Muscarinic Antagonists in Clinical Practice

Определение

М-холиноблокаторы конкурентно блокируют мускариновые рецепторы и подавляют эффекты парасимпатической системы: уменьшают секрецию желёз, расслабляют гладкие мышцы бронхов, кишечника и мочевого пузыря, расширяют зрачок, ускоряют ритм сердца. Выбор препарата определяется органом-мишенью, длительностью действия и проникновением в центральную нервную систему, а не только избирательностью к подтипу рецептора. Принципиально важно различать третичные амины (атропин, скополамин, оксибутинин, солифенацин), которые проходят гематоэнцефалический барьер и могут вызвать спутанность и делирий, и четвертичные аммониевые соединения (гиосцина бутилбромид, гликопиррония бромид, ипратропий, тиотропий, троспий), практически не проникающие в мозг. Исключением среди третичных является дарифенацин, чьё накопление в мозге ограничивает транспортный белок.

Гиосцина гидробромид (скополамин) и гиосцина бутилбромид — разные препараты. Первый действует на центральную нервную систему и дозируется в микрограммах или долях миллиграмма; второй действует преимущественно периферически и дозируется десятками миллиграммов. Путаница дозировок опасна.

Подробно об атропине — в отдельной статье модуля; здесь он рассмотрен как представитель группы.

Эффекты по органам и фармакокинетика средств для мочевого пузыря

Эффекты блокады мускариновых рецепторов. Снижение слюно-, слезо-, бронхиальной и потоотделения; рост частоты сердечных сокращений; мидриаз и паралич аккомодации; снижение моторики желудочно-кишечного тракта; расслабление детрузора и увеличение ёмкости пузыря; бронходилатация. Снижение потоотделения создаёт риск непереносимости жары.

Избирательность. Дарифенацин избирательно блокирует M3, солифенацин предпочитает M3, пирензепин избирателен к M1. Тиотропий медленнее отсоединяется от M1 и M3, чем от M2 (кинетическая, а не равновесная избирательность).

Фармакокинетика препаратов при гиперактивном мочевом пузыре.

• Оксибутинин: биодоступность формы немедленного высвобождения 2–11 %, выраженный метаболизм CYP3A; трансдермальная форма уменьшает экспозицию активного метаболита.
• Толтеродин: биодоступность около 26 % у быстрых метаболизаторов CYP2D6 против 91 % у медленных; период полувыведения 2–3 часа; CYP2D6 образует активный 5-гидроксиметилтолтеродин, запасной путь — CYP3A.
• Солифенацин: биодоступность около 90 %, период полувыведения 45–68 часов, CYP3A4.
• Дарифенацин: метаболизм CYP3A4 и CYP2D6.
• Троспий: слабое проникновение в мозг, выведение почками, без значимого метаболизма CYP; при почечной недостаточности дозу снижают.
• Скополамин: биодоступность внутрь 3–27 %; пластырь доставляет около 1 мг за 72 часа, период полувыведения после снятия около 9,5 часа.
• Атропин: период полувыведения 2–4 часа, гидролиз в печени, 13–50 % выводится почками в неизменённом виде.
• Мирабегрон (для сравнения, β3-агонист): биодоступность 29–35 %, период полувыведения около 50 часов, ингибирует CYP2D6.

Механизм действия и рецепторная фармакология

Все препараты группы конкурентно блокируют рецепторы. Блокада M1 связана с когнитивными эффектами, M2 — с вагусной блокадой сердца (тахикардия), M3 — со снижением секреции желёз, сокращения детрузора и бронхов, расширением зрачка. Предпочтение к подтипу не означает исключительности действия на орган.

Препарат	Особенности	Фармакокинетика
Атропин	Неселективный, третичный, проникает в ЦНС	Быстрое действие при внутривенном введении; период полувыведения около 2 ч; печёночный метаболизм и значительное почечное выведение
Скополамин (гиосцина гидробромид)	Неселективный, третичный, выраженное действие на ЦНС: подавление вестибулярных реакций, седация, амнезия	Пластырь высвобождает около 1 мг за 72 ч; пик примерно через 24 ч; всасывание продолжается после снятия
Гиосцина бутилбромид	Периферический, четвертичный, также ганглиоблокирующее действие	Биодоступность внутрь менее 1 %; местное действие на кишечник при низкой концентрации в плазме; период полувыведения при внутривенном введении 1–5 ч
Гликопиррония бромид	Периферический, четвертичный, при ингаляции относительное предпочтение M3	Внутрь всасывается плохо и непостоянно; значительное почечное выведение; длительность при ингаляции 12–24 ч
Ипратропий	Неселективный, четвертичный	Низкое системное всасывание при ингаляции; начало 15–30 мин, пик 1–2 ч, действует несколько часов
Тиотропий	Сходное сродство к подтипам, но медленнее отсоединяется от M1 и M3, чем от M2 (кинетическая селективность), четвертичный	Один раз в сутки; преимущественно почечное выведение; терминальный период около 25 ч при ХОБЛ и 44 ч при астме
Оксибутинин	Третичный, высокое проникновение в ЦНС	Метаболизм CYP3A4; активный метаболит N-дезэтилоксибутинин вызывает часть нежелательных реакций
Солифенацин	Слабое предпочтение M3, третичный, возможно заметное проникновение в ЦНС	Биодоступность около 90 %; CYP3A4; период полувыведения 45–68 ч
Дарифенацин	Селективнее к M3, третичный, но ограниченное накопление в мозге	CYP2D6 и CYP3A4; период полувыведения 13–19 ч
Троспий	Четвертичный, очень малое проникновение в ЦНС	Плохо всасывается, принимать натощак; в основном почечное выведение; период полувыведения около 18 ч
Тропикамид, циклопентолат	Третичные; системное и центральное действие возможно и при местном применении	Тропикамид: начало 15–30 мин, действует около 3–8 ч; циклопентолат: максимум циклоплегии 25–75 мин, аккомодация восстанавливается за 6–24 ч

Показания и режим дозирования

Неотложная помощь и анестезиология

• Симптомная брадикардия — атропин. Современный алгоритм реанимации для взрослых: 1 мг внутривенно, повторять каждые 3–5 минут, максимум 3 мг. В некоторых инструкциях и старых руководствах сохраняется начальная доза 0,5 мг. Одновременно лечат причину. Нельзя откладывать электрокардиостимуляцию и вазоактивную поддержку при нестабильной высокоградусной блокаде, особенно с широким комплексом QRS. Атропин неэффективен при брадикардии у пациента с денервированным пересаженным сердцем.
• Отравление фосфорорганическими соединениями. По инструкции для взрослых: 1–6 мг внутривенно сначала по тяжести, повторять каждые 3–5 минут, удваивая дозу при необходимости, пока не уменьшатся бронхорея и бронхоспазм и не улучшится оксигенация; затем инфузия 10–20 % накопленной эффективной нагрузочной дозы в час. Фиксированного максимума нет; предельная доза при брадикардии здесь неприменима. Ориентироваться нужно на лёгочные признаки, а не на размер зрачка. Атропин не устраняет никотиновый паралич: нужны поддержка дыхания, деконтаминация, ранний оксим при показаниях и бензодиазепины при судорогах (Cholinergic Transmission and Drug Classification).
• Секреции перед операцией. Атропин 0,5–1 мг внутривенно, внутримышечно или подкожно за 30–60 минут до операции; если нужна именно борьба с секрецией, предпочтителен гликопиррония бромид (меньше тахикардии и центральных эффектов): 0,004 мг/кг внутримышечно за 30–60 минут до индукции. При вагусных реакциях во время операции — 0,1 мг внутривенно, повторять каждые 2–3 минуты; при обратном блоке миорелаксантов — 0,2 мг на каждый 1 мг неостигмина.

Укачивание, спазмы кишечника, терминальные хрипы

• Укачивание — скополамин: один пластырь (около 1 мг за 72 часа) за ухом не менее чем за 4 часа до воздействия, замена через 72 часа; не разрезать, после наклеивания и снятия вымыть руки (риск попадания в глаза). Из-за медленного начала не подходит для экстренной помощи; противопоказан при закрытоугольной глаукоме и значимом риске задержки мочи. При профилактике послеоперационной тошноты пластырь клеят вечером перед операцией и снимают через 24 часа; у пожилых учитывать риск делирия.
• Спазмы кишечника — гиосцина бутилбромид: 10–20 мг внутрь до четырёх раз в сутки; при процедурах 20 мг внутримышечно или медленно внутривенно. Перед назначением исключить острую хирургическую причину боли. Парентерально выше риск тахикардии, задержки мочи и редко анафилаксии.
• Терминальные хрипы. Эффективность при уже возникших хрипах не доказана; препараты уменьшают образование новой секреции, но не удаляют накопленную. Исследование профилактического подкожного бутилскополамина не показало снижения частоты хрипов; слышимые секреты не обязательно означают страдание пациента, объяснение семье остаётся важной частью помощи (Pharmacotherapy in Palliative Care). Примеры режимов из протоколов паллиативной помощи: гликопиррония бромид 200 мкг подкожно, затем 600 мкг за 24 часа подкожной инфузией (до 1,2 мг); гиосцина гидробромид 400 мкг подкожно, затем 1,2 мг за 24 часа (до 2,4 мг), центральное действие — возможны седация и спутанность; гиосцина бутилбромид 20 мг подкожно каждые 2–4 часа по потребности; атропин 1 % глазные капли по 1–2 капли под язык до четырёх раз в сутки (вне инструкции).

Бронхообструктивные заболевания

• Ипратропий: ХОБЛ — 500 мкг через небулайзер каждые 6–8 часов (3–4 раза в сутки) или ингалятор 2 дозы по 17 мкг четыре раза в сутки (не более 12 доз/сут). При остром приступе астмы средней и тяжёлой степени — 500 мкг через небулайзер каждые 20 минут, три раза, вместе с короткодействующим бета-2-агонистом; не заменяет бета-2-агонист и кортикостероид и не является базисной терапией астмы.
• Тиотропий: ХОБЛ — порошковый ингалятор 18 мкг один раз в сутки или ингалятор Респимат 2 вдоха по 2,5 мкг один раз в сутки. Астма (по американской инструкции) — Респимат 2 вдоха по 1,25 мкг один раз в сутки как дополнение к терапии с ингаляционным глюкокортикоидом, обычно в комбинации с длительно действующим бета-2-агонистом. Это поддерживающая терапия, не средство неотложной помощи; капсулы ингалируют, а не глотают.
• Гликопиррония бромид (ингаляционный): доза зависит от устройства (например, 50 мкг один раз в сутки порошком или 25 мкг дважды в сутки небулайзером); проверяют номинальную и доставленную дозу, устройство, комбинацию с другими препаратами; раствор для инъекций не заменяет ингаляционный препарат.
• Защита глаз. При небулайзерной терапии, особенно с неплотной маской, препарат попадает на роговицу и может вызвать расширение зрачка или приступ закрытоугольной глаукомы. Другие риски: сухость во рту, задержка мочи, гиперчувствительность, парадоксальный бронхоспазм. Для тиотропия коррекция дозы при нарушении функции почек не требуется, но при умеренной и тяжёлой недостаточности усиливают наблюдение (Agents Used in Bronchoobstructive Diseases).

Гиперактивный мочевой пузырь

Перед назначением оценивают запор, симптомы опорожнения, риск задержки мочи и список препаратов; при подозрении или высоком риске задержки измеряют остаточный объём мочи. Рекомендуется повторная оценка эффективности и нежелательных реакций через 4–8 недель.

Препарат	Доза внутрь	Особенности
Оксибутинин	Немедленного высвобождения 5 мг 2–3 раза в сутки, максимум 5 мг 4 раза; пролонгированный 5–10 мг раз в сутки, до 30 мг/сут	Избегать формы немедленного высвобождения у пожилых и при когнитивной уязвимости; при слабости обычны меньшие стартовые дозы (2,5 мг дважды в сутки); CYP3A4-ингибиторы повышают экспозицию; пролонгированные таблетки нельзя делить
Солифенацин	5 мг раз в сутки, при переносимости 10 мг	Максимум 5 мг/сут при тяжёлой почечной недостаточности, умеренной печёночной или сильных ингибиторах CYP3A4; избегать при тяжёлой печёночной; медленно выводится, побочные эффекты проходят не сразу; учитывать риск удлинения QT
Дарифенацин (пролонгированный)	7,5 мг раз в сутки, через 2 недели возможно 15 мг	Максимум 7,5 мг/сут при классе В по Чайлду–Пью и сильных ингибиторах CYP3A4; избегать при классе С; запор остаётся значимым
Троспий	Немедленного высвобождения 20 мг дважды в сутки натощак; пролонгированный 60 мг утром за час до еды	При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин 20 мг на ночь, пролонгированная форма не рекомендуется; малое проникновение в мозг не исключает спутанности и галлюцинаций при накоплении

Связь антихолинергических препаратов для мочевого пузыря с риском деменции обсуждается в профессиональных документах по уродинамике, поэтому у пожилых их применяют осторожно (Фармакотерапия у пожилых).

Мидриаз и циклоплегия

Тропикамид: осмотр глазного дна — 1–2 капли 0,5 % раствора за 15–20 минут; рефракция — 1–2 капли 1 %, при необходимости повторить через 5 минут; предпочтителен, когда достаточно кратковременного расширения. Циклопентолат: 1–2 капли 0,5–2 % раствора (чаще 1 %), повтор через 5–10 минут; даёт более длительную циклоплегию. Оценить склонность к закрытию угла; минимальное число капель и надавливание на слёзно-носовой канал снижают системное всасывание; местное применение не исключает системной антихолинергической токсичности. Циклопентолат способен вызывать выраженные нарушения поведения.

Нежелательные реакции и противопоказания

Общие реакции: сухость во рту и глаз, нарушение аккомодации, мидриаз, запор, рефлюкс, задержка мочи, тахикардия, снижение потоотделения, непереносимость жары. Центральные: сонливость, нарушение памяти, возбуждение, галлюцинации, делирий; при тяжёлой токсичности судороги, кома, гипертермия, аритмии.

Антимускариновый синдром: делирий, сухая красная кожа, гипертермия, расширенные зрачки, тахикардия, задержка мочи, ослабленные кишечные шумы. Лечение: отмена препарата (включая пластыри), поддержка дыхания и гемодинамики, ЭКГ и контроль температуры, охлаждение, бензодиазепины при показаниях. Физостигмин может устранить тяжёлую центральную токсичность, но применять его нужно по показаниям под руководством токсиколога, а не рутинно, особенно при смешанном отравлении или нарушениях проведения.

Противопоказания и осторожность зависят от препарата и показания:

• Неконтролируемая закрытоугольная глаукома — системные препараты для мочевого пузыря и скополамин обычно противопоказаны; при контролируемой глаукоме решение принимается с офтальмологом.
• Задержка мочи или значимая инфравезикальная обструкция — не назначать системные препараты при установленной задержке; доброкачественная гиперплазия простаты сама по себе — не абсолютное противопоказание, важны выраженность, опорожнение и остаточный объём. Ингаляционные препараты тоже требуют осторожности.
• Задержка эвакуации из желудка, механическая кишечная непроходимость, паралитический илеус, токсический мегаколон — как правило, избегать системного применения; паллиативное антисекреторное лечение при злокачественной обструкции — отдельное исключение.
• Миастения — избегать рутинного системного применения; сочетание с ингибитором холинэстеразы для снятия периферических мускариновых эффектов — иное, целенаправленное применение (Cholinesterase Inhibitors in Clinical Practice).
• Тахиаритмии и ишемическая болезнь — оценить риск усиления тахикардии, особенно при парентеральном атропине и бутилбромиде; при жизнеугрожающей ситуации препарат применяют несмотря на предосторожности.

Нежелательные реакции: частота и нагрузка

Частота сухости во рту зависит от препарата и дозы: по руководству AUA/SUFU около 25–44 %, запор 8–15 %, нечёткость зрения до 11 %; для солифенацина 10 мг задержка мочи 1,4 %. Когнитивные нарушения и делирий установлены; связь длительного приёма с деменцией наблюдательная и причинности не доказывает. Шкалы антихолинергической нагрузки (ACB, ARS, ADS, Drug Burden Index) оценивают суммарное воздействие и не взаимозаменяемы; критерии Бирса относят сильные антихолинергики к нежелательным, наиболее убедительные данные о когнитивном вреде у оксибутинина.

Взаимодействия

• Суммирование антихолинергической нагрузки: седативные антигистаминные, трициклические антидепрессанты, антипсихотики, противопаркинсонические холиноблокаторы, несколько препаратов для мочевого пузыря или бронхов; центральные депрессанты добавляют седацию.
• Ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин) функционально противодействуют центрально проникающим холиноблокаторам; одновременное лечение подрывает когнитивный эффект.
• CYP: сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию оксибутинина, солифенацина, дарифенацина; дарифенацин требует осторожности с субстратами CYP2D6 с узким диапазоном (флекаинид, трициклики).
• Желудочно-кишечные эффекты: замедление транзита меняет всасывание препаратов; твёрдые пероральные препараты калия повышают риск повреждения слизистой; метоклопрамид и холиноблокаторы противодействуют друг другу.
• Выводимые почками (троспий, гликопиррония бромид, тиотропий) накапливаются при почечной недостаточности (Renal Impairment and Drug Dosing).

Особые группы и дополнительные ограничения

• Противопоказаны или опасны при задержке мочи, задержке содержимого желудка, неконтролируемой закрытоугольной глаукоме; солифенацин и толтеродин учитывают из-за риска удлинения QT.
• Сильные ингибиторы CYP3A4: солифенацин не более 5 мг/сут, дарифенацин не более 7,5 мг/сут; ингибиторы CYP2D6 повышают экспозицию толтеродина.
• Печень и почки: солифенацин не более 5 мг при тяжёлой почечной и умеренной печёночной недостаточности; дарифенацин избегают при тяжёлой печёночной.
• Дети — назначение по показанию и форме; беременность — данные ограничены; при лактации возможно снижение выработки молока.

Алгоритм

1. 1

   Определите цель: сердечный ритм, секреции, бронхи, кишечник, мочевой пузырь, зрачок, укачивание, паллиативная помощь.

2. 2

   Выберите препарат по органу-мишени и проникновению в ЦНС; у пожилых и при когнитивных нарушениях предпочитайте четвертичные соединения или дарифенацин.

3. 3

   Проверьте противопоказания: закрытоугольная глаукома, задержка мочи, непроходимость или стаз в желудочно-кишечном тракте, миастения, тахиаритмии.

4. 4

   Составьте список принимаемых препаратов и оцените суммарную антихолинергическую нагрузку; исключите дубликаты.

5. 5

   Назначьте минимальную эффективную дозу и форму (ингаляция, местное применение, пластырь), учитывая почки, печень и CYP-взаимодействия.

6. 6

   Предупредите о сухости во рту, запоре, нечёткости зрения, задержке мочи и признаках спутанности; для небулайзера защитите глаза.

7. 7

   Через 4–8 недель при гиперактивном мочевом пузыре оцените эффект и нежелательные реакции; при нарастающей спутанности, задержке мочи, нарастании запора препарат отмените или замените.

Клинические ситуации

Ситуация 1. Мужчина 58 лет, ХОБЛ, принимает тиотропий; при небулайзерной терапии ипратропием с неплотной маской жалуется на боль в глазу, туман перед глазами, расширенный зрачок. Это острое повышение внутриглазного давления от попадания препарата в глаз. Нужна срочная консультация офтальмолога, замена на ингаляцию через мундштук или защита глаз, исключить сочетание нескольких антимускариновых препаратов.

Ситуация 2. Женщина 80 лет с недержанием мочи при позывах принимает оксибутинин и стала забывчивой, запоры усилились, донепезил в схеме. Антимускариновый препарат с высокой проходимостью через гематоэнцефалический барьер противодействует лечению деменции. Следует отменить оксибутинин, использовать немедикаментозные методы, при необходимости — препарат с минимальным проникновением в ЦНС (дарифенацин, троспий) с оценкой остаточного объёма мочи.

Ситуация 3. Мужчина 66 лет, брадикардия 38 в минуту со слабостью, давление 80/50, широкие комплексы QRS. Следует начать атропин 1 мг внутривенно и повторять до 3 мг, но не задерживать электрокардиостимуляцию и вазоактивную терапию, так как при блокаде на уровне ниже узла атропин может быть неэффективен.

Типичные ошибки

1. Путать гиосцина гидробромид и бутилбромид и ошибаться в дозе в тысячу раз.
2. Давать атропин при брадикардии вместо стимуляции при нестабильной высокоградусной блокаде.
3. Ограничивать атропин при отравлении фосфорорганическими соединениями дозой 3 мг.
4. Ориентироваться на зрачок, а не на бронхорею и оксигенацию.
5. Назначать оксибутинин пожилым с когнитивными нарушениями.
6. Не учитывать суммарную антихолинергическую нагрузку.
7. Не защищать глаза при небулайзере.
8. Использовать тиотропий и гликопиррония бромид как средство неотложной помощи.
9. Назначать скополамин или бутилбромид при закрытоугольной глаукоме и задержке мочи.
10. Рутинно вводить физостигмин при любом антимускариновом синдроме.