Pharmacodynamic Drug Interactions in Practice

Определение

Фармакодинамическое взаимодействие — ситуация, когда один препарат изменяет фармакологический ответ на другой без изменения его концентрации в крови. Концентрации остаются прежними, меняется эффект: на уровне рецептора, фермента, ионного канала, внутриклеточного сигнала или целой физиологической системы (артериальное давление, свёртывание, ритм сердца, функция почек, сознание).

Это отличает такие взаимодействия от фармакокинетических (Pharmacokinetic Drug Interactions in Practice): определение концентрации лекарства здесь ничего не покажет, а «виновник» и «объект» нередко взаимно усиливают друг друга. Общие принципы — в Лекарственные взаимодействия, механизмы действия на мишени — в Receptors and Second Messengers.

Практическая ценность темы в том, что самые тяжёлые и самые предотвратимые лекарственные катастрофы — коллапс при сочетании нитрата с силденафилом, гиперкалиемия на ингибиторе АПФ со спиронолактоном, серотониновый синдром, «пируэтная» тахикардия при сочетании препаратов, удлиняющих QT, — это именно фармакодинамические взаимодействия. Их можно предсказать по механизму, не зная ни одной цифры концентрации.

Виды фармакодинамического взаимодействия

Эффект сочетания сравнивают с ожидаемым по каждому препарату в отдельности.

Синергизм — однонаправленное действие, более сильное, чем у каждого препарата отдельно. Внутри него различают:

• Суммацию (аддитивное действие) — эффект сочетания примерно равен сумме эффектов. Пример: два седативных препарата.
• Потенцирование — эффект сочетания больше суммы. Пример: бета-блокатор и верапамил взаимно резко усиливают снижение сердечного выброса и замедление атриовентрикулярного проведения.
• Сенситизацию — один препарат сам не вызывает данного эффекта, но повышает чувствительность к другому. Классический пример: диуретик истощает запас калия, и миокард становится чувствительнее к сердечным гликозидам.

Антагонизм — ослабление или устранение эффекта:

• Конкурентный — оба вещества связываются с одним участком рецептора; повышение концентрации агониста вытесняет антагониста, и максимальный эффект восстанавливается. Пример: налоксон при передозировке опиоидов, атропин при передозировке холиномиметиков; во время физической нагрузки норадреналин частично преодолевает блок бета-блокатора, поэтому растёт ЧСС.
• Неконкурентный — антагонист связывается необратимо или с другим (аллостерическим) центром; повышение дозы агониста максимальный эффект не восстанавливает.
• Функциональный (физиологический) — препараты действуют на разные рецепторы, но вызывают противоположные эффекты. Пример: бронхоспазм, вызванный гистамином, снимается адреналином через бета-2-рецепторы.

Кроме того, различают прямое взаимодействие (оба препарата действуют на одну мишень или медиаторную систему) и непрямое (мишени разные, но затронута одна физиологическая система). Антагонизм НПВС с антигипертензивными препаратами — типичный пример непрямого: НПВС подавляют синтез вазодилатирующих простагландинов в почках, и гипотензивный эффект ослабевает.

Аддитивность не обязательно плохая. Рациональное комбинирование — это целенаправленное использование синергизма с разными механизмами: так снижают дозы каждого препарата и риск нежелательных реакций.

Рациональные комбинации

Полезные сочетания основаны на взаимодополняющих механизмах, а не на простом сложении:

• Ингибитор АПФ или БРА и тиазидоподобный диуретик. Диуретик выводит натрий и активирует ренин-ангиотензиновую систему, а блокатор подавляет этот компенсаторный ответ; потери калия частично компенсируются.
• Бета-блокатор и дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Расширение артериол сопровождается рефлекторной тахикардией, которую гасит бета-блокатор.
• Бета-2-агонист и ингаляционный глюкокортикоид при бронхиальной астме. Глюкокортикоид увеличивает количество бета-2-рецепторов, а агонист способствует активации глюкокортикоидных рецепторов; сочетание в низких дозах эффективнее и безопаснее высокой дозы одного глюкокортикоида.
• Пенициллин и аминогликозид при ряде тяжёлых инфекций: нарушение синтеза клеточной стенки облегчает проникновение аминогликозида внутрь бактерии.
• Калийсберегающий диуретик с «калийуретическим», чтобы предотвратить гипокалиемию.

Практическое условие рациональной комбинации — близкие фармакокинетические параметры компонентов и взаимодополняющее действие; для фиксированных сочетаний это особенно важно.

Опасные сочетания: сердечно-сосудистые

Нитраты и ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил, варденафил). Нитраты повышают, а ингибиторы ФДЭ-5 замедляют распад циклического ГМФ в гладких мышцах сосудов; результат — глубокая гипотензия, ишемия миокарда, коллапс. Комбинация противопоказана. Интервалы, указанные в инструкциях: после силденафила и варденафила нитраты допустимы не ранее чем через 24 часа, после тадалафила — не ранее чем через 48 часов. Тот же запрет распространяется на риоцигуат (стимулятор растворимой гуанилатциклазы) в сочетании с нитратами и ингибиторами ФДЭ-5. У пациентов с ишемической болезнью сердца одновременное назначение этих групп сопровождается повышением риска смерти. Приём нитрата для купирования приступа стенокардии у пациента, недавно принявшего ингибитор ФДЭ-5, опасен; об этом пациентов нужно предупреждать заранее.

Ингибитор АПФ или БРА и калийсберегающие средства. Спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид, препараты калия, а также триметоприм (в составе ко-тримоксазола) повышают калий и аддитивны с блокадой альдостерона. Особенно опасно при снижении СКФ, диабете, у пожилых. Нарушения сердечной деятельности при гиперкалиемии чаще, чем при гипокалиемии, заканчиваются смертью. Если сочетание необходимо (хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса — это показание), контролируйте калий и креатинин в начале лечения и после каждого изменения дозы, затем регулярно. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (ингибитор АПФ плюс БРА) — не рутинный подход: прибавка эффекта невелика, риск гиперкалиемии и острого повреждения почек выше.

«Тройной удар» (ингибитор АПФ или БРА, диуретик и НПВС). Диуретик снижает объём, ингибитор АПФ уменьшает тонус выносящей артериолы клубочка, НПВС суживают приносящую; клубочковая фильтрация падает, развивается преренальное острое повреждение почек. Особенно опасно при обезвоживании, рвоте и диарее. Практические меры: избегать НПВС у таких пациентов (парацетамол, местные формы), в период интеркуррентных болезней с потерей жидкости временно приостанавливать ингибитор АПФ или БРА и диуретик («правило больного дня»), контролировать креатинин. Кроме того, НПВС снижают гипотензивный эффект практически всех антигипертензивных групп, кроме антагонистов кальция, а при сердечной недостаточности увеличивают частоту декомпенсаций.

Бета-блокатор и верапамил или дилтиазем. Оба препарата уменьшают сердечный выброс и ЧСС, замедляют атриовентрикулярное проведение, эффекты взаимно усиливаются. Особенно опасно, когда один препарат принимается внутрь, а другой вводится внутривенно: возможны полная атриовентрикулярная блокада, асистолия, острая сердечная недостаточность. Сочетание недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов с бета-блокатором нужно избегать; при необходимости — под контролем ЭКГ и ЧСС, не внутривенно.

Диуретики и сердечные гликозиды. Петлевые и тиазидные диуретики вызывают гипокалиемию и гипомагниемию, повышающие чувствительность миокарда к дигоксину; токсичность проявляется при «нормальной» концентрации дигоксина. Тактика — контроль калия и магния, коррекция электролитов (см. также Therapeutic Drug Monitoring in Practice).

Опасные сочетания: кровотечения, серотонин, QT

Антикоагулянты, антиагреганты, НПВС и антидепрессанты. Суммируется угнетение гемостаза, повреждение слизистой желудка и нарушение захвата серотонина тромбоцитами при приёме СИОЗС. Кровотечения — самая частая серьёзная проблема. Минимизируйте количество препаратов, влияющих на гемостаз, вместе с каждым пересматривайте показание, а при необходимости сочетания назначайте ингибитор протонной помпы (о ПОАК — в Direct Oral Anticoagulants). Ацетилсалициловая кислота с глюкокортикоидами также усиливает язвенное действие.

Серотониновый синдром. Возникает при избыточной серотонинергической активности: сочетание ингибиторов МАО с СИОЗС, ИОЗСН, трамадолом, триптанами, а также с линезолидом — антибиотиком, который является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО. Клиническая картина — триада: изменение психического статуса (возбуждение, спутанность), вегетативные нарушения (гипертермия, потливость, тахикардия, лабильность давления) и нервно-мышечные (тремор, клонус, гиперрефлексия, ригидность). Профилактика: не сочетать ингибиторы МАО с серотонинергическими средствами; перерыв после отмены необратимого ингибитора МАО перед назначением СИОЗС — не менее 14 суток; после отмены флуоксетина перед назначением ингибитора МАО нужен значительно более длительный перерыв (около 5 недель) из-за длительного периода полувыведения активного метаболита. Предупреждающий документ американского общества головной боли подчёркивает, что риск при сочетании триптанов с СИОЗС или ИОЗСН низкий, но существует, и должен быть доведён до сведения врача и пациента. При подозрении — немедленная отмена всех серотонинергических средств.

Удлинение интервала QT. Макролиды, фторхинолоны, ондансетрон, антипсихотики, метадон, циталопрам, амиодарон, соталол блокируют калиевые каналы IKr; эффекты суммируются, повышается риск полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Факторы риска — женский пол, возраст, брадикардия, гипокалиемия и гипомагниемия, органическое заболевание сердца, одновременное подавление метаболизма препарата (то есть сочетание фармакодинамического и фармакокинетического механизмов). Тактика: не накладывать друг на друга препараты с известным риском; перед началом и после добавления препарата — ЭКГ; корректировать калий и магний; по возможности выбирать менее опасное средство внутри группы (например, азитромицин вместо эритромицина или кларитромицина).

Опасные сочетания: ЦНС, нефротоксичность, гликемия

Угнетающие ЦНС средства. Опиоиды, бензодиазепины, алкоголь, габапентиноиды, снотворные, антигистаминные первого поколения взаимно усиливают седацию и угнетение дыхания. Особенно опасны сочетания опиоида с бензодиазепином: в ряде стран на соответствующие инструкции вынесено предупреждение в рамке. Меры: не назначать совместно без необходимости; при необходимости — минимальные дозы и сроки; предупредить об алкоголе; у пациентов, получающих опиоиды, иметь налоксон. Критерии Бирса (Beers) для пожилых однозначно рекомендуют избегать сочетания двух и более препаратов, действующих на ЦНС.

Антихолинергическая нагрузка. Трициклические антидепрессанты, антигистаминные первого поколения, спазмолитики, антипсихотики, средства от недержания мочи суммируются: у пожилых это спутанность сознания, падения, задержка мочи, запоры, острая глаукома. Нужно считать общую антихолинергическую нагрузку (существуют специальные шкалы) и пересматривать назначения.

Нефро- и ототоксичные сочетания. Аминогликозиды вместе с петлевыми диуретиками, ванкомицином, амфотерицином В, цисплатином и НПВС: суммирование повреждения канальцев и волосковых клеток. Нужны контроль креатинина, слуха и концентраций аминогликозида (Therapeutic Drug Monitoring in Practice), поддержание объёма жидкости и минимально возможный срок сочетания.

Гипогликемия. Бета-блокаторы маскируют адренергические симптомы гипогликемии (тахикардию, тремор), оставляя потоотделение; у больных на инсулине и препаратах сульфонилмочевины это опасно. Если бета-блокатор необходим, лучше кардиоселективный; научить пациента ориентироваться на глюкометр, а не на самочувствие.

Другие примеры из практики. Органические нитраты и антигипертензивные средства дают аддитивную гипотензию (в том числе полезную). Эритромицин и пероральные контрацептивы редко вызывают холестаз по отдельности, но вместе риск растёт; фенилбутазон с хлорамфениколом угнетает кроветворение. Общий принцип из руководств: при комбинированной терапии избегайте сочетать препараты с одинаковой токсичностью.

Как оценивать значимость

Универсальной шкалы нет: справочники делят взаимодействия на противопоказанные, серьёзные, умеренные и незначительные. Ориентируйтесь на четыре вопроса:

1. Сколько пациентов в группе риска (пожилой возраст, почечная недостаточность, полипрагмазия)?
2. Насколько тяжёл исход (смерть, необратимое поражение) и обратим ли он?
3. Есть ли безопасная альтернатива?
4. Можно ли контролировать лабораторно или клинически?

Для сочетаний, прямо запрещённых в инструкции (нитраты и ингибиторы ФДЭ-5, ингибиторы МАО и серотонинергические препараты, риоцигуат с нитратами), альтернативы нет — просто не назначать.

Чем больше препаратов принимает пациент, тем больше риск; число одновременно назначаемых средств коррелирует с числом нежелательных реакций. Электронные системы проверки взаимодействий полезны, но дают много ложных срабатываний: выбирайте клинически значимые по механизму и по тяжести исхода, а не по числу предупреждений.

Алгоритм разбора взаимодействия

1. 1

   Составьте полный список препаратов: назначенные, безрецептурные, добавки, алкоголь, недавно отменённые (ингибиторы МАО, флуоксетин, амиодарон действуют после отмены).

2. 2

   Определите механизм каждого препарата и найдите пересечения: общая мишень, общий эффект (гипотензия, брадикардия, седация, кровоточивость, QT, калий, серотонин, нефротоксичность) или противоположные эффекты.

3. 3

   Оцените, прямое ли это взаимодействие (одна мишень) или непрямое (одна физиологическая система), и аддитивное оно, синергичное или антагонистическое.

4. 4

   Оцените тяжесть и обратимость исхода и группу риска: возраст, функция почек и печени, электролиты, сердечные заболевания, обезвоживание.

5. 5

   Выберите тактику: отказаться от сочетания; заменить один из препаратов; снизить дозу; сместить сроки (нитрат и ингибитор ФДЭ-5, перерывы с ингибитором МАО); добавить защиту (ингибитор протонной помпы при риске кровотечения).

6. 6

   Назначьте контроль: калий и креатинин, ЭКГ и QTc, ЧСС и давление, глюкоза, МНО или признаки кровотечения, слух и креатинин, сознание и температура.

7. 7

   Предупредите пациента о симптомах, о правиле больного дня и о необходимости сообщать обо всех новых препаратах.

8. 8

   При развитии нежелательной реакции отмените подозреваемый препарат и сообщите в систему фармаконадзора.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 62 лет, стенокардия напряжения, получает изосорбида мононитрат. Обращается по поводу эректильной дисфункции. Сочетание нитрата с ингибитором ФДЭ-5 противопоказано. Либо лечат ишемическую болезнь без нитрата (если допустимо), либо отказываются от ингибитора ФДЭ-5; нельзя «разводить приёмы» без строгого соблюдения интервала. Пациента предупреждают, что ни при каком приступе нельзя принимать нитроглицерин в течение 24–48 часов после ингибитора ФДЭ-5.

Ситуация 2. Женщина 74 лет, гипертония, принимает эналаприл и гидрохлоротиазид; из-за боли в колене самостоятельно принимает ибупрофен, ещё и страдает диареей. Через несколько дней — рост креатинина. Это «тройной удар» на фоне потери жидкости. Отмена ибупрофена, регидратация, временная пауза в приёме ингибитора АПФ и диуретика, замена обезболивающего на парацетамол или местное средство.

Ситуация 3. Пациент 50 лет с депрессией, принимает сертралин, по поводу пневмонии назначен линезолид. На третьи сутки — тремор, потливость, температура, возбуждение. Это серотониновый синдром. Отмена линезолида и сертралина, симптоматическая терапия; в будущем — другой антибиотик при необходимости сохранить антидепрессант.

Типичные ошибки

1. Искать причину в концентрации. Фармакодинамическое взаимодействие не проявится в уровне препарата в крови.
2. Считать триптаны, трамадол, линезолид «безопасными» на фоне антидепрессантов. Возможен серотониновый синдром.
3. Назначать НПВС при приёме ингибитора АПФ с диуретиком. Преренальное повреждение почек и потеря гипотензивного эффекта.
4. Сочетать верапамил или дилтиазем с бета-блокатором внутривенно. Асистолия, атриовентрикулярная блокада.
5. Игнорировать калий при ингибиторе АПФ плюс спиронолактон. Опасная гиперкалиемия, особенно при снижении СКФ.
6. Не учитывать электролиты у пациента на дигоксине и диуретике. Токсичность при «нормальной» концентрации.
7. Стыковать препараты, удлиняющие QT, без ЭКГ и электролитов. «Пируэт».
8. Назначать опиоид и бензодиазепин без необходимости, не предупредив об алкоголе. Остановка дыхания.
9. Не считать антихолинергическую нагрузку у пожилых. Делирий, падения, задержка мочи.
10. Не предупреждать пациента на инсулине и бета-блокаторе о скрытой гипогликемии. Ориентир — глюкометр.