менее 28
Протромбиновое время (% от нормы)	более 60	40–60	менее 40
Асцит	нет	умеренный	выраженный
Энцефалопатия	нет	I–II ст.	III–IV ст.

Класс A — 5–6 баллов, B — 7–9, C — 10–15.

Российские учебники предлагают схему: класс A — коррекции не требуется; класс B — снизить дозу препаратов, метаболизирующихся в печени, примерно на 25 %; класс C — на 50 % (для препаратов без выраженного первого прохождения) и на 75 % (с выраженным первым прохождением); при альбумине ниже 30 г/л — снижение на 50 % (для препаратов с первым прохождением) или 25 % (без него). Это грубая ориентировочная схема. Современные источники подчёркивают ограничения:

• шкала создана для оценки прогноза, а не клиренса препаратов;
• включает субъективные признаки (асцит, энцефалопатия) и не учитывает пути метаболизма и шунтирование;
• обозначения «лёгкая, умеренная, тяжёлая» в инструкциях часто не определены;
• расчёты показывают: несвязанная экспозиция растёт примерно вдвое в классе A и в 3,5 раза в классе B, в классе C разброс настолько велик, что простого правила нет;
• шкала MELD (на основе креатинина) как инструмент дозирования не валидирована. Регуляторы (FDA) рекомендуют специальное фармакокинетическое исследование при печёночной экскреции более 20 % дозы или узком терапевтическом индексе; снижение дозы обычно оправдано, если экспозиция возрастает вдвое и более. На практике дозу подбирают по клинике и концентрациям.

Аналгетики

Парацетамол — препарат первой линии, но в дозе не более 2 г/сут (по рекомендациям AASLD — 500 мг каждые 6 часов); учитывают парацетамол в комбинированных препаратах; при продолжающемся употреблении алкоголя, голодании, кахексии осторожнее. Верхняя граница 4 г/сут в здоровой печени теоретически безопасна, но гепатологи ограничиваются 2 г.

НПВС избегают: острое повреждение почек (гепаторенальный синдром), ослабление диуретического ответа, кровотечения из варикозных вен и язв. Исключения: короткий курс целекоксиба (не более 5 дней) в классе A или в классе B с уменьшением дозы вдвое; местные формы диклофенака и лидокаина; низкие дозы аспирина, когда сердечно-сосудистый риск перевешивает.

Опиоиды по возможности избегают (риск энцефалопатии и запора); при необходимости — короткодействующие, малые дозы, удлинённые интервалы и профилактика лактулозой. Морфин избегают (высокий клиренс, нарушенная глюкуронидация). Кодеин и трамадол избегают (непредсказуемая фармакокинетика, трамадол — гипогликемия). Фентанил — предпочтительный внутривенный опиоид (минимальный пластырь 12 мкг/ч может быть слишком большим, кахексия — относительное противопоказание к пластырям). Оксикодон — малые дозы с увеличенным интервалом; гидроморфон в уменьшенной дозе. Метадон — только специалисту.

Седативные и снотворные

Бензодиазепины избегают при энцефалопатии: они провоцируют её (связаны с развитием энцефалопатии и были единственным классом, связанным с госпитализацией по этой причине). Если нужен (например, отмена алкоголя), выбирают лоразепам или оксазепам: они конъюгируются глюкуронидацией, не образуют активных метаболитов, и болезнь печени мало влияет на их фармакокинетику. Диазепам и хлордиазепоксид (ферментное окисление, активные метаболиты) накапливаются. Габапентиноиды также могут способствовать энцефалопатии.

Статины

При компенсированном циррозе статины в целом безопасны. При декомпенсированном — симвастатин 40 мг/сут давал больше мышечных и печёночных осложнений, чем 20 мг/сут: дозу держат ниже 40 мг/сут; симвастатин избегают в классе C и при MELD выше 12 (риск тяжёлого поражения мышц). Рифаксимин в сочетании с симвастатином 20 мг не снижает частоту острой-на-хронической печёночной недостаточности или смерти.

Антикоагулянты

Препарат	Класс A	Класс B	Класс C
Апиксабан	Допустим	Разумно	Данных недостаточно, избегать
Дабигатран	Допустим	Разумно	Данных недостаточно, избегать
Эдоксабан	Допустим	Разумно по рекомендациям, инструкция FDA советует избегать	Избегать
Ривароксабан	Допустим	Противопоказан (площадь под кривой выше в 2,27 раза)	Избегать
Варфарин	Допустим	Допустим	Допустим, но контроль ненадёжен

Руководство ACC/AHA по фибрилляции предсердий предпочитает прямые пероральные антикоагулянты варфарину в классах A и B. Перед началом оценивают варикозно расширенные вены; при тромбоцитах менее 50 000/мкл антикоагулянты обычно не назначают. МНО при циррозе отражает только дефицит прокоагулянтных факторов, исходное МНО часто повышено, поэтому целевой диапазон варфарина плохо определён; время в терапевтическом диапазоне ниже, а риск кровотечений примерно вдвое выше (Direct Oral Anticoagulants).

Диуретики

При асците начинают со спиронолактона 100 мг/сут (до 400), повышая с интервалами не менее 72 часов (длительный период полувыведения). Фуросемид добавляют с 40 мг/сут (до 160) с соотношением 100:40 к спиронолактону для сохранения нормального калия. Ограничение потери массы: 0,5 кг/сут без отёков и до 1 кг/сут при отёках. Контроль: масса, креатинин, натрий, калий. Диуретики отменяют или снижают, если креатинин вырос более чем вдвое (выше 2,0 мг/дл), натрий ниже 125 ммоль/л или упал более чем на 10 ммоль/л, калий ниже 3 или выше 6 ммоль/л, развилась энцефалопатия. При гинекомастии спиронолактон заменяют амилоридом или эплереноном.

Ингибиторы протонной помпы и антибиотики

Ингибиторы протонной помпы метаболизируются CYP2C19 и CYP3A, период полувыведения удлинён. Связаны с повышенным риском энцефалопатии и спонтанного бактериального перитонита (по наблюдательным данным); данные частично противоречивы. Назначают по чёткому показанию, в минимальной дозе и на минимальный срок.

Антибиотики. Рифаксимин (всасывается менее 0,4 %) одобрен для профилактики рецидивов энцефалопатии (550 мг дважды в сутки); печёночной коррекции не требует. Цефтриаксон — без коррекции, но не более 2 г/сут при сочетании печёночной и значимой почечной недостаточности; контроль протромбинового времени и витамин K при его удлинении. Изониазид — одна из ведущих причин лекарственной острой печёночной недостаточности; при туберкулёзе на фоне болезни печени схему подбирают с фтизиатром (исключают пиразинамид, при тяжёлой болезни — рифампицин с этамбутолом и фторхинолоном), останавливают лечение при АЛТ в 5 раз выше верхней границы нормы (или в 3 раза при симптомах).

Препараты, провоцирующие печёночную энцефалопатию

Бензодиазепины и другие ГАМК-ергические препараты (габапентиноиды), опиоиды, ингибиторы протонной помпы, избыточные диуретики (гиповолемия, гипокалиемия, алкалоз повышают проникновение аммиака в мозг), НПВС и ингибиторы АПФ (снижение почечной перфузии), недостаточно подобранная лактулоза (диарея и обезвоживание). Хроническое употребление опиоидов примерно удваивало частоту энцефалопатии при компенсированном циррозе.

Средства лечения: лактулоза (первая линия: подкисляет содержимое толстой кишки, ионизирует аммиак и ускоряет его выведение), рифаксимин, L-орнитин-L-аспартат, селективная деконтаминация кишечника (метронидазол, ванкомицин внутрь) — по российским учебникам.

Почки при циррозе: креатинин завышает функцию

Сывороточный креатинин при циррозе занижен из-за саркопении, сниженного синтеза креатина в печени и повышенной канальцевой секреции. Расчётная СКФ на основе креатинина завышает измеренную примерно на 10–20 мл/мин/1,73 м², особенно при СКФ менее 40 и асците; уравнение MDRD завышало СКФ у 47 % пациентов. Поэтому дозы почечно-выводимых препаратов при циррозе легко завысить; цистатин C точнее (Renal Impairment and Drug Dosing). Нефротоксины (НПВС, аминогликозиды, контраст) при циррозе особенно опасны.

Алгоритм назначения при болезни печени

1. 1

   Определите тяжесть: класс Чайлд — Пью, наличие асцита, энцефалопатии, коагулопатии, портальной гипертензии (варикоз), функцию почек (с учётом завышения креатинином).

2. 2

   Определите, нужен ли вообще препарат; отмените необязательные, гепатотоксичные и провоцирующие энцефалопатию (бензодиазепины, опиоиды, НПВС, ингибиторы протонной помпы без показаний).

3. 3

   Классифицируйте препарат по печёночному клиренсу и первому прохождению: у высокоэкстрагируемых снижайте и начальную, и поддерживающую пероральную дозу; у низкоэкстрагируемых — поддерживающую.

4. 4

   Предпочитайте препараты с глюкуронидацией и без активных метаболитов (лоразепам, оксазепам), гидрофильные, выводимые почками (при сохранной почечной функции), и формы, минующие первое прохождение при необходимости.

5. 5

   Начните с малой дозы, титруйте медленно; внутривенную нагрузочную дозу допускайте обычной, последующие уменьшайте.

6. 6

   Учитывайте асцит и гипоальбуминемию (объём распределения и свободная фракция); для сильно связанных препаратов контролируйте свободную концентрацию.

7. 7

   Организуйте контроль: клиническое состояние (сознание, асцит, кровотечения), функции печени и почек, электролиты, концентрации препаратов с узким диапазоном.

8. 8

   Назначьте профилактику энцефалопатии (лактулоза) при необходимости опиоидов или седативных; запишите ограничения в карту.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 58 лет с циррозом (класс B) и болью в спине. НПВС противопоказаны (риск кровотечения и гепаторенального синдрома); назначают парацетамол 500 мг четыре раза в сутки (не более 2 г/сут) и местный диклофенак.

Ситуация 2. Женщина 64 лет с циррозом и отменой алкоголя: выбирают лоразепам (глюкуронидация), а не диазепам; наблюдение за сознанием, лактулоза.

Ситуация 3. Пациент с циррозом класса B и фибрилляцией предсердий: прямой пероральный антикоагулянт предпочтительнее варфарина, но ривароксабан противопоказан в классе B; выбирают апиксабан после оценки варикоза и тромбоцитов.

Типичные ошибки

1. Дозировать по креатинину у больных циррозом. Он завышает функцию почек.
2. Назначать НПВС при асците. Острое повреждение почек, кровотечение.
3. Назначать морфин, диазепам, снотворные. Энцефалопатия и кома.
4. Назначать парацетамол в обычной максимальной дозе 4 г/сут при циррозе и алкоголизме.
5. Применять ривароксабан в классе B по Чайлд — Пью.
6. Ориентироваться на МНО при варфарине без поправки на исходное повышение.
7. Назначать ингибиторы протонной помпы «на всякий случай».
8. Быстро наращивать спиронолактон (долгий период полувыведения).
9. Не учитывать, что классы Чайлд — Пью не предсказывают клиренс препаратов.
10. Оставлять без профилактики энцефалопатии при необходимых опиоидах.